RESOLUÇÃO-RE Nº 896, DE 29 DE MAIO DE 2003

O Adjunto da Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da atribuição que lhe confere a Portaria n. 238, de 31 de março de 2003,

CONSIDERANDO

previsto no artigo 111, inciso II, alínea "a" do § 3º do Regimento Interno aprovado pela Portaria nº 593, de 25 de agosto de 2000, republicada no DOU de 22 de dezembro de 2000

que a matéria foi submetida à apreciação da Diretoria Colegiada, que a aprovou em reunião realizada em 6 de março de 2003, resolve:

Artigo 1 - Determinar a publicação do "Guia para os testes de biodisponibilidade relativa / bioequivalência" anexo.

Artigo 2º - Esta Resolução entra em vigor na data de sua publicação. 

DAVI RUMEL

ANEXO

GUIA PARA PROVAS DE BIODISPONIBILIDADE RELATIVA/BIOEQUIVALÊNCIA DE MEDICAMENTOS

Os estudos de biodisponibilidade relativa / bioequivalência deve observar três etapas: clínica, analítica e estatística, e deve ser planejado e apresentado de acordo com o GUIA PARA ELABORAÇÃO DE PROTOCOLO DE BIODISPONIBILIDADE RELATIVA / BIOEQUIVALÊNCIA eo GUIA PARA RELATÓRIO TÉCNICO DE RELATIVA estudo de biodisponibilidade / bioequivalência, respectivamente .

1. Etapa clínica 

a) o teste e os medicamentos de referência a ser submetido ao estudo de bioequivalência deverão, inicialmente, ser analisados ​​segundo sua monografia inscrita na Farmacopéia Brasileira e, na ausência desta, em outros códigos autorizados pela legislação em vigor, de acordo com o GUIA PARA A REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA E DESIGN DE RELATÓRIO. A diferença nas proporções de droga entre a teste e os produtos de droga de referência não deve ser superior a 5% (cinco por cento).

 

b) O estudo de bioequivalência é geralmente realizada através da quantificação da droga ou o metabolito activo na circulação (no sangue, plasma ou soro), ou através da sua quantificação na urina, sempre que se justifique.Alternativamente, o estudo poderá ser realizado comparando medidas farmacodinâmicas.

c) em geral, o fármaco inalterado deve sempre ser quantificada. Os metabolitos deve ser quantificados nos casos de limitações analíticas para quantificação do fármaco inalterado, ou quando os fármacos são inalterados activa, contribuindo de forma significativa para a eficácia e segurança do produto, depois de ter sido formada, de forma significativa, por metabolismo pré-sistémico. Nos casos em que é necessária a quantificação do fármaco e do metabolito (s), ambos devem estar em conformidade com os critérios estabelecidos para a determinação de bioequivalência.

d) o estudo convencional é do aleatório, tipo aberto, cruzado. Os temas receber o teste e os medicamentos de referência em ocasiões separadas (períodos), em esquema de doses únicas ou múltiplas. Um projeto paralelo pode ser utilizada sempre que necessário.

e) os medicamentos devem ser administrados com um padrão (geralmente 200 ml) de líquido (geralmente água) de volume para os voluntários em jejum.

f) o número de períodos e de seqüências do estudo será determinado pelo número de medicamentos em análise, a fim de assegurar a validade estatística, de acordo com o GUIA PARA PLANEJAMENTO E REALIZAÇÃO DA ETAPA ESTATÍSTICA DE ESTUDOS DE BIODISPONIBILIDADE RELATIVA / BIOEQUIVALÊNCIA. O intervalo entre os períodos deverá ser de, pelo menos, sete meias-vidas do fármaco ou a eliminação metabolito.

g) a programação de recolha de amostras deve observar um período de tempo maior ou igual a 3-5 vezes a meia-vida de eliminação do fármaco ou metabolito.

h) O número de voluntários sadios deverá sempre assegurar poder estatístico suficiente para garantir a confiabilidade dos resultados do estudo de bioequivalência. O número de voluntários é calculada pelo coeficiente de variação e poder do teste (ver GUIA PARA PLANEJAMENTO E REALIZAÇÃO ETAPA ESTATÍSTICA DE ESTUDOS DE BIODISPONIBILIDADE RELATIVA / BIOEQUIVALÊNCIA), e um número menor que 12 não é permitido. O protocolo deve estabelecer um número suficiente de indivíduos no estudo, antevendo possíveis desistências. 

i) de acordo com o medicamento, os estudos poderão ser realizados em voluntários com idades entre 18 e 50 anos e capazes de fornecer seu consentimento livre e informado, masculino, feminino ou ambos, no caso em que o número de homens e mulheres deve ser a mesma e igualmente distribuído entre as sequências. 
j) o peso das matérias deve ser dentro de um limite de ± 15% do peso considerado normal para homens e mulheres, considerando altura e estrutura física.

k) indivíduos fumantes e com histórico de abuso de álcool e de drogas devem ser evitadas. Em Caso sejam incluídos fumantes, os mesmos devem estar identificados.

l) no caso de estudos que necessitem de voluntários com características diferentes das citadas anteriormente, a sua inclusão deve ser cientificamente justificado.

m) medicamentos citotóxicos devem ser testados em pacientes voluntários, portadores da patologia para a qual o medicamento é indicado, com o seu consentimento livre e esclarecido ou de seu representante legal, em caso de impossibilidade do mesmo.

n) no caso de fármacos que apresentam semi-vida de eliminação prolongada (mais de 24 horas), uma programação de recolha alternativa pode ser usada, de até 72 horas, permitindo a determinação da área sob a curva fragmentado (ASC0-72), ou um estudo paralelo.

o) estudos de doses múltiplas não são geralmente recomendadas, dado que os estudos de dose única são mais sensíveis às diferenças nas formulações. No entanto, estudos de dose múltipla pode ser utilizado nos casos em que, na verdade, eles Educe a variabilidade inter-individual do processo de absorção do fármaco.

p) Os estudos com a alimentação deve ser levada a cabo para as formas de libertação modificada (em adição ao estudo em jejum) e para os produtos de libertação imediata de droga com interacções conhecidas com alimentos.

q) estudos que envolvem medida de efeito farmacodinâmico são indicados nos casos em que não é possível quantificar o fármaco em circulação precisa e exacta, uma vez que a sua concentração é muito baixa (por exemplo: suspensões oftálmicas, cremes de acção local, inalantes de acção local, etc ).

r) o pesquisador deve preencher um formulário de registro de eventos adversos e relacionar os procedimentos adotados para controle ou tratamento dos efeitos adversos.

s) o projeto de pesquisa, o protocolo experimental e do termo de consentimento livre e esclarecido deve ser submetido a um Comitê de Ética em Pesquisa credenciado pela Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP) do Conselho Nacional de Saúde / Ministério da Saúde (CNS / SENHORA). O título do projeto deve incluir o nome do medicamento, a dose por unidade, forma farmacêutica e nome dos fabricantes do teste e os medicamentos de referência. Este título também deve ser incluída no protocolo experimental, no termo de consentimento livre e esclarecido, bem como no relatório preparado pelo Comitê de Ética em Pesquisa.

t) os voluntários participantes dos estudos clínicos que necessitem de confinamento, deverão permanecer em local apropriado que atenda às Boas Práticas Clínicas (BPC), sob a responsabilidade de um médico.

u) nos casos em que é necessário para transportar as amostras biológicas (plasma, soro ou urina) o procedimento para boas práticas de laboratório devem ser seguidas a fim de preservar as características do material a ser analisado. Use embalagem apropriada (certificada) para preservação e transporte. A temperatura da amostra biológica tem de ser gravado com dispositivo calibrado para assegurar a manutenção da estabilidade durante o período de transporte.

v) quaisquer desvios do protocolo devem ser comunicados.

2. Etapa analítica

a) todas as etapas do estudo deve ser realizado em conformidade com as normas internacionais de Boas Práticas de Laboratório (BPL);

b) o bioanalítico, cromatográficos ou por outro método, usado para a quantificação da droga no líquido biológico, devem ser descritas em detalhe sob a forma de protocolo ou procedimento padrão operacional (SOP) e deve ser validado para a sua aplicação, de acordo com o GUIA PARA Validação de métodos analíticos e bioanalíticos.Recomenda-se o uso de métodos cromatográficos;

c) a relação entre a concentração da substância a analisar e a resposta do método bioanalítico deve ser reprodutível e adequadamente definido, utilizando um número suficiente de padrões para a construção da curva de calibração;

d) estudos de estabilidade do analito (fármaco ou metabolitos) devem ser realizadas nos líquidos biológicos, de acordo com o GUIA PARA VALIDAÇÃO DE MÉTODOS ANALÍTICOS E BIOANALÍTICOS;

e) o protocolo analítico deverá conter os critérios para reanálise de amostras. Não mais do que 20% das amostras podem ser novamente analisadas;

f) qualquer perda de amostras devem ser justificados;

g) a análise das amostras pode ser efectuada nas seguintes condições: sem replicação, em duplicado ou triplicado.Para a análise de amostras em duplicado ou triplicado, os critérios de aceitação dos resultados devem ser descritos na SOP;

h) todas as determinações com valores inferiores ao limite de quantificação (LQ), deverão ser consideradas iguais a zero para os cálculos estatísticos;

i) o protocolo analítico deverá conter os critérios de reintegração de dados da amostra;

j) quaisquer desvios de protocolo deve ser comunicada e justificada.

3. fase de Estatística

3.1. Metodologia geral

3.1.1. os parâmetros farmacocinéticos são obtidos a partir das curvas de concentração no sangue do fármaco versus tempo, e analisados ​​estatisticamente para a determinação de bioequivalência:

3.2.1 os seguintes parâmetros farmacocinéticos devem ser determinados:

3.1.2.1. a área sob a concentração no sangue em função do tempo, calculada pelo método dos trapézios, desde o tempo zero até ao tempo t (ASC0-t), em que t é o tempo relativo à última concentração determinada experimentalmente;

3.1.2.2. a área sob a concentração no sangue em função do tempo, calculada a partir do tempo zero ao tempo infinito (ASC0-inf), onde ASC0-inf = ASC0-t + CT / lz, em que Ct é a última concentração do fármaco determinada experimentalmente e lz é a constante de eliminação da fase terminal. A ASC0-t deve ser igual ou maior do que 80% da ASC0-inf, excepto nos casos em que a ASC fragmentado é utilizada;

3.1.2.3. o pico de concentração máxima (Cmax) da droga e / ou metabolito e o tempo para atingir este pico (Tmax) deve ser obtido directamente sem interpolação de valores;

3.1.2.4. a depuração (D), o volume aparente de distribuição (Vd) e a semi-vida de eliminação (T1 / 2) do fármaco e / ou o metabolito também deve ser determinado, embora não haja necessidade de tratamento estatístico;

3.1.2.5. para estudos que empregam doses múltiplas os seguintes parâmetros devem ser determinados: 
ASC0-t calculado no intervalo da dose (t) em estado estacionário;

b) Cmax e Tmax, obtidos sem interpolação de dados; concentração mínima do fármaco (Cmin), determinada no fim de cada intervalo de dose em estado estacionário;

c) a concentração média de fármaco em estado estacionário (C * = ASC0-t / t);

d) taxa de flutuação no estado estacionário.

3.1.2.6. para avaliação da bioequivalência os parâmetros ASC0-t, Cmax e Tmax deve ser empregado;

3.1.2.7. no caso de estudos com doses múltiplas deve-se comprovar que o estado de equilíbrio foi alcançado após a administração do teste e os medicamentos de referência;

3.1.3. a exclusão de mais do que 5% dos sujeitos do estudo ou a falta de mais de 10% dos valores de concentração do fármaco no sangue resultante da administração de cada medicamento não será aceite.

3.2. Análise estatística (ver GUIA PARA A REALIZAÇÃO DE PLANEJAMENTO ETAPA ESTATÍSTICA DE BIODISPONIBILIDADE RELATIVA / BIOEQUIVALÊNCIA)

a) gráfico deve ser apresentada, contendo valores individuais, média (aritmética e geométrica), o desvio padrão e o coeficiente de variação de todos os parâmetros farmacocinéticos relacionados com a administração dos medicamentos teste e de referência;

b) recomenda-se que os parâmetros ASC0-te Cmax ser transformado em logaritmo natural, uma vez que, em geral, a distribuição dos dados transformados está mais perto de uma distribuição normal em relação aos dados não transformadas. Justificativas devem ser apresentadas nos casos em que foi escolhido para a realização da análise estatística de dados em escala original;

c) Análise de variância (ANOVA) dos parâmetros farmacocinéticos ASC0-t e C max deve ser levada a cabo, a fim de avaliar os efeitos de sequência, de indivíduos, e do período de tratamento. Além disso, o gráfico ANOVA deve ser apresentado, contendo fonte, grau de liberdade, soma dos quadrados, quadrado médio, estatística F, p figura eo intra e inter coeficientes de variação individuais;

d) que é necessário para construir um intervalo de confiança de 90% (CI) para a relação entre as médias dos valores obtidos com o ensaio e os produtos de droga de referência, para os parâmetros Cmax ASC0-t e. O antilogaritmo IC obtido constitui o IC de 90% para a razão das médias geométricas dos parâmetros

(ASC0-t teste / ASC0-t Referência e Cmax teste / Cmax Referência)

 

A construção desse IC deve ser baseada no quadrado médio residual da ANOVA obtida conforme item c;

e) Tmax será analisado como diferença individual: teste (-) de referência, construindo-se IC de 90%, utilizando-se teste não paramétrico;

f) dois medicamentos são considerados bioequivalentes quando o IC de 90% para as seguintes razões: ASC0-t de teste / ASC0-ref e Cmax teste / Cmax ref entre as médias dos parâmetros farmacocinéticos de teste e referência são entre 80 e 125%. Outros limites de IC de 90% para Cmax, previamente estabelecidos no protocolo, poderão ser aceitos com as justificativas científicas. Quando clinicamente relevante, Tmax deverá também ser considerado;

e) este método baseado CI é equivalente ao procedimento de dois testes correspondentes unilaterais sem hipótese de bioequivalência, com um nível de significância de 5% (μ = 0,05); 
f) para os medicamentos que apresentem baixo índice terapêutico, tais como carbamazepina, ASC0-t, Cmax e Tmax parâmetros devem ser empregues na avaliação da bioequivalência; para o ácido valpróico, clindamicina e outros, um IC de 95% devem ser aprovadas;

g) programas estatísticos validados devem ser utilizados;

h) quando necessário, modelos estatísticos adequados, dependendo do tipo de estudo de bioequivalência (por exemplo, de doses múltiplas), deve ser utilizado;

i) no caso de voluntários que apresentem comportamento discrepante nos parâmetros de absorção, em relação aos outros assuntos, sua exclusão do estudo deve ser justificada. Os resultados do estudo deve ser apresentado com e sem a inclusão dos seus dados.

j) informar os programas de software usados ​​para a análise estatística dos dados.