PORTARIA Nº 228, DE 10 DE MAIO DE 2010

O Secretário de Atenção à Saúde, no uso de suas atribuições,

Considerando a necessidade de se estabelecer parâmetros sobre a Doença de Parkinson no Brasil e de diretrizes nacionais para diagnóstico, tratamento e acompanhamento dos indivíduos com esta doença;

Considerando que os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) são resultado de consenso técnico-científico e são formulados dentro de rigorosos parâmetros de qualidade, precisão de indicação e posologia;

Considerando as sugestões dadas à Consulta Pública SAS Nº 2, de 15 de janeiro de 2010;

Considerando a Portaria SAS/MS Nº 375, de 10 de novembro de 2009, que aprova o roteiro a ser utilizado na elaboração de PCDT, no âmbito da Secretaria de Atenção à Saúde - SAS; e

Considerando a avaliação da Secretaria de Atenção à Saúde, Departamento de Atenção Especializada, resolve:

Art. 1º Aprovar, na forma do Anexo desta Portaria, o PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS - DOENÇA DE PARKINSON.

§ 1º O Protocolo objeto deste Artigo, que contêm o conceito geral da Doença de Parkinson, critérios de diagnóstico, critérios de inclusão e de exclusão, tratamento e mecanismos de regulação, controle e avaliação, é de caráter nacional e deve ser utilizado pelas Secretarias de Saúde dos Estados e dos Municípios na regulação do acesso assistencial, autorização, registro e ressarcimento dos procedimentos correspondentes.

§ 2º É obrigatória a observância desse Protocolo para fins de dispensação de medicamento nele previsto.

§ 3º É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso de medicamento preconizado para o tratamento da Doença de Parkinson, o que deverá ser formalizado por meio da assinatura do respectivo Termo de Esclarecimento e Responsabilidade, conforme o modelo integrante do Protocolo.

§ 4º Os gestores estaduais e municipais do SUS, conforme a sua competência e pactuações, deverão estruturar a rede assistencial, definir os serviços referenciais e estabelecer os fluxos para o atendimento dos indivíduos com a doença em todas as etapas descritas no Anexo desta Portaria.

Art. 2º Esta Portaria entra em vigor na data de sua publicação.

Art. 3º Fica revogada a Portaria SAS/MS Nº 1.016, de 23 de dezembro de 2002, publicada no Diário Oficial da União Nº 248, de 24 de dezembro de 2002, Seção1, pag. 246.

ALBERTO BELTRAME

ANEXO

PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS

DOENÇA DE PARKINSON

1. METODOLOGIA DE BUSCA DA LITERATURA

Para a análise de eficácia dos tratamentos específicos para Doença de Parkinson foram realizadas as buscas nas bases descritas abaixo.

Na base Medline/Pubmed and Ovid Medline: "treatment" AND "Parkinson´s disease" ;"drug therapy" and "Parkinson´s disease".

Na base Cochrane: "levodopa";"dopamine agonist"; "pramipexol"; "bromocriptine"; "cabergolina"; "catechol-O-methyltransferase inhibitors"; "amantadine"; "selegiline"; "anticholinergics". Foram avaliados todos os estudos disponíveis nas bases descritas e selecionadas para avaliação: meta-análises e ensaios clínicos randomizados, controlados e duplo-cegos, publicados até a data limite de 31/07/2009.

2. INTRODUÇÃO

A doença de Parkinson (DP), descrita por James Parkinson em 1817, é uma das doenças neurológicas mais comuns e intrigantesdos dias de hoje. É uma doença de distribuição universal e atinge todos os grupos étnicos e classes sócio-econômicas. Estima-se uma prevalência de 100 a 200 casos por 100.000 habitantes. Sua incidência e prevalência aumentam com a idade. (1)

Do ponto de vista patológico, a DP é uma doença degenerativa cujas alterações motoras decorrem principalmente da morte de neurônios dopaminérgicos da substância nigra que apresentam inclusões intracitoplasmáticas conhecidas como corpúsculos de Lewy. As principais manifestações motoras da DP incluem tremor de repouso, bradicinesia, rigidez, roda denteada e anormalidades posturais.(2) No entanto, as alterações não são restritas a substância nigra e podem estar presentes em outros núcleos do tronco cerebral (por exemplo, núcleo motor dorsal do vago), córtex cerebral e mesmo neurônios periféricos, como do plexo mioentérico.(3) A presença de processo degenerativo além do sistema nigroestriatal, pode explicar uma série de sintomas e sinais não motores presentes na DP, tais como alterações do olfato, distúrbios do sono, hipotensão postural, constipação, mudanças emocionais, depressão, ansiedade, sintomas psicóticos, prejuízos cognitivos, demência, etc.(4)

Como é uma doença progressiva, que usualmente acarreta incapacidade grave após 10 a 15 anos, o impacto social e financeiroé elevado, particularmente na população mais idosa. É estimado que o custo anual mundial com medicamentos antiparkinsonianos esteja em torno de 11 bilhões de dólares, sendo cerca de 3 a 4 vezes mais caro para os pacientes na fase avançada da doença.(5-6)

Foi somente na década de 60, após a identificação das alterações patológicas e bioquímicas no cérebro de pacientes com DP, que surgiu o primeiro tratamento com sucesso, abrindo caminho para o desenvolvimento de novas terapias efetivas. A introdução da levodopa representou o maior avanço terapêutico na DP, produzindo benefícios clínicos para praticamente todos os pacientes e reduzindo a mortalidade por esta doença. No entanto, logo após a introdução da mesma, se tornou evidente que o tratamento por longo prazo era complicado pelo desenvolvimento de efeitos adversos que incluem flutuações motoras, discinesias e complicações neuropsiquiátricas (78). Além disso, com a progressão da doença, os pacientes passam a apresentar manifestações que não respondem adequadamente à terapia com levodopa, tais como episódios de congelamento, instabilidade postural, disfunções autonômicas e demência.

As manifestações motoras da DP podem ser explicadas de uma maneira simplificada pelo modelo no qual o estriado possui um papel chave dentro das vias motoras cerebrais. O processo de degeneração de neurônios dopaminérgicos nigroestriatais leva a uma redução da modulação da dopamina estriatal e conseqüentemente, a alterações motoras. Esse modelo prediz que, aumentando-se a estimulação dopaminérgica ou reduzindo-se a estimulação colinérgica ou glutamatérgica, os sintomas melhoram. Deste modo, existem atualmente vários modos de intervenção farmacológica sintomática(4, 79):

-Levodopa standard ou com formulações de liberação controlada, associados com inibidor da levodopa descarboxilase;

- Agonistas dopaminérgicos;

- Inibidores da monoamino oxidase B (MAO-B);

- Inibidores da catecol-O-metiltransferase (COMT);

- Anticolinérgicos;

- Antiglutamatérgicos.

O objetivo inicial do tratamento da DP deveria ser reduzir a progressão dos sintomas. Uma vez que o tratamento sintomático seja requerido, os medicamentos devem produzir melhora funcional com um mínimo de efeitos adversos e sem induzirem o aparecimento de complicações futuras. Este protocolo não pretende propor uma maneira única de tratamento dos pacientes com a DP, mas, sim, servir de diretriz apontando para vantagens e desvantagens de diferentes opções terapêuticas disponíveis especialmente quanto à eficácia e segurança,contribuindo para o uso racional de medicamentos nesta situação clínica.

3. CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL DE DOENÇAS E PROBLEMAS RELACIONADOS À SAÚDE CID 10

G 20 Doença de Parkinson

4. DIAGNÓSTICO

A evolução da doença, a gravidade e a progressão dos sintomas variam enormemente de um paciente para outro.(4) Não existe até o momento nenhum teste diagnóstico para esta doença. Embora neurologistas geralmente concordem que o diagnóstico da DP requer a identificação de alguma combinação dos sinais motores cardinais (tremor de repouso, bradicinesia, rigidez roda denteada, anormalidades posturais), uma classificação clínica padrão ainda não foi obtida.

Estudos têm demonstrado as dificuldades em diferenciar, clinicamente, DP de outras síndromes parkinsonianas. Avaliando-se na necropsia 100 cérebros de pacientes diagnosticados clinicamente por neurologistas britânicos como sendo portadores de DP, observou-se confirmação anatomopatológica em somente 75% dos casos.(10) No entanto, quando revisado os diagnósticos patológicos e clínicos de 143 casos vistos por neurologistas especializados em distúrbios de movimento do National Hospital for Neurology and Neurosurgery de Londres, o valor preditivo positivo do diagnóstico clínico de DP aumentou para 98,6%.(11) Atualmente os critérios do Banco de cérebros da sociedade de Parkinson do Reino Unido são os mais utilizados para o diagnóstico, conforme critérios abaixo (12).

Baseado nestes, o paciente terá diagnóstico da DP se tiver lentidão dos movimentos (bradicinesia), um dos critérios do item I e pelo menos três critérios do item III.

Critérios para o diagnóstico clínico da DP segundo o Banco de cérebros da sociedade de Parkinson do Reino Unido(12):

I. Critérios necessários para diagnóstico de doença de Parkinson:

Bradicinesia e pelo menos um dos seguintes sintomas:

a. Rigidez muscular

b. Tremor de repouso 4-6 Hz: avaliado clinicamente

c. Instabilidade postural não causada por distúrbios visuais, vestibulares, cerebelares ou proprioceptivos.

II. Critérios negativos (excludentes) para doença de Parkinson:

a. História de AVC de repetição

b. História de trauma craniano grave

c. História definida de encefalite

d. Crises oculogíricas

e. Tratamento prévio com neurolépticos

f. Remissão espontânea dos sintomas

g. Quadro clínico estritamente unilateral após três anos

h. Paralisia supranuclear do olhar

i. Sinais cerebelares

j. Sinais autonômicos precoces

k. Demência precoce

l. Liberação piramidal com sinal de Babinski

m. Presença de tumor cerebral ou hidrocefalia comunicante

n. Resposta negativa a altas doses de L-dopa

o. Exposição a metilfeniltetraperidinium.

III. Critérios de suporte positivo para o diagnóstico de doença de Parkinson (três ou mais são necessários para o diagnóstico):

a. Início unilateral

b. Presença do tremor de repouso

c. Doença progressiva

d. Persistência da assimetria dos sintomas

e. Boa resposta a L-dopa

f. Presença de discinesias induzida pela L-dopa

g. Resposta a L-dopa por 05 anos ou mais

h. Evolução clínica de 10 anos ou mais

5. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

Deverão ser incluídos os pacientes de acordo com os critérios para o diagnóstico clínico da DP segundo o Banco de cérebros da sociedade de Parkinson do Reino Unido(12).

6. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

Deverão ser excluídos os pacientes de acordo com os critérios para o diagnóstico clínico da DP segundo o Banco de cérebros da sociedade de Parkinson do Reino Unido(12) e aqueles com contraindicação ou intolerância a medicamento especificado neste Protocolo.

7. CASOS ESPECIAIS

Pacientes com Parkinson-plus (formas de parkinsonismo atípico com outros acometimentos associados, tais como a paralisia supranuclear progressiva e a atrofia de múltiplos sistemas) poderão receber levodopa/carbidopa ou levodopa/benserazida quando responsivos a tais medicamentos. O tratamento será mantido somente durante a fase em que resposta clínica for observada.

8. TRATAMENTO

A natureza progressiva da DP e suas manifestações clínicas (motoras e não motoras), associadas aos efeitos colaterais precoces e tardios da intervenção terapêutica, tornam o tratamento da DP bastante complexo.

É estimada que a taxa de morte dos neurônios dopaminérgicos da substância nigra situa-se ao redor de 10% ao ano.(13) Conseqüentemente, com o tempo, a sintomatologia parkinsoniana piora e a necessidade de medicamentos sintomáticos aumenta. O grau de resposta aos medicamentos vai decrescendo com a progressão da doença e novos sintomas vão surgindo. Um objetivo desejado seria reduzir ou interromper esta progressão.

Prevenção primária, antes que a DP tenha surgido, não é possível devido à ausência de marcadores biológicos ou fatores de risco identificáveis, a parte do envelhecimento ou transmissão genética em raras famílias. Prevenção secundária, uma vez a DP tenha sido diagnosticada, busca reduzir a progressão, parar ou mesmo reverter à morte neuronal.

Em resumo, o tratamento da DP deve visar à redução da progressão da doença (neuroproteção) e o controle dos sintomas (tratamento sintomático). Os critérios de inclusão para estas circunstâncias e a orientação de qual o medicamento antiparkinsoniano a ser utilizado são discutidos a seguir.

-PREVENÇÃO DA PROGRESSÃO DA DOENÇA

Com base em várias vias bioquímicas que poderiam ter participação na morte neuronal, vários fármacos são potenciais candidatos ao papel de neuroprotetor. No entanto, ensaios clínicos controlados e randomizados para mostrar neuroproteção na DP são controversos.(9) Não existem maneiras de medir diretamente a perda neuronal in vivo, e não se tem claro como a sintomatologia se correlaciona com a morte neuronal. Além disso, é difícil separar clinicamente efeito sintomático de efeito protetor. Um desfecho clínico comumente utilizado, por exemplo, é o momento em que o paciente virgem de tratamento apresenta piora funcional e necessita da introdução de levodopa.

Selegilina e vitamina E foram estudadas com este desfecho e observou-se que a selegilina retardava a necessidade de levodopa quando comparada com o placebo, resultado inicialmente interpretado como neuroproteção.(14) Entretanto, foi subseqüentemente observado que quando o tratamento com selegilina era interrompido esta diferença desaparecia, indicando que o fármaco tinha um efeito leve e não sustentado, que era, porém, grande o suficiente para retardar o início da levodopa.(15) Porém, nos estudos randomizados controlados, realizados para testar a neuroproteção na DP com medicamentos tais como vitamina E, selegilina, ou bromocriptina, observouse que nenhum deles produziu evidências definitivas para neuroproteção.(16-17)

Mais recentemente inibidores da MAO-B têm sido estudados com este objetivo tendo sido melhor do que placebo na fase inicial da doença.(18) Sua introdução na fase mais tardia melhorou o desempenho motor, o que poderia sugerir um efeito neuroprotetor.(19) Entretanto, comparados com o entacapona não houve diferença significativa quanto à melhora dos sintomas.(20)

Em resumo, neuroproteção na DP é uma meta ainda não atingida até o momento e nenhum medicamento pode ter recomendação na prática clínica com este propósito.

TRATAMENTO SINTOMÁTICO

É recomendável instituir o tratamento sintomático no momento do diagnóstico e para pacientes com incapacidade funcional causada pelos sintomas parkinsonianos. A definição de incapacidade funcional deve ser considerada com bases individuais, pois existirão distintas implicações funcionais para diferentes indivíduos.

A escolha do medicamento mais adequado deverá levar em consideração fatores tais como o estágio da doença, a sintomatologia presente, a ocorrência de efeitos colaterais, a idade do paciente, os medicamentos em uso e o custo dos mesmos.

A) PARA PACIENTES COM DOENÇA DE PARKINSONSEM TRATAMENTO PRÉVIO

COM SINTOMAS LEVES SEM PREJUÍZO FUNCIONAL

A decisão de utilizar ou não algum medicamento nesta situação depende mais do próprio paciente. Não há evidências clínicas de efeito neuroprotetor com a selegilina. O tratamento inicial com este fármaco visa obter benefícios sintomáticos em pacientes com sintomas leves (sem prejuízo para atividades de vida diária). (14-16) Da mesma forma, a amantadina tem efeito sintomático modesto e é bem tolerada, podendo ser utilizada nesta situação.

Os anticolinérgicos são utilizados como terapia inicial, especialmente nos casos em que o tremor é a manifestação predominante em pacientes mais jovens e sem disfunção cognitiva, pois possuem vários efeitos colaterais especialmente nos indivíduos mais velhos.(21)

Tendo em vista a maior ocorrência de efeitos adversos com estes medicamentos, a levodopa é considerada como fármaco inicial especialmente nos indivíduos idosos ou com algum grau de comprometimento cognitivo nos quais deve-se tentar evitar os anticol i n é rg i c o s .

COM SINTOMAS COM PREJUÍZO FUNCIONAL

Uma vez que os sintomas produzam graus de incapacidade e o tratamento dopaminérgico seja necessário, tanto levodopa ou agonistas dopaminérgicos podem ser utilizados.(21-22) Levodopa é o medicamento mais efetivo no controle dos sintomas da DP, especialmente rigidez e bradicinesia. Sua consistência de efeito nos mais de 30 anos de experiência valida sua utilização clínica. Levodopa mostrou ser mais eficaz, em estudos controlados randomizados, no controle dos sintomas motores que os agonistas dopaminérgicos.(17,23) Tem sido sugerido que levodopa poderia ser tóxica para neurônios da substância nigra e, portanto, aumentar a progressão da doença(24), porém, não existem evidências convincentes de estudos em animais ou em humanos para apoiar esta hipótese(25). Pelo contrário o estudo ELLDOPA(26) (Earlier versus Later Levodopa Therapy in Parkinson's Disease) demonstra a segurança da levodopa e desfaz as hipóteses de neurotoxicidade pela mesma. Este estudo foi composto por quatro braços (um com placebo e três com doses diferentes de levodopa - 150, 300 e 600mg). Depois de 40 semanas de tratamento e uma interrupção de duas semanas, mostrou-se uma diferença na avaliação motora favorável a qualquer das três doses de levodopa em relação ao placebo. A partir dos resultados observados, concluiu-se que se é para garantir um bom controle funcional do indivíduo não se deve retardar o início da levodopa. No entanto, o maior problema com o uso de levodopa é o aparecimento das flutuações motoras e discinesias associadas com o tratamento prolongado. A ocorrência das discinesias está associada principalmente com doses altas de levodopa, por isto, o ideal seria utilizar doses mais baixas.

Flutuações motoras se referem a respostas motoras flutuantes à administração da levodopa, com encurtamento da duração de seu efeito (fenômeno do wearing off) e interrupção súbita de sua ação, levando a uma situação "resposta-falta de resposta" (fenômeno on-off) ao medicamento. Pacientes mais jovens são particularmente mais vulneráveis ao aparecimento destes sintomas.(22) As complicações motoras podem atingir cerca de 80% dos pacientes jovens e 44% dos mais velhos após 5 anos de tratamento.(27)

PREVENÇÃO DAS FLUTUAÇÕES MOTORAS DE DISCINESIAS

Um dos benefícios teóricos dos agonistas dopaminérgicos sobre a dopamina é uma meia-vida longa, resultado em menor estimulação pulsátil dos receptores de dopamina, o que poderia reduzir o risco do desenvolvimento de discinesias e flutuações motoras. De fato, pacientes tratados com levodopa apresentam maior número de flutuações motoras e discinesias do que os tratados com pramipexol e cabergolina. (28-29), No entanto, estas diferenças entre esses agonistas e levodopa parecem desaparecer ao longo prazo, pois estudos com mais de uma década de seguimento sugerem que os pacientes acabam tendo mesma frequência de complicações motoras independente do tratamento que receberam nos primeiros anos de doenças. (30-31) Com base nestes dados, tem sido recomendado que indivíduos mais jovens se inicie o tratamento sintomático com os agonistas da dopamina, pois estes apresentam um maior risco das complicações motoras com levodopa. (21-22,32) Porém, se os sintomas motores não forem adequadamente controlados com doses adequadas de agonistas dopaminérgicos, a levodopa deve ser logo adicionada aos mesmos.

Vários agonistas dopaminérgicos foram estudados no tratamento da DP (33,37,41). Pramipexol mostrou-se superior ao placebo em ensaios clínicos bem conduzidos.

Há circunstâncias nas quais é preferível iniciar-se o tratamento sintomático com levodopa ao invés dos agonistas dopaminérgicos(21-22): a) idade é um fator que deve ser considerado quando o tratamento com antiparkinsonianos for iniciado. Se por um lado pacientes mais jovens apresentam risco elevado de flutuações induzidas pela levodopa, pacientes acima de 70 anos possuem poucas chances de desenvolver complicações motoras pela levodopa; b) a presença de comorbidades pode também determinar a escolha do medicamento a ser adotado inicialmente. O tratamento com agonistas dopaminérgicos está associado com maior número de efeitos ad-versos, incluindo alucinações, sonolência e hipotensão postural; c) a presença de prejuízo cognitivo torna a levodopa o medicamento de escolha.

O emprego de levodopa de liberação controlada, visando a obtenção de uma estimulação de receptores da dopamina de forma mais continuada, não reduz a taxa de complicações motoras futuras após cinco anos em relação ao tratamento com levodopa de apresentação padrão.(34-35)

B) TRATAMENTO DE PACIENTES COM DOENÇA DE PARKINSON JÁ EM USO DE LEVODOPA

No tratamento de pacientes em fase avançada da doença, os quais já se encontram em tratamento com levodopa, vários medicamentos mostraram-se eficazes em estudos randomizados controlados com placebo. Estes incluem bromocriptina(36), cabergolina(37), pramipexol (36,38), o entacapona e tolcapona.(39-41) Devido ao risco de hepatotoxicidade, monitorização da função hepática é obrigatória nos usuários de tolcapona. O tratamento com este inibidor da COMT somente deve ser uma opção terapêutica caso não haja controle com outros medicamentos.(9)

Apesar dos agonistas dopaminérgicos apresentarem diferenças farmacocinéticas e diferentes sítios de ligação, os agonistas oralmente ativos são muito similares.(9)

TRATAMENTO DAS COMPLICAÇÕES MOTORAS

Alguns anos após o tratamento com levodopa, as complicações motoras tornam-se freqüentes e acarretam pioras funcionais aos pacientes. Elas compreendem as flutuações motoras, conhecidas como fenômenos de wearing-off e on-off, e as discinesias ou movimentos involuntários.

Vários estudos mostraram que os agonistas dopaminérgicos são capazes de reduzir as flutuações motoras. Estudo randomizado controlado com placebo sugere que o pramipexol (36) é eficaz em reduzir o tempo em que o paciente permanece no período off. Outros agonistas (bromocriptina e cabergolina) são considerados de baixa eficácia.(9) Os inibidores da COMT, tolcapona e entacapona, são outra categoria de medicamentos eficazes na redução das flutuações motoras.(42-43)

Para controle das discinesias induzidas pela levodopa o objetivo é reduzir a mesma sem piora do quadro motor. Para isso, a alternativa é associar-se um agonista dopaminérgico e reduzir-se a dose de levodopa. A amantadina é outra opção por ser um medicamento comprovadamente eficaz em controlar discinesias.(44-45)

Na tabela a seguir são apresentados o resumo dos medicamentos utilizados na doença de Parkinson e seus respectivos efeitos esperados.

MEDICAMENTO	CONTROLE SINTOMÁTICO DO PARKINSONISMO	PREVENÇÃO DAS COMPLICAÇÕES MOTORAS	CONTROLE DAS COMPLICAÇÕES MOTORAS
Levodopa/ carbidopa Levodopa/ benserazida	Levodopa com eficácia claramente estabelecida no controle sintomático da DP.(26)	Sem evidência	A levodopa padrão é igualmente eficaz à levodopa de liberação lenta na melhora dos sintomas motores. (34,46)
Bromocriptina	Em monoterapia na fase inicial da doença é considerada possivelmente eficaz no controle sintomático da DP, porém é menos eficaz que a levodopa.(17,48) Não existem evidências suficientes para comparar sua eficácia em relação aos outros agonistas dopaminérgicos. Não há evidência também para o uso combinado com levodopa em pacientes com DP estáveis iniciais sem flutuações motoras(47). Eficaz quando usada em pacientes com DP avançada em levodopaterapia com flutuações motoras(9).	Possivelmente eficaz na redução dos riscos de ocorrência de complicações motoras precoces(47)	Possivelmente eficaz no controle das flutuações motoras nos pacientes com DP em levodopoterapia.(47) Apresenta menor tolerabilidade que o pramipexol, devendo ser utilizada como segunda linha de agonista. Pode ser primeira escolha entre os agonistas dopaminérgicos nos indivíduos com insuficiência renal.
Pramipexol	Em monoterapia nos pacientes sem tratamento prévio é eficaz no controle dos sintomas motores nos primeiros dois anos da doença(23,49) Nos pacientes com doença avançada em uso de levodopa, mostrou-se eficaz no controle das complicações motoras on-off e reduzindo a dose diária de levodopa necessária.(38,50) Não deve ser utilizado como primeira escolha em indivíduos idosos ou com prejuízo funcional grave ou com prejuízo cognitivo: a levodopa deve ser o medicamento de primeira linha. Pode ser utilizado como monoterapia em pacientes jovens que possuem risco maior do aparecimento de discinesias ou como medicamento associado a levodopa em pacientes com flutuações motoras, especialmente se associadas com discinesias.	Possivelmente eficaz na redução dos riscos de ocorrência de complicações motoras precoces (23)	Eficaz no controle das complicações motoras nos pacientes com DP avançada. Diminui o período off em 1 a 2 h/dia.(38,50) Pacientes com insuficiência renal optar por agonistas com metabolismo hepático.
Selegilina	Eficaz no controle sintomático da doença quando usada em monoterapia.(14) Quando associada a levodopa não há dados suficientes para demonstrar sua eficácia.	Sem evidência	Não há evidência suficiente de que previna ou controle as complicações motoras da D P. ( 4 7 )
Amantadina	Possivelmente eficaz no controle sintomático da doença tanto em monoterapia quanto associada a anticolinérgicos ou levodopa. Os estudos, entretanto, apresentam qualidade metodológica moderada e não avaliam a dimensão dos efeitos nem a duração dos benefícios.(47)	Sem evidência	Eficaz na redução das discinesias a curto prazo, sendo os dados inadequados para avaliação desse benefício a longo prazo. (44-45) Em relação à diminuição das flutuações motoras, não há evidências suficientes para seu uso.
E n t a c a p o n a / To l c a p o n a	Eficazes no controle sintomático da doença quando usados em associação com levodopa nos pacientes sem ou com mínimas complicações motoras.(47)	Sem evidência	Quando administradas concomitantemente com levodopa, são eficazes no controle das flutuações motoras. Aumentam o período on e diminui o tempo off.(46)

9.1. FÁRMACOS

Levodopa/carbidopa:comprimidos de 200/50mg e 250/25mgLevodopa/benserazida: comprimidos ou cápsulas 100/25mg e comprimidos de 200/50mg.

Bromocriptina: comprimidos ou cápsulas de liberação retardada de 2,5 e 5mg.

Pramipexol: comprimidos de 0,125; 0,25 e 1mg.

Amantadina: comprimidos de 100mg.

Biperideno: comprimidos de 2mg e comprimidos de liberação controlada de 4mg. Triexifenidil: comprimidos de 5mg. Selegilina: comprimidos de 5 e10mg.

Tolcapona: comprimidos de 100mg.

Entacapona: comprimidos de 200mg.

9.2. ESQUEMAS DE ADMINISTRAÇÃO

LEVODOPA: a dose recomendada inicial de levodopa é de 250/25mg/dia (levodopa/carbidopa) ou 200/50mg/dia (levodopa/benserazida) divididas em pelo menos duas administrações. As doses vão sendo ajustadas subseqüentemente de acordo com a resposta clínica. A dose média eficaz para a maioria dos pacientes é de 600-750mg/dia de levodopa.

BROMOCRIPTINA: a dose recomendada é de 7,5 mg/dia e pode ser progressivamente aumentada até o máximo de 70mg/dia, conforme a resposta terapêutica e tolerabilidade.(47)

PRAMIPEXOL: a dose recomendada é 2-4,5mg/dia divididos em três administrações diárias. Recomenda-se o aumento gradual da dose. Iniciar com 0,125mg 3 vezes ao dia e aumentar a cada 5-7 dias sucessivamente para 0,75mg/dia; 1,5mg/ dia; 2,25 mg/dia; 3mg/dia; 3,75mg/dia; 4,5mg/dia.

AMANTADINA: iniciar com 100mg/2x/dia; aumentar, se necessário, até 400mg/dia. Não descontinuar abruptamente, retirar gradualmente em 1-2 semanas.

BIPERIDENO E TRIEXIFENIDIL: Triexifenidil iniciar com doses de 0,5 a 1mg/dia podendo ser aumentada até 15mg/dia. A dose terapêutica do biperideno situa-se entre 2 e 8mg/dia. O tratamento com anticolinérgico não deve ser interrompido abruptamente devido ao rico de efeito rebote e piora do parkinsonismo.

SELEGILINA: a dose recomendada é de 5 a 10mg/dia.

TOLCAPONA E ENTACAPONA: a dose de tolcapona recomendada é de 100mg 3 vezes ao dia, sendo a dose máxima recomendada de 600mg. A dose de entacapona recomendada é de 200mg, 4 a 10 vezes ao dia.

COMBINAÇÃO DE FÁRMACOS:

Na doença de Parkinson freqüentemente é necessário a utilização de combinação de fármacos de diferentes classes para o melhor controle dos sintomas. As combinações mais freqüentemente utilizadas são as seguintes: (8, 51-52)

- Associação de anticolinérgicos: presença de tremor refratário a levodopa ou agonistas dopaminérgicos em indivíduos sem contra-indicações para o uso dos mesmos.

- Associação de agonistas dopaminérgicos à levodopa: no momento que começam a ocorrer as flutuações motoras, a associação de uma agonista dopaminérgico (medicamentos com meia vida superior a levodopa) podem auxiliar no controle das flutuações.

- Associação de inibidores da COMT à levodopa: os inibidores da COMT sempre devem ser utilizados associados a levo-dopa. Os mesmo não possuem efeito antiparkinsoniano se utilizados sem levodopa.

- Associação de agonistas dopaminérgicos à levodopa com inibidores da COMT: pacientes com flutuações motoras graves não controladas com nenhum dos regimes acima.

- Associação de amantadina a levodopa: a amantadina, além da possibilidade de seu uso em monoterapia na fase inicial da doença, é utilizada em pacientes com flutuações motoras e discinesias pelo seu efeito de melhora das discinesias.

- Associação de inibidores da MAO (selegelina) à levodopa: também utilizado para aumentar a biodisponibilidade da levodopa na presença de flutuações motoras.

9.3 TEMPO DE TRATAMENTO - CRITÉRIOS DE INTERRUPÇÃO

Doença de Parkinson é uma doença de caráter progressivo eirreversível e, portanto, necessitando tratamento continuado. À medida que a doença avançar aumenta o risco de aparecimento de demência e psicose associada ao tratamento. Nessa situação deve-se manter as menores doses possíveis de levodopa capazes de controlar sintomas motores. Medicamentos como anticolinérgicos, inibidores da MAO, amantadina, agonistas dopaminérgicos e inibidores da COMT devem ser retirados nesta seqüência na tentativa de melhorar o estado mental.

10. BENEFÍCIOS ESPERADOS

-Melhora dos sintomas motores e da qualidade de vida.

11. MONITORIZAÇÃO

A monitorização dos efeitos adversos deve ser feita com questionamento clínico. Em caso de aparecimentos de efeitos ad-versos significativos que comprometa a qualidade de vida do paciente deve ser feito ajuste de dose, interrupção do tratamento ou troca de medicamento.

Os efeitos colaterais mais comuns para levodopa em curto prazo são náuseas, vômitos, anorexia, sonolência, hipotensão postural, insônia, agitação. Em longo prazo ocorrem as flutuações motoras e discinesias.

Para bromocriptina mais comumente (>1%) pode ocorrer cefaléia, tontura, náusea, vômitos, hipotensão ortostática, fadiga, anorexia, constipação, congestão nasal. Menos comum (<1%) é arritmias, alopecia, insônia, paranóia, depressão, convulsões, sonolência diurna incontrolável, psicoses e alucinações. Agonistas dopaminérgicos ergolínicos também podem associar-se a fibrose válvulas cardíacas,pleuropulmonar e peritoneal. É necessária monitorização para estes efeitos adversos, especialmente o cardíaco com ecocardiograma pelo menos anual.

Para o pramipexol, os efeitos adversos gerais são náuseas, vômitos, anorexia, hipotensão postural, edema, tontura, alucinações, delírios, sonolência excessiva diurna, e transtornos do impulso (jogo patológico, hipersexualidade e outras formas de compulsões). Na presença de alucinações, sonolência excessiva diurna e transtornos do impulso recomendam-se reduzir as doses ou até retirar o medicamento em casos mais sérios.

Para amantadina, os efeitos adversos mais freqüentes são alucinações visuais, confusão mental, insônia, alterações do sono como pesadelos, livedo reticular e edema dos membros inferiores. Deve-se ter cuidado na administração da amantadina em pacientes que apresentam função renal alterada, pois 90% da sua excreção é pela urina.

Para biperideno e Triexifenidil os efeitos adversos podem ser divididos em periféricos como secura da boca, turvação visual e retenção urinária. Os efeitos adversos centrais são a alteração de memória, confusão mental e alucinações. Portanto o uso em pacientes idosos deve ser evitado.

Para selegilina os efeitos adversos (>1%) incluem fraqueza, náuseas, dor abdominal, boca seca, hipotensão ortostática e insônia. Menos comumente (<1%) pode ocorrer hipertensão, palpitação, arritmias, angina, edema periférico, síncope, alucinações, tontura, confusão, cefaléia, ansiedade, depressão, rash, fotossensibilidade, constipação, perda de peso, anorexia, diarréia, noctúria, hiperplasia prostática, retenção urinária, disfunção sexual, tremor, coréia, discinesias, visão borrada.

12. REGULAÇÃO/CONTROLE/AVALIAÇÃO PELO GESTOR

Os pacientes devem ser atendidos em serviços especializados em neurologia ou geriatria. Há de se observar os critérios de inclusão e exclusão de doentes neste Protocolo, a duração e a monitorização do tratamento, bem como para a verificação periódica das doses de medicamento(s) prescritas e dispensadas e da adequação de uso.

13. TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE

É obrigatória a cientificação do paciente ou de seu responsável legal dos potenciais riscos, benefícios e efeitos colaterais ao uso dos medicamentos preconizados neste protocolo. O TER é obrigatório ao se prescrever medicamento do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica.

14. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE

Amantadina, Bromocriptina, Entacapona, Pramipexol, Tolcapona, Triexifenidil, Selegilina

Eu,_____________________________________________ (nome do(a) paciente), declaro ter sido informado(a) claramente sobre os benefícios, riscos, contra-indicações e principais efeitos adversos relacionados ao uso dos medicamentos, bromocriptina, pramipexol, amantadina, Triexifenidil, selegilina, entacapona e tolcapona, indicados para o tratamento da doença de Parkinson.

Os termos médicos me foram explicados e todas as minhas dúvidas foram resolvidas pelo médico ______________________________________________ (nome do médico que prescreve).

Assim declaro que:

Fui claramente informado(a), de que o medicamento que passo a receber pode trazer as seguintes melhorias:

-melhorias dos sintomas motores da doença;

-diminuição do risco de ocorrência de complicações motoras;

-diminuição do tremor, da lentidão dos movimentos, da rigidez e da produção excessiva de saliva, além da melhora da marcha e da fala.

Fui também claramente informado a respeito das seguintes contra-indicações, potenciais efeitos adversos e riscos:

-não se sabe ao certo os riscos do uso destes medicamentos na gravidez, portanto, caso engravide, não interrompa o tratamento e avise imediatamente o médico;

-medicamentos contra-indicados em casos de hipersensibilidade (alergia) aos fármacos ou componentes da formulação;

-efeitos adversos que podem ocorrer com medicamentos:

Amantadina: náuseas, perda de apetite, tontura, insônia, nervosismo, agitação, dificuldade de concentração, dores de cabeça, perda de memória, alteração da concentração, depressão, pesadelos, risco de suicídio, constipação, boca seca, diarréia, fadiga, sonolência, irritação nos olhos, aumento dos movimentos do corpo, respiração curta, aumento da pressão arterial, palpitação, retenção urinária, alergias de pele, diminuição das células brancas e vermelhas no sangue, febre, inchaço de tornozelos, problemas no coração tontura ao levantar. Efeitos adversos mais raros incluem euforia, diminuição do apetite sexual, vômitos e cansaço;

Triexifenidil: reações alérgicas na pele, confusão, problemas na visão, prisão de ventre, dificuldade ou dor para urinar, boca seca, sensibilidade aumentada dos olhos à luz, náuseas, vômitos. Reações menos freqüentes ou raras incluem dor de cabeça, perda de memória, nervosismo, cansaço, tonturas ao levantar, dor de estômago, inflamação da boca ou língua, dificuldade para dormir;

Bromocriptina: náuseas, vômitos, dor de cabeça, tontura,cansaço, alterações digestivas, secura da boca, perda de apetite, narizentupido, tonturas ao levantar, alterações dos batimentos do coração, inchaço de pés, perda de cabelo, psicose, alucinação, insônia, pesadelos, aumento dos movimentos do corpo, problemas nos pulmões;

Entacapona: alucinações, aumento dos movimentos do corpo, infecções, febre, tosse, dor ou dificuldade para urinar, cansaço, dorabdominal, diarréia, prisão de ventre, náusea, agitação, nervosismo,ansiedade, respiração curta, boca seca, azia, gases, vômito, sonolência, descoloração da urina. Efeitos adversos mais raros incluem confusão mental, problemas nos pulmões e nos músculos (rabdomiólise);

Pramipexol: cansaço, fraqueza, movimentos do corpo nãousuais, alucinações, insônia, náusea, vômito, esquecimento, confusão,tonturas ao levantar, visão dupla, dificuldade para engolir, febre, aumento da frequência urinária, dor muscular ou nas juntas, reaçõesparanóides como medo e desconfiança, constipação, secura na boca,sonhos anormais, perda de apetite, perda de peso, diminuição doapetite sexual, rinite, reações alérgicas de pele. Efeitos adversos me-nos freqüentes incluem dificuldade para respirar, inchaço nas pernas ebraços e perda de controle para urinar;

Selegilina: aumento dos movimentos não usuais do corpo,dor no peito, alterações nos batimentos do coração, dificuldade para respirar, inchaço, alucinações, desorientação, agitação, nervosismo,ansiedade, dores de cabeça, aumento da pressão arterial, tonturas aolevantar, prisão de ventre, diarréia, dificuldade ou dor para urinar,sangramento gastrointestinal, fezes escurecidas, dor intensa no estômago, alteração de comportamento, irritabilidade, perda de apetite,perda de peso, reações alérgicas de pele, cansaço, fraqueza bruxismo(ranger dos dentes), dor abdominal, secura na boca, náuseas, vômitos.Efeitos mais raros incluem ansiedade, nervosismo, contração involuntária na face, problemas de visão, calafrios, cãibras, formigamentos, aumento da sensibilidade à luz.

Tolcapona: dor abdominal, perda de apetite, diarréia, alucinações, dor de cabeça, insônia, náuseas, vômitos, infecções do trato respiratório, confusão, dor no peito, fadiga, hiperatividade, perda do equilíbrio, sintomas gripais, prisão de ventre, aumento do suor, securada boca, azia, gases, descoloração da urina, febre. Efeitos mais rarosincluem agitação, dor nas juntas, diminuição da pressão arterial, irritabilidade, problemas no fígado, olhos e peles amarelados, dificuldade de pensamento ou concentração, cãibras, formigamentos, coceiras, infecções do trato urinário, síndrome neuroléptica maligna(dificuldade para respirar, taquicardia, febre alta, pressão arterial irregular, perda do controle de urinar);

- risco da ocorrência de efeitos adversos aumenta com a superdosagem e com o uso concomitante dos medicamentos.

Estou ciente de que pode haver necessidade de mudança dasdoses.

Estou da mesma forma ciente de que este medicamento so-mente pode ser utilizado por mim, comprometendo-me a devolvê-locaso não queira ou não possa utilizá-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei também que continuarei sendo assistido, inclusive em caso de eu desistir de usar o medicamento.

Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a fazer uso de informações relativas ao meu tratamento, desde que assegurado o anonimato.

O tratamento constará de um ou mais dos seguintes me

dicamentos:

Amantadina
Bromocriptina
Entacapona
Pramipexol
Selegilina
To l c a p o n a
Tr i e x i f e n i d i l

Local: Data:
Nome do paciente:
Cartão Nacional de Saúde:
Nome do responsável legal:
Documento de identificação do responsável legal:
Assinatura do paciente ou do responsável legal
Médico Responsável:	CRM:	UF:
Assinatura e carimbo do médico Data:____________________

Observação: Este Termo é obrigatório ao se solicitar o fornecimento de medicamento do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica e deverá ser preenchido em duas vias, ficando uma arquivada na farmácia e a outra entregue ao usuário ou seu responsável legal.