CONSULTA PÚBLICA Nº 2, DE 13 DE JUNHO DE 2008

O Secretário de Atenção à Saúde, no uso de suas atribuições, adota a seguinte Consulta pública e determina sua publicação, considerando;

Considerando a importância do papel que desempenham os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas para a melhoria da qualidade dos processos de atenção à saúde, para a prescrição segura e eficaz, para a democratização do conhecimento médico, para o aperfeiçoamento da educação médica continuada, para a melhoria da qualidade da informação prestada aos pacientes sobre as opções terapêuticas existentes nas diversas situações clínicas tornando-os partícipes das decisões a serem tomadas e para a melhoria dos processos gerenciais dos programas assistenciais;

Considerando a necessidade de estabelecer Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas para as diversas doenças que contenham critérios de diagnóstico e tratamento, e, observando ética e técnicamente a prescrição médica, racionalizem a dispensação dos medicamentos preconizados para o tratamento das doenças, regulamentem suas indicações e seus esquemas terapêuticos e estabeleçam mecanismos de acompanhamento de uso e de avaliação de resultados, garantindo assim a prescrição segura e eficaz;

Considerando a necessidade de que os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas a serem estabelecidos sejam fruto de consenso técnico e científico, que sejam formulados dentro de rigorosos parâmetros de qualidade, precisão de indicação e posologia, que sejam respaldados por estudos clínicos de fase 3, meta-análises de ensaios clínicos nacionais e/ou internacionais; e

Considerando a necessidade de se promover ampla discussão destes Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas, possibilitando a participação efetiva da comunidade técnico científica, sociedades médicas, profissionais de saúde e gestores do Sistema Único de Saúde - SUS, na sua formulação, resolve:

Art. 1º - Submeter à Consulta Pública o PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS - RAQUITISMO E OSTEOMALÁCIA - Calcitriol, constante do Anexo deste Ato e o Termo de Consentimento Informado dele integrante.

Art. 2º - Estabelecer o prazo de 60 (sessenta) dias a contar da data da publicação desta Consulta Pública, para que sejam apresentadas sugestões, devidamente fundamentadas, relativas ao Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas que trata o artigo 1º desta Consulta Pública.

§1º As sugestões devem ser encaminhadas para o seguinte endereço eletrônico: raquitismoosteomalacia.dae@saude.gov.br.

§ 2º As sugestões enviadas deverão, obrigatoriamente, estar fundamentadas por:

I. Estudos Clínicos de fase 3 - realizados no Brasil ou exterior; e

II. Meta-análises de Ensaios Clínicos.

§ 3º Caso exista necessidade de enviar volumes, desde que para complementar as sugestões encaminhadas por meio eletrônico, conforme previsto no § 1º supra, os mesmos deverão ser enviados para o seguinte endereço: Ministério da Saúde - Secretaria de Atenção à Saúde - Departamento de Atenção Especializada - Esplanada dos Ministérios - Bloco "G" - 9º andar - sala 916 - CEP 70058-900 - Brasília - DF, com a seguinte identificação: Departamento de Atenção Especializada - DAE/SAS/MS, "Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas - RAQUITISMO E OSTEOMALÁCIA - complementação das sugestões encaminhadas por e-mail no dia xx/xx/2008".

§ 4ª As sugestões deverão ser acompanhadas pelos documentos que as fundamentam, conforme previsto no parágrafo 2º. Sendo que no caso de publicações estrangeiras, as mesmas deverão ser enviadas na versão original, sem tradução.

Art. 3º - Determinar que o Departamento de Atenção Especializada - DAE/SAS/MS, avalie as proposições apresentadas, elaborando a versão final consolidada do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas ora submetido à Consulta Pública, para que, findo o prazo estabelecido no artigo 2º, esse seja aprovado e publicado, passando a vigorar em todo o território nacional.

Art. 4º - Estabelecer que, durante o período desta Consulta Pública e até a publicação da versão final consolidada, as Secretarias de Saúde dos Estados, do Distrito federal e dos Municípios deverão utilizar o Protocolo ora submetido à Consulta Pública na regulação da assistência a ser prestada e na dispensação dos medicamentos nele previstos, sendo obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu representante legal, dos potenciais benefícios, efeitos colaterais, contra- indicações e riscos relacionados ao uso do medicamento preconizado para o tratamento do Raquitismo e Osteomalácia, o que deverá ser formalizado por meio da assinatura do respectivo Termo de Consentimento Informado, conforme modelo integrante do Protocolo.

Art. 5º - Esta Consulta Pública entra em vigor na data de sua publicação.

JOSÉ CARVALHO DE NORONHA

ANEXO

Protocolo Cliníco e Diretrizes Terapêuticas Raquitismo e Osteomalácia Calcitriol

1. Introdução

O raquitismo e a osteomalácia são doenças caracterizadas por deficiência na mineralização óssea ou das cartilagens.1 No raquitismo a deficiência na mineralização compromete as cartilagens de crescimento. Já na osteomalácia, há deficiência na mineralização do osso cortical e trabecular. Assim, enquanto adultos podem apresentar apenas osteomalácia, crianças apresentam tanto raquitismo como osteomalácia. O raquitismo e a osteomalácia podem ser classificados de acordo com o mecanismo subjacente: secundários à deficiência de vitamina D, cálcio ou fosfato.

As causas mais comuns de deficiência de vitamina D são deficiência nutricional e/ou pouca exposição ao sol. Como a vitamina D, em geral, não é encontrada em alimentos sem suplementação, exceto peixes, e o consumo de peixes em alguns lugares pode ser mínimo ou inexistente, a principal fonte desta vitamina, em nossa população, é a exposição ao sol. Outras causas incluem insuficiência renal crônica, hepatopatias, neoplasias, uso de anticonvulsivantes, doenças hereditárias raras como deficiência de 1-a-hidroxilase (raquitismo dependente de vitamina D tipo I) e resistência à vitamina D (raquitismo dependente de vitamina D tipo II).2 A deficiência de cálcio tem como principal causa a sua baixa ingestão alimentar.

A forma mais freqüente de raquitismo hipofosfatêmico é o ligado ao X. Outras causas de raquitismo hipofosfatêmico incluem deficiência nutricional, neoplasias e síndrome de Fanconi.3

As manifestações clínicas do raquitismo e osteomalácia variam de acordo com a idade de apresentação da doença e podem ser esqueléticas ou não esqueléticas. Em crianças as manifestações esqueléticas são o atraso no fechamento das fontanelas, craniotabes, alargamento das junções costocondrais (rosário raquítico), deformidades torácicas tipo pectus escavatum ou pectus carinatum, depressão da caixa torácica na inserção do diafragma às costelas (sulco de Harrison), alargamento das metáfises dos ossos longos, encurvamento da tíbia e do fêmur podendo levar a genu varum ou valgo, fraturas e atraso no crescimento.4 Manifestações não esqueléticas incluem irritabilidade, insônia, hipotonia, fraqueza muscular, cansaço, apatia, sudorese excessiva em região cefálica e aumento na suscetibilidade a infecções. Nos adultos as manifestações incluem dor óssea, fraqueza muscular, principalmente proximal, e fraturas.5.

Não há dados sobre prevalência de raquitismo no Brasil. Na África e Ásia, o raquitismo nutricional é um importante problema de saúde pública, com prevalência de até 40%.6,7 2. Classificação - CID 10

• E55.0 Raquitismo ativo
• E55.9 Deficiência não especificada de vitamina D
• E64.3 Seqüelas do raquitismo
• E83.3 Distúrbios do metabolismo do fósforo
• M83.0 Osteomalácia puerperal
• M83.1 Osteomalácia senil
• M83.2 Osteomalácia do adulto devido à má-absorção
• M83.3 Osteomalácia do adulto devido à desnutrição
• M83.4 Doença óssea pelo Alumínio
• M83.5 Osteomalácia do adulto induzida por drogas
• M83.8 Outra Osteomalácia do adulto

3. Diagnóstico

3.1. Diagnóstico clínico

Pacientes com os sintomas anteriormente descritos devem ser investigados quanto à possibilidade de raquitismo e osteomalácia. Nessas situações, a anamnese deve incluir minuciosamente a dieta utilizada, exposição ao sol e uso de medicamentos. Nas crianças, são importantes ainda as medidas de peso e altura.

3.2. Diagnóstico laboratorial

A avaliação bioquímica inicial de pacientes com suspeita de raquitismo inclui creatinina e enzimas hepáticas (aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase) para descartar insuficiência renal e hepatopatia; dosagens séricas de cálcio, preferencialmente iônico, fósforo, fosfatase alcalina e hormônio da paratireóide (PTH).Os pacientes com raquitismo relacionado à vitamina D ou deficiência de cálcio caracteristicamente apresentam aumento da fosfatase alcalina e do PTH, níveis de cálcio normais ou levemente diminuídos e hipofosfatemia. Deve-se ressaltar que os valores normais desses parâmetros podem variar com a idade. Nos casos de raquitismo hipofosfatêmico
há aumento da fosfatase alcalina, hipofosfatemia, níveis de cálcio e PTH normais. As formas raras como raquitismo dependente de vitamina D tipo I e raquitismo dependente de vitamina D tipo II necessitam dosagem de calcidiol e calcitriol para seu diagnóstico. Os casos em que haja suspeita clínica dessas formas raras deverão ser encaminhados a centros de referência nomeados pelo Gestor Estadual para que possa ser realizado envio de exames a laboratórios especializados.

3.3. Diagnóstico por exames de imagem

Os exames radiológicos são úteis na confirmação do diagnóstico de raquitismo, sendo mais adequadas as radiografias do punho e joelho. As alterações características são alargamento das epífises, formando imagem de taça com concavidade voltada para a articulação; borramento ou perda dos limites ósseos sob a forma de pequenas estrias no sentido longitudinal do osso, produzindo a imagem "em franja"; rarefação óssea; encurvamento diafisário, fraturas em
"galho verde" e calcificação reduzida nos núcleos de ossificação.

Na osteomalácia encontra-se usualmente uma redução moderada da densidade óssea. As lesões mais características são as pseudofraturas, geralmente bilaterais e simétricas, mais freqüentes no fêmur, pelve e metatarsos.

3.4. Critérios de inclusão

Serão incluídos neste protocolo de tratamento todos os pacientes que apresentarem as manifestações clínicas compatíveis juntamente com as alterações laboratoriais e radiológicas descritas.8,9

RAQUISTISMO:

• Diagnóstico clínico (uma ou mais manifestações clínicas):

- atraso no fechamento das fontanelas, craniotabes, alargamento das junções costocondrais (rosário raquítico), deformidades torácicas tipo pectus escavatum ou pectus carinatum, depressão da caixa torácica na inserção do diafragma às costelas (sulco de Harrison), alargamento das metáfises dos ossos longos, encurvamento da tíbia e do fêmur podendo levar a genu varum ou valgo.

• Diagnóstico laboratorial

- fosfatase alcalina aumentada;

- creatinina sérica dentro da normalidade;

- ALT e AST dentro da normalidade.

• Achados radiológicos

- RX de punho e joelho: alargamento das epífises, formando imagem de taça com concavidade voltada para a articulação; borramento ou perda dos limites ósseos sob a forma de pequenas estrias no sentido longitudinal do osso, produzindo a imagem "em franja"; rarefação óssea; encurvamento diafisário, fraturas em "galho verde" e calcificação reduzida nos núcleos de ossificação.

OSTEOMALACIA:

• Presença de manifestações clínicas de dor óssea e/ou fraqueza muscular (principalmente proximal) e duas ou mais alterações abaixo citadas:

- Alteração radiológica: redução moderada da densidade óssea e/ou pseudofraturas;

- Cálcio plasmático baixo;

- Fosfato plasmático baixo;

- Fosfatase alcalina aumentada.

4. Tratamento

O tratamento do raquitismo e osteomalácia fundamenta-se na correção do distúrbio metabólico básico. Na forma mais comum, por deficiência de vitamina D, o tratamento consiste na reposição de vitamina D, cálcio e aumento da exposição diária ao sol.1,4 Em ensaio clínico randomizado, aberto, que comparou o uso de vitamina D, cálcio ou ambos para o tratamento de 42 crianças com raquitismo, houve melhor resposta em termos de avaliação bioquímica com o tratamento combinado.10 Não houve diferença entre os tratamentos em termos de melhora radiológica. Em outro ensaio clínico randomizado, duplo-cego, envolvendo 123 crianças de uma população com baixa ingestão de cálcio, houve melhor resultado na avaliação bioquímica e radiológica com o tratamento com cálcio ou cálcio mais vitamina D em comparação à vitamina D isolada.11 Não há necessidade do uso do calcitriol ou alfacalcidol para o tratamento do raquitismo e osteomalácia por deficiência nutricional de vitamina D. A reposição de vitamina D é eficaz e apresenta custo significativamente menor. Apesar da evidência frágil (série de casos) aceita-se a recomendação de calcitriol apenas para o raquitismo dependente de vitamina D tipo I e tipo II.12,13 Nestas formas recomenda-se também a reposição de cálcio. Da mesma forma o tratamento do raquitismo hipofosfatêmico ligado ao X inclui o uso de calcitriol e fósforo, estando fundamentado, igualmente, em série de casos.14 Após o fechamento das epífises ósseas, o tratamento objetiva apenas o controle dos sintomas de hipofosfatemia, sendo que pacientes assintomáticos não necessitam tratamento. Nos casos de raquitismo ou osteomalácia associados a neoplasias o tratamento é o da doença básica.

4.1. Fármacos e esquema de administração

4.1.1 Vitamina D

A dose recomendada de vitamina D é de 2000 a 5000UI/dia até a melhora das lesões radiológicas, passando-se então para uma suplementação de 400UI/dia. Também pode ser utilizado esquema de uma dose única de 600.000UI de vitamina D, podendo ser repetida a cada 4 - 6meses.15

Não existe comercialmente disponível no Brasil preparação de vitamina D isolada. As formas disponíveis são em associação com carbonato de cálcio ou vitamina A. Até que tenhamos este produto industrializado disponível recomenda-se utilização de combinações das apresentações existentes tomando-se cuidado para evitar a superdosagem tanto da vitamina A quanto do cálcio.

4.1.2 Calcitriol

Para o raquitismo dependente de vitamina D tipo I recomenda- se: dose inicial de 1mcg/dia em crianças com peso inferior a 10kg e 2mcg/dia em crianças maiores, mantida até melhora das lesões radiológicas, seguindo-se dose de manutenção de 0,25 - 1mcg/dia.

Para o raquitismo dependente de vitamina D tipo II recomenda- se: dose inicial de 2mcg/dia, sendo que doses superiores podem ser necessárias em casos refratários.

Para a hipofosfatemia ligada ao X recomenda-se: duas doses diárias de 10 - 20ng/kg/dose.

4.1.3 Carbonato de Cálcio

A dose recomendada para tratamento do raquitismo por deficiência de vitamina D é de 1000mg/dia. No raquitismo dependente de vitamina D tipo II pode ser necessária dose maior de até 3000mg/dia.

4.1.4 Fósforo

A dose recomendada para o tratamento da hipofosfatemia ligada ao X é de 40 mg/kg/dia de fósforo elementar divididos em 4 - 5 doses. Não existe apresentação comercial disponível de fósforo elementar no Brasil.

Apresentação disponível:

Calcitriol: cápsula de 0,25 mcg.

Benefícios esperados com o tratamento clínico:

• melhora dos sintomas;
• melhora das alterações bioquímicas;
• melhora das alterações radiológicas.

5. Monitorização

A monitorização do tratamento do raquitismo e da osteomalácia envolve avaliação clínica, laboratorial e radiológica.

No final do primeiro mês de tratamento deverão ser realizados dosagens séricas de cálcio, fosfatase alcalina, fósforo e excreção urinária de cálcio. Após, essas dosagens devem ser repetidas a cada 3 meses. A dosagem do PTH deverá ser realizada após o primeiro mês de tratamento e após a cada 6 meses.

Avaliação radiológica com RX de punho deverá ser realizada ao final do primeiro mês e posteriormente a cada 3 meses. Após documentada resolução das lesões, o controle radiológico poderá ser anual.

O tratamento com vitamina D pode levar a sintomas de intoxicação que são hipercalcemia, hipercalciúria, confusão mental, poliúria, polidpsia, anorexia, vômitos e calcificação metastática.16 Os principais riscos do tratamento com calcitriol são a hipercalcemia e a hipercalciúria.

6. Termo de Consentimento Informado

É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso dos medicamentos preconizados neste Protocolo, o que deverá ser formalizado por meio da assinatura de Termo de Consentimento Informado.

Observação: os medicamentos que estão indicados neste protocolo e que não constam no título e no item "apresentações disponíveis" não fazem parte do elenco do Componente de Medicamentos de Dispensação Excepcionais, podendo ser obtidos através de outras estratégias de assistência farmacêutica no setor público.

7. Referências Bibliográficas

1. Raisz L, Kream B, Lorenzo J. Metabolic bone disease. In: Wilson J, Foster D, Kronenberg H, Larsen P, editors. Williams Textbook of Endocrinology. Philadelphia: WB Saunders Company, 1998: 1211- 1239.

2. Rauch F. Etiology and treatment of hypocalcemic rickets in children. In: UpToDate, Rose, BD (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2008.

3. Rauch F, Scheinman S, Agus A, Drezner M. Hereditary hypophosphatemic rickets and tumor induced osteomalacia. In: Up- ToDate, Rose, BD (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2008.

4. Scaramuzzi D, Machado B. Raquitismo (www.ids-saude. org/br/medicina). 6-9-2003.

5. Menkes C. Diagnosis and treatment of osteomalacia. Up- ToDate (ONLINE 15.2). 2007. 16-10-0007.

6. Bhattacharyya AK. Nutritional rickets in the tropics. World Rev Nutr Diet 1992; 67:140-197.

7. Ma X. Epidemiology of rickets in China. J Pract Pediatr 1986; 1:323-326.

8. Strand MA, Perry J, Jin M, Tracer DP, Fischer PR, Zhang P et al. Diagnosis of rickets and reassessment of prevalence among rural children in northern China. Pediatr Int 2007; 49(2):202-209.

9. Thacher TD, Fischer PR, Pettifor JM. The usefulness of clinical features to identify active rickets. Ann Trop Paediatr 2002; 22(3):229-237.

10. Kutluk G, Cetinkaya F, Basak M. Comparisons of oral calcium, high dose vitamin D and a combination of these in the treatment of nutritional rickets in children. J Trop Pediatr 2002; 48(6):351-353.

11. Thacher TD, Fischer PR, Pettifor JM, Lawson JO, Isichei CO, Reading JC et al. A comparison of calcium, vitamin D, or both for nutritional rickets in Nigerian children. N Engl J Med 1999; 341(8):563-568.

12. Hochberg Z. Vitamin-D-dependent rickets type 2. Horm Res 2002; 58(6):297-302.

13. Delvin EE, Glorieux FH, Marie PJ, Pettifor JM. Vitamin D dependency: replacement therapy with calcitriol? J Pediatr 1981; 99(1):26-34.

14. Glorieux FH, Marie PJ, Pettifor JM, Delvin EE. Bone response to phosphate salts, ergocalciferol, and calcitriol in hypophosphatemic vitamin D-resistant rickets. N Engl J Med 1980; 303(18):1023-1031.

15. Shah BR, Finberg L. Single-day therapy for nutritional vitamin D-deficiency rickets: a preferred method. J Pediatr 1994; 125(3):487-490.

16. Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparisons. Wolters Kluver Health. St Luis: 2007.

Termo de Consentimento Informado

Calcitriol

Eu, ____________________, (nome do(a) paciente), abaixo identificado(a) e firmado(a), declaro ter sido informado(a) claramente sobre todas as indicações, contra-indicações, principais efeitos colaterais e riscos relacionados ao uso do medicamento calcitriol para o tratamento do raquitismo e osteomalácia Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-me a devolvê-lo caso o tratamento seja interrompido.

Os termos médicos foram explicados e todas as minhas dúvidas foram esclarecidas pelo médico __________________. (nome do médico que prescreve).

Expresso também minha concordância e espontânea vontade em submeter-me ao referido tratamento, assumindo a responsabilidade e os riscos por eventuais efeitos indesejáveis.

Assim, declaro que:

Fui claramente informado(a) de que o medicamento que passo a receber pode trazer os seguintes benefícios:

• melhora dos sintomas;
• melhora das alterações bioquímicas;
• melhora das alterações radiológicas.
Fui também claramente informado(a) a respeito das seguintes
contra-indicações, potenciais efeitos colaterais e riscos:
• medicamento classificado na gestação como categoria C (estudos em animais mostraram anormalidades nos descendentes, porém não há estudos em humanos; o risco para o bebê não pode ser descartado, mas um benefício potencial pode ser maior que os riscos);
• risco da ocorrência de efeitos adversos aumenta com a superdosagem;
• os efeitos colaterais já relatados para calcitriol são: hipercalcemia caracterizada por dor óssea, constipação, diarréia, secura da boca, dor de cabeça, sede intensa, aumento da freqüência ou da quantidade de urina, perda do apetite, gosto metálico, dor muscular, náuseas, vômitos, cansaço e fraqueza. Efeitos crônicos podem incluir conjuntivite, diminuição da libido, irritabilidade, calcificação ectópica, coceiras, infecções do trato urinário, febre alta, aumento da pressão arterial, batimentos cardíacos irregulares, aumento da sensibilidade dos olhos à luz ou irritação, hiperfosfatemia, hipercolesterolemia, aumento das enzimas hepáticas, perda de peso e pancreatite.

A psicose é o sintoma mais raro que pode ocorrer.

• medicamento contra-indicado em casos de hipersensibilidade (alergia) conhecida ao fármaco, hipercalcemia, hipervitaminose D e osteodistrofia renal com hiperfosfatemia;

Estou ciente de que posso suspender o tratamento a qualquer momento, sem que este fato implique qualquer forma de constrangimento entre mim e meu médico, que se dispõe a continuar me tratando em quaisquer circunstâncias.

Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a fazer uso de informações relativas ao meu tratamento desde que assegurado o anonimato.

Declaro ter compreendido e concordado com todos os termos deste Consentimento Informado.

Assim, o faço por livre e espontânea vontade e por decisão conjunta, minha e de meu médico.

Observações:

1. O preenchimento completo deste Termo e sua respectiva assinatura são imprescindíveis para o fornecimento do medicamento.

2. Este Termo será preenchido em duas vias, ficando uma arquivada na farmácia responsável pela dispensação do medicamento e a outra será entregue ao paciente.