PORTARIA Nº 67, DE 1º DE NOVEMBRO DE 2006

O Secretário de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos, no uso de suas atribuições legais,

Considerando a necessidade de estabelecer o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Deficiência do Hormônio do Crescimento, que contenha critérios de diagnóstico e tratamento, racionalize a dispensação dos medicamentos preconizados para o tratamento da doença, regulamente suas indicações e seus esquemas terapêuticos e estabeleça mecanismos de acompanhamento de uso e de avaliação de resultados, garantindo assim a prescrição segura e eficaz;

Considerando a Consulta Pública GM/MS nº 6, de 13 de julho de 2004, a que foi submetido o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas - Deficiência do Hormônio do Crescimento, que promoveu ampla discussão e possibilitou a participação efetiva da comunidade técnico científica, sociedades médicas, profissionais de saúde e gestores do Sistema Único de Saúde na sua formulação, resolve:

Art. 1º - Aprovar o PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS - DEFICIÊNCIA DO HORMÔNIO DO
CRESCIMENTO, na forma do Anexo desta Portaria.

§ 1º - Este Protocolo, que contém o conceito geral da doença, os critérios de inclusão/exclusão de pacientes no tratamento, critérios de diagnóstico, esquema terapêutico preconizado e mecanismos de acompanhamento e avaliação deste tratamento, é de caráter nacional, devendo ser utilizado pelas Secretarias de Saúde dos estados, do Distrito Federal e dos municípios, na regulação da dispensação dos medicamentos nele previstos.

§ 2º - As Secretarias de Saúde que já tenham definido Protocolo próprio com a mesma finalidade, deverão adequá-lo de forma a observar a totalidade dos critérios técnicos estabelecidos no Protocolo aprovado pela presente Portaria;

§ 3º - É obrigatória a observância deste Protocolo para fins de autorização e dispensação dos medicamentos nele previstos;

§ 4º - É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso dos medicamentos preconizados para o tratamento da Deficiência do Hormônio do Crescimento, o que deverá ser formalizado através da assinatura do respectivo Termo de Consentimento Informado, conforme o modelo integrante do Protocolo.

Art. 2º - Esta Portaria entra em vigor na data de sua publicação, revogadas as disposições em contrário

MOISÉS GOLDBAUM

ANEXO

PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS
DEFICIÊNCIA DE HORMÔNIO DO CRESCIMENTO - HIPOPITUITARISMO SOMATROPINA

INTRODUÇÃO

O hormônio do crescimento (GH) é um polipeptídeo produzido e secretado por células especializadas localizadas na hipófise anterior, e cuja principal função é a promoção do crescimento e desenvolvimento corporal; além disso, participa da regulação do metabolismo de proteínas, lipídeos e carboidratos.1 Não existem estudos brasileiros sobre a incidência da deficiência de GH; em estudo americano a incidência foi de 1 em cada 3480 nascidos vivos.2 A deficiência
de GH pode ser de etiologia congênita, adquirida ou idiopática. As causas congênitas são menos comuns e podem ou não estar associadas a defeitos anatômicos. As causas adquiridas incluem tumores e doenças infiltrativas da região hipotálamo-hipofisária, tratamento cirúrgico ou radioterápico de lesões hipofisárias, trauma, infecções e infarto hipofisário.3, 4 A deficiência de GH ocorre de maneira isolada ou em associação a outras deficiências de hormônios hipofisários.

CLASSIFICAÇÃO - CID 10
E23.0 Hipopituitarismo
DIAGNÓSTICO

3.1 Diagnóstico clínico

Os principais achados clínicos em crianças com deficiência de GH são baixa estatura e redução na velocidade de crescimento. A investigação para deficiência de GH está indicada nas seguintes situações:

·baixa estatura grave, definida como altura inferior ao percentil 3 da altura prevista para a idade e sexo, conforme a curva do National Center for Health Statistics (NCHS), adotada pelo Ministério da Saúde seguindo a recomendação da Organização Mundial da Saúde;

·baixa estatura, definida como altura inferior ao percentil 5 da altura prevista para a idade e sexo, conforme a curva do NCHS, associada à redução na velocidade de crescimento, definida como velocidade de crescimento inferior ao percentil 25 da curva de velocidade de crescimento do NCHS;

·presença de condição predisponente como lesão intracraniana e irradiação do sistema nervoso central;

·deficiência de outros hormônios hipofisários;

·sinais e sintomas de deficiência de GH no período neonatal (hipoglicemia, icterícia prolongada, micropênis, defeitos de linha média).

3.2 Diagnóstico laboratorial

O diagnóstico da deficiência de GH deve ser confirmado pela realização de testes provocativos da secreção de GH. Os testes provocativos envolvem estímulos fisiológicos, como o exercício, ou farmacológicos, como a administração, conforme protocolos específicos, de insulina, clonidina, levodopa, glucagon e outros. Tradicionalmente, uma concentração de GH inferior a 10µg/ml por método de radioimunoensaio com anticorpos policlonais tem sido considerada
como critério diagnóstico.5-7 Com outras técnicas como ELISA, quimioluminescência, imunofluorometria e anticorpos monoclonais serão utilizadas como ponto de corte uma concentração de GH inferior a 7µg/ml.

Nos casos de suspeita de deficiência isolada de GH são necessários dois testes provocativos para que se estabeleça o diagnóstico. Em pacientes que apresentam doença do sistema nervoso central, história de tratamento com radioterapia, deficiência múltipla de hormônios hipofisários ou defeitos genéticos, apenas um teste provocativo é necessário para o diagnóstico.

Nos casos de suspeita de deficiência isolada de GH em crianças no período pré-puberal, deverá ser realizado “priming” com hormônios sexuais previamente a realização do teste provocativo de secreção de GH:

·meninas: com idade a partir de 8 anos e estágio puberal abaixo de M3 e PH3 de Tanner deverão receber estrógenos conjugados na dose de 1,25mg/m2, via oral, 3 doses, administradas 72, 48 e 24 h antes da realização do teste (adaptado de 8 e 9);

·meninos: com idade a partir de 9 anos e estágio puberal abaixo de PH3 de Tanner, deverão receber cipionato de testosterona 50mg IM, 2 doses, administradas 16 dias e 48 h antes da realização do teste (adaptado de 9).

3.3 Diagnóstico por exames de imagem

Crianças com baixa estatura e redução na velocidade de crescimento devem ser submetidas a exames radiológicos para avaliação da idade óssea.5 Para crianças a partir de 1 ano de idade a avaliação da idade óssea deve ser realizada com RX do punho esquerdo. Para crianças menores de 1 ano a idade óssea deverá ser estimada por RX do joelho. Na suspeita clínica de deficiência de GH deverá ser realizada avaliação por imagem (tomografia computadorizada ou ressonância nuclear magnética) da região hipotálamo-hipofisária.

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

Pacientes com diagnóstico de deficiência de GH conforme os critérios acima estabelecidos.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

Deverão ser excluídos do protocolo pacientes com qualquer uma das condições abaixo:

·doença neoplásica ativa;
·doença aguda grave;
·hipertensão intracraniana benigna;
·retinopatia diabética proliferativa ou pré-proliferativa.

Em caso de doença neoplásica, o tratamento com somatropina somente poderá ser utilizado após liberação documentada por oncologista, decorridos 2 anos do tratamento e remissão completa da doença.10,11

CENTROS DE REFERÊNCIA

Recomenda-se a criação de centros de referência cadastrados pelo Gestor Estadual para avaliação diagnóstica e acompanhamento terapêutico por pediatras e endocrinologistas, cuja avaliação periódica será considerada como indispensável para a dispensação dos medicamentos.

TRATAMENTO

O tratamento da deficiência de GH foi realizado inicialmente com a administração de GH obtido a partir da hipófise de cadáveres humanos. Esta forma de tratamento foi suspensa em 1985 por estar relacionada à ocorrência da doença de Creutzfeldt-Jakob (encefalopatia). 12 Nesse mesmo período tornou-se disponível a somatropina humana recombinante, forma biossintética que substituiu o tratamento anterior. 13

A utilização da somatropina humana recombinante para tratamento da deficiência de GH foi avaliada em um ensaio clínico randomizado e em estudos de séries de casos. Setenta e sete crianças com baixa estatura foram submetidas a testes provocativos de secreção de GH e então randomizadas de acordo com a resposta dos testes para tratamento com diferentes doses de somatropina ou não tratamento durante 1 ano.14 O estudo mostrou melhora no desvio padrão da altura e na velocidade de crescimento nos subgrupos tratados com somatropina. No entanto, esse estudo apresenta desenho complicado, não há descrição do método de randomização e os avaliadores não eram cegos para o tratamento.

Os estudos de coorte, embora não apresentem grupo de comparação e tenham sido realizados a partir de banco de dados da indústria farmacêutica, representam a principal evidência de benefício do tratamento com somatropina em crianças com deficiência de hormônio do crescimento. No estudo de Cutfield e colaboradores houve melhora do desvio padrão da altura de -3,1 pré-tratamento para -1,5 após tratamento por uma mediana de 8,1 anos.15 No estudo de August
e colaboradores houve melhora de -2,6 para -1,3 após tempo médio de tratamento de 4,5 anos.16

Em análise de custo-efetividade, realizada pelo sistema de saúde inglês a partir do resultado dos estudos publicados, o tratamento com somatropina em crianças com deficiência de GH foi considerado custo-efetivo.17

Fármacos e Esquemas de Administração

Somatropina 0,025-0,035mg/kg/dia administrados via subcutânea à noite 6-7 vezes/semana. As apresentações comerciais disponíveis no Programa de Medicamentos Excepcionais são de 4 e 12UI por frasco ampola. A fórmula de conversão é 3UI equivalem a 1mg. Existem apresentações comerciais com volumes de diluente diferentes para a mesma dose de hormônio, o que deverá ser observado quando da prescrição e orientação ao paciente.

Benefícios esperados com o tratamento clínico

Aumento da altura e velocidade de crescimento.

Tempo de tratamento - critérios de interrupção

O tratamento com somatropina deverá ser interrompido nas seguintes situações:

·falha de reposta ao tratamento, definida como aumento da velocidade de crescimento no primeiro ano de tratamento inferior a 50 % da velocidade de crescimento prévia.

·velocidade de crescimento inferior a 2cm por ano;

·não comparecimento a duas consultas subseqüentes, dentro de um intervalo de três meses, sem adequada justificativa;

·em caso de intercorrência, processo infeccioso grave ou traumatismo necessitando internação, o tratamento deverá ser interrompido durante um a dois meses ou até que o paciente se recupere.

Após o final da fase de crescimento, os pacientes com deficiência de GH de causa determinada deverão continuar o tratamento com somatropina em doses menores 0,15-0,3mg/dia (independentemente do peso corporal), ajustada preferencialmente com realização de dosagem do fator de crescimento insulina símile (IGF-1).5,18 Os pacientes com deficiência isolada de GH idiopática deverão ser submetidos novamente a dois testes provocativos de secreção de GH após 6 meses do final do tratamento. O critério diagnóstico em adulto é considerado como concentração de GH inferior a 5µg/ml. Os pacientes com diagnóstico confirmado deverão receber somatropina em doses menores 0,15-0,3mg/dia (independentemente do peso corporal), ajustada preferencialmente com realização de dosagem de IGF-1.18

MONITORIZAÇÃO

A monitorização do tratamento com somatropina deverá ser realizada a partir de consultas clínicas com aferição das medidas antropométricas a cada 3 - 6 meses. Exames laboratoriais para avaliação da glicemia de jejum e função tireoidiana devem ser realizados a cada 6 meses. Exame radiológico para avaliação da idade óssea deverá ser realizado anualmente. Como forma de verificação do uso adequado da somatropina poderá ser realizada dosagem anual de IGF- 1. No caso do tratamento após o final do crescimento, a dosagem de IGF-1 poderá ser realizada a cada mês até o estabelecimento da dose adequada. Após, poderá ser realizada a cada 6 meses.

A somatropina é considerada um medicamento seguro, com raros efeitos colaterais graves. Deve-se atentar para o risco de desenvolvimento de intolerância à glicose e hipertensão intracraniana benigna.19 Pacientes com doença neoplásica prévia deverão ser conjuntamente acompanhados por oncologista ou neurocirurgião. Em grande série de casos não houve aumento da recorrência de neoplasia ou da incidência de novos casos em pacientes em uso de somatoprina. 11

TERMO DE CONSENTIMENTO INFORMADO

É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso do medicamento preconizado neste Protocolo, o que deverá ser formalizado por meio da assinatura de Termo de Consentimento Informado.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1.Thorner MO, Vance ML, Laws Jr ER, Horvalth E, Kovacs K. The anterior pituitary. In: Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR. Williams Textbook of Endocrinology. 9.ed. Philadelphia: WB Saunders Company. 1998. p. 249-341.

2.Lindsay R, Feldkamp M, Harris D, et al. Utah Growth Study: growth standards and the prevalence of growth hormone deficiency. J Pediatr. 1994;125:29-35.

3.Reiter EO, Rosenfeld RG. Normal and aberrant growth. In: Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR. Williams Textbook of Endocrinology. 9.ed. Philadelphia:WB Saunders Company. 1998. p. 1427-1509.

4.Adan L, Trivin C, Sainte-Rose C, Zucker JM, Hartmann O, Brauner R. GH deficiency caused by cranial irradiation during childhood: factors and markers in young adults. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:5245-5251.

5.GH Research Society. Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of growth hormone (GH) deficiency in childhood and adolescense: summary statement of the GH Research Society. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:3990-3993.

6.American Associaton of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for growth hormone use in adults and children - 2003 update. Endocr Pract. 2003;9(1):65-76.

7.Boguszewski CL. Molecular hetereogeneity of human GH: from basic research to clinical implications. J Endrocrinol Invest 2003;24:274-288.

8.Martinez AS, Domené HM, Ropelato G et al. Estrogen priming effect on growth hormone(GH) provocative test: a useful tool for the diagnosis of GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:4168-4172.

9.Marin G, Domene HM, Barnes KM, Blackwell BJ, Cassorla FG, Cutler Jr GB. The effects of estrogen priming and puberty on the growth hormone response to standardized treadmill exercise and arginine-insulin in normal girls and boys. J Clin Endocrinol Metab 1994;79:537-541.

10.Drug and Therapeutics Committee of the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society. 1995 Guidelines for the use of growth hormone in children with short stature: a report by the Drug and Therapeutics Committee of the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society. J Pediatr. 1995;127:857-867.

11.Blethen SL, Allen DB, Graves D, August G, Moshang T, Rosenfeld R on behalf of the National Cooperative Growth Study. Safety of Recombinant Deoxyribonucleic Acid-Derived Growth Hormone: The National Cooperative Growth Study Experience. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:1704-1710.

12.Hintz RL. The prismatic case of Creutzfeldt-Jakob disease associated with pituitary growth hormone treatment. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:2298-2301.

13.Vance ML, Mauras N. Growth hormone therapy in adults and children. N Engl J Med. 1999;341(16):1206-1216.

14.Soliman AT, Khadir MMA. Growth parameters and predictors of growth in short children with and without growth hormone deficiency treated with human GH: a randomized controlled study. J Trop Pediatr.1996;42(5):281-286.

15.Cutfield W, Lindberg A, Wikland KA, Chatelain P, Ranke MB, Wilton P. Final height in idiopathic growth hormone deficiency: the KIGS experience. Actae Pediatr. 1999;suppl 428:72-75.

16.August GP, Julius JR, Blethen SL. Adult height in children with growth hormone deficiency who are treated with biosynthetic growth hormone: The National Cooperative Growth Study Experience. Pediatrics. 1998;102(2):512-516.

17.National Institute for Clinical Excellence. Guidance on the use of human growth hormone (somatropin) in children with growth failure. Technology Appraisal Guidance No. 42. May 2002. Disponível em: www.nice.org.uk.

18.GH Research Society Workshop on Adult Growth Hormone Deficiency. Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adults with growth hormone deficiency: summary statement of the Growth Hormone Research Society Workshop on Adult Growth Hormone Deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:379- 381.

19.Drug Facts and Comparisons 2002. 56 ed. St Louis:Facts and Comparisons,2002.

Termo de Consentimento Informado

Somatropina

Eu,
........................................................................................................, (nome do(a) paciente), abaixo identificado(a) e firmado(a), declaro ter sido informado(a) claramente sobre todas as indicações, contra-indicações, principais efeitos colaterais e riscos relacionados ao uso do medicamento somatropina indicado para o tratamento da deficiência de hormônio do crescimento.

Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-me a devolvê-lo caso o tratamento seja interrompido.

Os termos médicos foram explicados e todas as minhas dúvidas foram esclarecidas pelo médico ............................................................................................. (nome do médico que prescreve).

Expresso também minha concordância e espontânea vontade em submeter-me ao referido tratamento, assumindo a responsabilidade e os riscos por eventuais efeitos indesejáveis decorrentes.

Assim, declaro que:

Fui claramente informado(a) que o medicamento pode trazer os seguintes benefícios:

· aumento da altura e velocidade de crescimento.

Fui também claramente informado(a) a respeito dos potenciais efeitos colaterais, contra-indicações e riscos:

·medicamento classificado na gestação como categoria C (estudos em animais mostraram anormalidades nos descendentes, porém não há estudos em humanos; o risco para o bebê não pode ser descartado, mas um benefício potencial pode ser maior que os riscos);

·a segurança para o uso da somatropina durante a amamentação ainda não foi estabelecida;

·os efeitos colaterais já relatados são os seguintes: otite média ou outras doenças de ouvido, reações alérgicas, raramente pode ocorrer formação de anticorpos específicos contra somatropina, hipertensão intracraniana com alterações da visão, náuseas e vômitos, lipodistrofia ou dor no local da injeção, pancreatite, ginecomastia, dor muscular, dor nas articulações, edema periférico, cansaço e fraqueza, hiperglicemia, queimação local, inflamação e hipotireoidismo, síndrome de túnel do carpo.

·medicamento está contra-indicado em casos de hipersensibilidade (alergia) conhecida ao fármaco;

·o risco da ocorrência de efeitos adversos aumenta com a superdosagem;

Estou ciente de que posso suspender o tratamento a qualquer momento, sem que este fato implique qualquer forma de constrangimento entre mim e meu médico, que se dispõe a continuar me tratando em quaisquer circunstâncias.

Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a fazer uso de informações relativas ao meu tratamento desde que assegurado o anonimato.

Declaro ter compreendido e concordado com todos os termos deste Consentimento Informado.

Assim, o faço por livre e espontânea vontade e por decisão conjunta, minha e de meu médico.

Observações:

a) O preenchimento completo deste Termo e sua respectiva assinatura são imprescindíveis para o fornecimento do medicamento.

b) Este Termo será preenchido em duas vias, ficando uma arquivada na farmácia responsável pela dispensação do medicamento e a outra será entregue ao paciente.