Ministério da Saúde
Agência Nacional de Vigilância Sanitária

RESOLUÇÃO-RDC Nº 313, DE 25 DE OUTUBRO DE 2005

A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da atribuição que lhe confere o art. 11 inciso IV do Regulamento da ANVISA aprovado pelo Decreto 3.029, de 16 de abril de 1999, c/c do Art. 111, inciso I, alínea “b” § 1º do Regimento Interno aprovado pela Portaria nº 593, de 25 de agosto de 2000, republicada no DOU de 22 de dezembro de 2000, em reunião realizada em 24 de outubro de 2005,

considerando o inciso XIX do art. 7º da Lei nº 9.782, de 26 de janeiro de 1999;

adotou a seguinte Resolução da Diretoria Colegiada e eu, Diretor-Presidente, determino a sua publicação:

Art. 1º Fica aprovado o Fascículo 6 da Parte II da 4ª Edição da Farmacopéia Brasileira, em anexo, elaborado pela Comissão Permanente de Revisão da Farmacopéia Brasileira-CPRFB, instituída pelas Portarias nº 686 de 12 de dezembro de 2002 e nº 56 de 27 de janeiro de 2003 .

Art. 2º Esta Resolução de Diretoria Colegiada entra em vigor na data de sua publicação.

DIRCEU RAPOSO DE MELLO

ANEXO

A Comissão Permanente de Revisão da Farmacopéia Brasileira dedica esta edição ao Doutor Andrejus Korolkovas, Professor da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo, ao Doutor Carlos Sant'Anna , Professor da Faculdade de Medicina da Universidade Federal da Bahia, e ao Dr. João Gilvan Rocha, Professor da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Sergipe pela fundamental participação e apoio em sua elaboração.

PARTE II

A identificação das monografias na Parte II é efetuada pelo número de série e o ano da publicação de sua última versão.

Os textos da Parte I são identificados pelo número de referência e o ano de publicação da última versão.

Os textos e monografias publicados no presente Fascículo anulam os textos e monografias publicados, anteriormente, nesta edição ou em outras edições da Farmacopéia Brasileira.

III COMISSÃO PERMANENTE DE REVISÃO DA FARMACOPÉIA BRASILEIRA

MINISTÉRIO DE ESTADO DA SAÚDE

JOSÉ SARAIVA FELIPE

AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA

DIRETOR- PRESIDENTE

DIRCEU RAPOUSO DE MELLO

DIRETORIA COLEGIADA

CLAUDIO MAIEROVITCH P. HENRIQUES

DIRCEU RAPOSO DE MELLO

FRANKLIN RUBINSTEIN

VICTOR HUGO COSTA TRAVASSOS DA ROSA

COMISSÃO PERMANENTE DE REVISÃO DA FARMACOPÉIA BRASILEIRA

PRESIDENTE

CELSO F. BITTENCOURT

CYPRIANO CARDOSO FILHO
Farmacêutico

Associação Brasileira de Farmacêuticos
Rio de Janeiro, RJ
EDUARDO AUGUSTO MOREIRA
Professor
Curso de Farmácia da Universidade Regional Integrada do Alto Uruguai das Missões
Erechim, RS
EDUARDO CHAVES LEAL
Farmacêutico
Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde/FIOCRUZ
Rio de Janeiro, RJ
ELFRIDES E. SCHERMAN SCHAPOVAL
Professora
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Porto Alegre, RS
ELIZABETH IGNE FERREIRA
Professora
Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo
São Paulo, SP
ÉRICO MARLON DE MORAES FLORES
Professor
Curso de Química da Universidade Federal de Santa Maria
Santa Maria, RS
GERALDO FENERICH
Farmacêutico
Agência Nacional de Vigilância Sanitária do Ministério da Saúde
Brasília, DF
GERSON ANTÔNIO PIANETTI
Professor
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal de Minas Gerais
Belo Horizonte, MG
JOÃO CARLOS PALAZZO DE MELLO
Farmacêutico
Conselho Federal de Farmácia
Brasília, DF
LAURO DOMINGOS MORETTO
Farmacêutico
Sindicato da Indústria de Produtos Farmacêuticos no Estado de São Paulo
São Paulo, SP
MARIA JOSÉ MACHADO
Farmacêutica
Associação dos Laboratórios Oficiais do Brasil
Brasília, DF
NIKOLAI SHARAPIN
Professor
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal Fluminense
Niterói, RJ
SALVADOR ALVES PEREIRA
Professor
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal Fluminense
Niterói, RJ
WILSON REINHARDT FILHO
Farmacêutico
Agência Nacional de Vigilância Sanitária
São Paulo, SP
SUBCOMISSÕES DA COMISSÃO PERMANENTE DE REVISÃO DA FARMACOPÉIA BRASILEIRA
SUBCOMISSÃO DE CORRELATOS
Therezinha de Jesus Andreoli Pinto
Lourdes de Biaze Kotlarewski
Midori Imai
Nancy Mesas do Rio Bacelar Lopes
Janice Campos de Azevedo
Valmir Campiotti
SUBCOMISSÃO DE DENOMINAÇÕES COMUNS BRASILEIRAS
Aulus Conrado Basile
Fátima Goulart Farhat
Elizabeth Igne Ferreira
Maria Amélia Barata da Silveira
Carlos Vidoti
Lauro Domingos Moretto
SUBCOMISSÃO DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA, BIODISPONIBILIDADE E BIOEQUIVALÊNCIA
Silvia Storpirts
Maria Elisabete Amaral de Moraes
Gerson Antônio Pianetti
Leonardo Souza Teixeira
Márcio Labastié
Chang Chiam
Jaime de Oliveira Ilha
SUBCOMISSÃO DE EXCIPIENTES E ADJUVANTES
José Aparício Brittes Funck
Mauro Witzel
Marcos Paulo Moreira
Ana Maria Braguim Pellim
Armando da Silva Cunha
Fabian Teixeira Primo
Airton Monza da Silveira
SUBCOMISSÃO DE FITOTERÁPICOS
Eduardo Augusto Moreira
Nikolai Sharapin
Leandro Machado Rocha
Célia Helena Ognibene
Melânia Palermo Manfron
Luiz Antônio da Costa
Elfriede Marianne Bacchi
SUBCOMISSÃO DO FORMULÁRIO NACIONAL
Salvador Alves Pereira
David Telvio Knobel
Elpidio Nereu Zanchet
Julio Fernades Maia Neto
Luiz Fernando Chiavegatto
Marco Antônio Perino
Paulo Queiroz Marques
Rogério Tokarski
Aaron de Oliveira Barbosa
Celso Figueiredo Bittencourt
Nikolai Sharapin
Alexandre Fiuza Juliano
Luciane Varini Laporta
José Antonio Batistuzzo
Anderson de Oliveira Ferreira
SUBCOMISSÃO DE HOMEOPATIA
Gilberto Luiz Pozetti
Edanir dos Santos
Elza Helena Guimarães Lara
Luiz Cezar de Camargo Carvalho
Lázaro Moscardini D'Assunção
Maria Izabel Almeida Prado
Renan Ruiz
Margareth de Akemi Kishi
Fernando de Oliveira
SUBCOMISSÃO DE IMUNOBIOLÓGICOS
Eduardo Chaves Leal
Darcy Akemi Hokama
Julio Cezar da Silva
Hisako Higashi

Lilia Ribeiro Seródio
Kleide de Carvalho Teixeira
Maria Irene G. Narciso
Carlos Nozawa
SUBCOMISSÃO DE MATERIAL DE REFERÊNCIA
André Luiz Gemal
Celso Figueiredo Bittencourt
Augusto Bortoluzzi
Pedro Eduardo Fröhelich
Nelson dos Santos Junior
Érico Marlon Flores
Maria Inês Miritelo Santoro
Maria do Carmo Vasques Garcia
SUBCOMISSÃO DE PLANTAS MEDICINAIS
Amélia T. Henriques
Elfriede Marianne Bacchi
José Ângelo S. Zuanazzi
Paulo Luiz de Oliveira
Lílian Auler Mentz
Leandro Machado Rocha
Eduardo Augusto Moreira
Nikolai Sharapin
João Carlos Palazzo de Mello
José Luiz Pinto Ferreira
SUBCOMISSÃO DE HARMONIZAÇÃO DE TEXTOS
Ligia Maria Moreira de Campos
Antônio Basílio Pereira
Nilton de Souza Viana Junior
Maria Auxiliadora Fontes Prado
SUBCOMISSÃO DE AVALIAÇÃO DE PUBLICAÇÕES
José Aparício Brittes Funck
Victor Hugo Travassos da Rosa
Humberto Gomes Ferraz
Fabian Teixeira Primo
Armando da Silva Cunha

EX-MEMBROS DA CPRFB, INDICADOS PARA COMPOR 4ª EDIÇÃO DA FARMACOPÉIA BRASILEIRA, QUE PARTICIPARAM DE SUA ELABORAÇÃO.

ANDRÉ LUIZ GEMAL
ANDREJUS KOROLKOVAS
ANGELO JOSÉ COLOMBO
ANTÔNIO JOSÉ ALVES
ELIEZER JESUS DE LACERDA BARREIRO
ELZA ANDERS SAAD
JOÃO GILVAN ROCHA
JOÃO LUIZ DE SANTIAGO DANTAS QUENTAL
JOSÉ ALEIXO PRATES E SILVA
MARIA GISELA PIROS
PEDRO ROSS PETROVICK
SEBASTIÃO BAETA HENRIQUES
SÉRGIO HENRIQUE FERREIRA
SUZANA MACHADO DE ÁVILA
THEREZINHA C. BARBOSA TOMASSINI

EX-SECRETÁRIOS DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA ENVOLVIDOS NA PUBLICAÇÃO DA 4ª EDIÇÃO DA FARMACOPÉIA BRASILEIRA
ALBERTO FURTADO RAHDE
ANTÔNIO CARLOS ZANINI
BALDUR OSCAR SCHUBERT
ELISALDO LUIZ DE ARAÚJO CARLINI
FRANCISCO DE ASSIS REIS
GONZALO VECINA NETO
JOÃO BATISTA RISI JÚNIOR
JOÃO GERALDO MARTINELLI
JOSÉ ALBERTO HERMÓGENES
JOSÉ RIBEIRO
LUIZ FELIPE MOREIRA LIMA
MARTA NÓBREGA MARTINEZ
NEWTON JOSÉ NOGUEIRA DE CASTRO
PAULO RUBENS PEREIRA DINIZ
ROBERTO CHABO
RONAN TANUS

COLABORADORES DO FASCÍCULO 6
ADRIANA CRISTINA SANFELICE
Bolsista da CPRFB
Curso de Farmácia da Universidade Estadual de Maringá
Maringá, PR
ADRIANA MARIA ZAGO
Professora
Curso de Ciências Farmacêuticas do Centro Universitário Franciscano
Santa Maria, RS
ALCIDES GUIMARÃES DA ROCHA
Químico Industrial
Gerente Controle de Qualidade da Pharmacia & Upjohn Farmacêutica Ltda
São Paulo, SP
ALCIDES HORIE
Farmacêutico
Gerente Controle de Qualidade
FURP - Fundação Para o Remédio Popular
Guarulhos, SP
ALEXANDRE DAMAREN CAUDURO
Farmacêutico da CPRFB
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Porto Alegre, RS
ALEXANDRE LEANDRO SEIXAS
Farmacêutico
Agência Nacional de Vigilância Sanitária
Brasília, DF
AMÉLIA TERESINHA HENRIQUES
Professora
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Porto Alegre, RS
ANA CRISTINA R. DE BARROS CORREIA
Farmacêutica
Curso de Farmácia da Universidade Federal de Pernambuco
Recife, PE
ANA LAURA VENQUIARUTI ESCARRONE
Farmacêutica
Curso de Ciências Farmacêuticas do Centro Universitário Franciscano
Santa Maria, RS
ANA LÚCIA ABOY
Bolsista da CPRFB
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Porto Alegre, RS
ANA PAULA FLEIG SAIDELLES
Professora
Curso de Ciências Farmacêuticas do Centro Universitário Franciscano
Santa Maria, RS
ANA RITA BREIER
Bolsista da CPRFB
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Porto Alegre, RS
ANDRÉ HENRIQUE F. DE BRAGA E BESSA
Bolsista da CPRFB
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal de Minas Gerais
Belo Horizonte, MG
ANDRÉ LUIZ GEMAL
Diretor
Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde/FIOCRUZ
Rio de Janeiro, RJ
ANDRÉA INÊS HORN ADAMS
Farmacêutica
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Porto Alegre, RS
ANGELA LOPES PINTO
Farmacêutica
Biobras S.A
Montes Claros, MG
ANTÔNIA DE ARAÚJO OLIVEIRA
Farmacêutica
Gerente de Controle de Qualidade
Aventis Pharma Ltda
São Paulo, SP
ANTÔNIO BASÍLIO PEREIRA
Professor
Faculdade de Farmácia
Universidade Federal de Minas Gerais
Belo Horizonte, MG
AUGUSTO VILSON BORTOLUZZI
Professor
Curso de Farmácia e Bioquímica da Universidade Federal da Santa Maria
Santa Maria, RS
AURÉLIO MARANDUBA
Químico
Diretor Presidente
Quiral Química do Brasil S/A
Juíz de Fora, MG
BERTA MARIA HEINZMANN
Professora
Curso de Farmácia da
Univerisdade Federal de Santa Maria
Santa Maria, RS
BRENO DE CARVALHO E SILVA
Farmacêutico da CPRFB
Faculdade de Farmácia
Universidade Federal de Minas Gerais
Belo Horizonte, MG
BRENO XAVIER FERNANDES PIRES
Estudante de Farmácia
Curso de Farmácia da Universidade Federal de Pernambuco
Recife, PE
CAMILLE DE MEDEIROS POZZOBON
Relações públicas
Comissão Permanente de Revisão da Farmacopéia Brasileira
Santa Maria, RS
CARLA CAFARATE NUNES
Bolsista
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Porto Alegre, RS
CARLOS DANIEL MENEGHETTI
Químico
Supervisor de Controle de Qualidade Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda
São José dos Campos, SP
CARLOS CESAR DOS SANTOS NOGUEIRA
Farmacêutico
Agência Nacional de Vigilância Sanitária
Brasília, DF
CAROLINA LUPI DIAS
Farmacêutica da CPRFB
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Porto Alegre, RS
CÁSSIA VIRGINIA GARCIA
Bolsista da CPRFB
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Porto Alegre, RS
CECÍLIA ELENA FIGUEIREDO OGNIBENE
Farmacêutica
Sanrisil S/A
São Paulo, SP
CÉLIA DE FREITAS GUIMARÃES PRAÇA
Professora
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal do Ceará
Fortaleza, CE
CÉLIA GERVÁSIO CHAVES
Professora
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Porto Alegre, RS
CÉLIA YOKO SASAKI
Farmacêutica
Gerente de Controle de Qualidade da União Química Farmacêutica S. A e Biolab Sanus Farmacêutica Ltda
Taboão da Serra, SP
CELSO F. BITTENCOURT
Professor
Curso de Farmácia e Bioquímica da Universidade Federal de Santa Maria
Santa Maria, RS
CHRISTIAN FERNANDES
Farmacêutico

Faculdade de Farmácia da Universidade Federal de Minas Gerais
Belo Horizonte, MG
CRISTIANE MENDONÇA DE OLIVEIRA
Bolsista da CPRFB
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal de Minas Gerais
Belo Horizonte, MG
CINTIA SATIE QUICU
Química
Aventis Pharma Ltda
Suzano, SP
CLARICE MITIE SANO YUI
Farmacêutica
Diretora Técnica
Medley S/A Industria Farmacêutica
Campinas, SP
CLÁUDIA MARIA R. DE C. DOS SANTOS
Farmacêutica da CPRFB
Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde
Rio de Janeiro, RJ
CLÁUDIA REGINA MARQUETTI CHAVES
Professora
Departamento de Botânica da Universidade Federal do Paraná
Curitiba, PR
CLAUDIO VALÉRIO BORTALIERO
Farmacêutico
Supervisor de CTC&QC do Laboratório Stiefel Ltda
Guarulhos, SP
CLEBER ALBERTO SCHMIDT
Farmacêutico
Curso de Farmácia e Bioquímica da Universidade Federal de Santa Maria
Santa Maria, RS
CLÉSIO SOLDATELLI PAIM
Farmacêutico da CPRFB
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Porto Alegre, RS
CLEUSA BONNA
Professora
Departamento de Botânica da Universidade Federal do Paraná
Curitiba, PR
CYPRIANO CARDOSO FILHO
Farmacêutico
Associação Brasileira de Farmacêuticos
Rio de Janeiro, RJ
DANIEL HENRIQUES SOARES LEAL
Bolsista da CPRFB
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal de Minas Gerais
Belo Horizonte, MG
DANIELA DAL MOLIM GHISLENI
Farmacêutica da CPRFB
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Porto Alegre, RS
DANIELLE COUTINHO LORDÃO
Farmacêutica da CPRFB
Curso de Farmácia da Universidade Federal de Pernambuco
Recife, PE
DÉBORA BEZERRA MONTEIRO
Farmacêutica
Curso de Farmácia da Universidade Federal de Pernambuco
Recife, PE
DENISE D'AVANÇO PELEGRINI
Bolsista da CPRFB
Curso de Farmácia da Universidade Estadual de Maringá
Maringá, PR
ÉDER LISANDRO DE MORAES FLORES
Químico Industrial
Curso de Química Industrial da Universidade Federal de Santa Maria
Santa Maria, RS
EDUARDO DA SILVA PEREIRA
Bolsista da CPRFB
Fundação Oswaldo Cruz
Rio de Janeiro, RJ
EDUARDO AUGUSTO MOREIRA
Professor
Curso de Farmácia da Universidade Regional Integrada
Erechim, RS
EDUARDO CHAVES LEAL
Farmacêutico
Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde/FIOCRUZ
Rio de Janeiro, RJ
EDUARDO SCHMITT DE SOUZA
Farmacêutico
Comissão Permanente de Revisão da Farmacopéia Brasileira
Santa Maria, RS
ELFRIDES E. SCHERMAN SCHAPOVAL
Professora
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Porto Alegre, RS
ELAINE DE FERITAS MAGATONI
Química industrial
Supervisora de Controle de Qualidade Asta Médica Ltda
São Paulo, SP
ELIANA C. M. NUNES
Professora
Instituto de Biociências da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Porto Alegre, RS
ELIANE PEREIRA DOS SANTOS
Química Industrial
Curso de Química Industrial da Universidade Federal de Santa Maria
Santa Maria, RS
ELIANE SOUZA CARVALHO
Professora
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal Fluminense
Niterói, RJ
ELIZABETH DE ALBUQUERQUE LÚCIO
Professora
Instituto de Química da Universidade Federal Fluminense
Niterói, RJ
ELIZABETH IGNE FERREIRA
Professora
Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo
São Paulo, SP
ELIZABETH S. YAMATOGI
Farmacêutica
Gerente da Garantia de Qualidade
Laboratórios Stiefel Ltda
Guarulhos, SP
ELISETE VELOSO
Química
Gerente de Controle de Qualidade
Aventis Pharma Ltda
Suzano, SP
ELZIRIA DE AGUIAR NUAN
Professora
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal de Minas Gerais
Belo Horizonte, MG
ÉRICA MONTEIRO MORANELI VIEIRA
Farmacêutica
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal de Minas Gerais
Belo Horizonte, MG
ÉRICO MARLON DE MORAES FLORES
Professor
Curso de Química Industrial da Universidade Federal de Santa Maria
Santa Maria, RS
ERICK JOSÉ RAMO
Farmacêutico
Curso de Farmácia da Universidade Federal de Pernambuco
Recife, PE
FABIANA QUATRIM
Auxiliar-técnico da CPRFB
Santa Maria, RS
FABIANA TREVIZOLI
Química
Supervisora de Controle de Qualidade
Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda
João Pessoa, PB
FÁBIO SANTOS DE SOUZA
Farmacêutico da CPRFB
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal da Paraíba
João Pessoa, PB
FELIPE ANTONACCI CONDESSA
Bolsista da CPRFB
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal de Minas Gerais
Belo Horizonte, MG
FERNANDA PEDROSO RUNHA
Farmacêutica
Gerente de Garantia de Qualidade
Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda
São José dos Campos, SP
FERNANDO C. REIS
Farmacêutico
Gerente de Garantia de Qualidade da Roche Químicos e Farmacêuticos S/A
Rio de Janeiro, RJ
FLÁVIA MARIANO PINTO
Técnica Química
Analista Júnior de Laboratório
Asta Médica Ltda
São Paulo, SP
FLÁVIA RESENDE
Bolsista CPRFB
Curso de Farmácia da Universidade Estadual de Maringá
Maringá, PR
FLAVIO VALENTE
Farmacêutico
Gerente de Produtos
Nortec Química Desenvolvimento Tecnológico
São Paulo, SP
GERALDO FENERICH
Farmacêutico
Agência Nacional de Vigilância Sanitária
Ministério da Saúde
Brasília, DF
GERSON ANTÔNIO PIANETTI
Professor
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal de Minas Gerais
Belo Horizonte, MG
GILBERTO DOLEJAL ZANETTI
Biólogo
Curso de Farmácia da Universidade Federal de Santa Maria
Santa Maria, RS
GISELE RODRIGUES DA SILVA
Farmacêutica da CPRFB
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal de Minas Gerais
Belo Horizonte, MG
GIZELE SILVA CRUVINEL
Bióloga
Supervisora da Microbiologia
Laboratórios Pfizer Ltda
Guarulhos, SP
H. J. KILLIAN
Farmacêutico
Diretor Industrial
BYK Química Farmacêutica Ltda
Jaguariúna, SP
HELCIO LA SCALA TEIXEIRA
Farmacêutico
Diretor de Qualidade
Jansen-Cilag Farmacêutica Ltda
São Paulo, SP
HILDEBERTO CALDAS DE SOUSA
Professor
Instituto de Ciências Exatas e Biológicas da Universidade Federal de Ouro Preto
Ouro Preto, MG
ISABELA DA COSTA CESAR
Bolsista da CPRFB
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal de Minas Gerais
Belo Horizonte, MG
ISABEL CRISTINA FRAÇÃO DIEFENBACH
Farmacêutica da CPRFB
Comissão Permanente de Revisão da Farmacopéia Brasileira
Santa Maria, RS
IVETE BORTOLUCCI
Química
Gerente Garantia da Qualidade
BYK Química Farmacêutica Ltda
Jaguariúna, SP
JAMILLE FERNANDES LULA
Professora
Departamento de Ciências Biológicas
Instituto de Ciências Exatas e Biológicas da Universidade Federal de Ouro Preto
Ouro Preto, MG
JANAÍNA CHAVES ORTIZ
Química da CPRFB
Curso de Química da Universidade Federal de Santa Maria
Santa Maria, RS
JANE BEATRIZ LIMBERGER
Farmacêutica
Curso de Ciências Farmacêuticas do Centro Universitário
Franciscano
Santa Maria, RS
JOÃO CARLOS PALAZZO DE MELLO
Professor
Curso de Farmácia da Universidade Estadual de Maringá
Maringá, PR
JOÃO CARLOS VICTORELLI
Engenheiro Químico
Diretor Industrial
Globe Química Ltda
Cosmópolis, SP
JORGE COSTA
Farmacêutico
Gerente de Controle de Qualidade
Nortec Química Desenvolvimento Tecnológico
São Paulo, SP

JOSÉ ÂNGELO SILVEIRA ZUANAZZI
Professor
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Porto Alegre, RS
JOSÉ ANTÔNIO DE AQUINO RIBEIRO
Farmacêutico da CPRFB
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal de Minas Gerias
Belo Horizonte, MG
JOSÉ APARÍCIO BRITTES FUNCK
Professor
Curso de Farmácia da Pontíficia Universidade Católica
Porto Alegre, RS
JOSÉ LUIS PINTO FERREIRA
Professor
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal Fluminense
Niterói, RJ
JOSÉ MARIA LOPES DE ALMEIDA
Professor
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal Fluminense
Niterói, RJ
JOSÉ ROBERTO F. DE ALMEIDA
Químico
Superintendente Industrial
Laboratório Sintofarma S/A
Tabuão da Serra, SP
JULIANA MARGARIDA MARTINS
Profesora
Departamento de Ciencias Biológicas da UNIPAR
Umuarama, PR
JULIANO SMANIOTO BARIN
Farmacêutico da CPRFB
Curso de Química Industrial da Universidade Federal de Santa Maria
Santa Maria, RS
JULIO CÉSAR CAJARANA
Farmacêutico
E.M.S. Industria Farmacêutica Ltda
São Paulo, SP
JULIO CÉSAR CARESTIATO
Professor
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal Fluminense
Niterói, RJ
LAURA JANE MOREIRA SANTIAGO
Professora
Centro de Biociências e Biotecnologia da Universidade Estadual do Norte Fluminense
Niterói, RJ
LAURO DOMINGOS MORETTO
Farmacêutico
Vice-presidente executivo da Federação Brasileira da Indústria Farmacêutica
São Paulo, SP
LÁZARO DE JESUS GAMBARELI
Farmacêutico
Gerente de Garantia e Controle de Qualidade
ICN Farmacêutica Ltda
Campinas, SP
LEANDRO MACHADO ROCHA
Professor
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal Fluminense
Niterói, RJ
LEANDRO NICOLODI FRANCESCATO
Farmacêutico
Curso de pós-graduação em Ciência e Tecnologia Farmacêuticas
Santa Maria, RS
LENISE ARNEIRO TEIXEIRA
Professora
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal Fluminense
Niterói, RJ
LEONARDO GERALDO VIEIRA TERCEIRO
Bolsista CPRFB,
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal de Minas Gerais
Belo Horizonte, MG
LÍGIA MARIA MOREIRA DE CAMPOS
Professora
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal de Minas Gerais
Belo Horizonte, MG
LILIAN AULER MENTZ
Professora
Instituto de Biociências da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Porto Alegre, RS
LÚCIA LAGO HAMMES
Farmacêutica
Gerente de Controle de Qualidade
Indústria Química e Farmacêutica Schering-Plough S. A
Jacarepaguá, RJ
LUCIANA OLIVEIRA DOS SANTOS
Química
Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde /
FIOCRUZ
Rio de Janeiro, RJ
LUCIANE VARINI LAPORTA
Farmacêutica
Secretária-executiva da CPRFB,
Centro Universitário Franciscano
Santa Maria, RS
LUIS FELIPE DIAS LOPES
Professor
Departamento de Estatística da Universidade Federal de Santa Maria
Santa Maria, RS
MAIQUE WEBER BIAVATTI
Professor
Faculdade de Ciências Químico Farmacêuticas
Universidade do Vale do Itajaí
Itajai, SC
MARCELO ANTONIO DE OLIVEIRA
Farmacêutico
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal de Minas Gerais
Belo Horizonte, MG
MARCELO SELHORST
Assistente da CPRFB
Universidade Federal de Santa Maria
Santa Maria, RS
MARCIA CRISTINA LOPES
Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde
Rio de Janeiro, RJ
MÁRCIA FOSTER MESKO
Química da CPRFB
Curso de Química da
Universidade Federal de Santa Maria
Santa Maria, RS
MÁRCIA JUSAN FERNANDES
Química da CPRFB
Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde
Rio de Janeiro, RJ
MÁRCIA VIGNOLI DA SILVA
Bolsista da CPRFB
Faculdade de Farmácia
Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Porto Alegre, RS
MÁRCIO POZZOBON PEDROSO
Químico Industrial
Curso de Química Industrial da Universidade Federal de Santa Maria
Santa Maria, RS
MARCO AURÉLIO XAVIER
Farmacêutico
Biobras S.A
Montes Claros, MG
MARCOS ROBERTO DOS SANTOS
Bolsista da CPRFB
Curso de Farmácia do Centro Universitário Franciscano
Santa Maria, RS
MARCUS SOALHEIRO
Diretor de Pesquisa e Desenvolvimento
Nortec Química - Desenvolvimentos Tecnológicos Ltda
Rio de Janeiro, RJ
MARCUS VINICIUS DE OLIVEIRA ANDRADE
Farmacêutico da CPRFB
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal de Minas Gerais
Belo Horizonte, MG
MARGARIDA TERUKO KATO
Farmacêutica
Chefe do Controle de Qualidade
FURP - Fundação Para o Remédio Popular
Guarulhos, SP
MARIA AUXILIADORA FONTES PRADO
Professora
Faculdade de Farmácia
Universidade Federal de Minas Gerais
Belo Horizonte, MG
MARIA CRISTINA T. BRAGA MESSIAS
Professora
Instituto de Biociências da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Porto Alegre, RS
MARIA DO CARMO VASQUES GARCIA
Química
Coordenadora do Programa Materiais de Referência/Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde / FIOCRUZ
Rio de Janeiro, RJ
MARIA DO ROSÁRIO SILVEIRA BRITTO
Farmacêutica
Curso de Farmácia da
Universidade Federal de Pernambuco
Recife, PE
MARIA GISELA PIROS
Farmacêutica
Gerente Assuntos Regulatórios
Cristália Produtos Químicos e Farmacêuticos Ltda
São Paulo, SP
MARIA JOSÉ MACHADO
Farmacêutica
Diretora do Instituto Vital Brasil
Rio de Janeiro, RJ
MARIA INÊS ROCHA MIRITELLO SANTORO
Professora
Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo
São Paulo, SP
MARIA VIRGÍNIA SCARPA G. OLIVEIRA
Professora
Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo
São Paulo, SP
MARISA SEDO
Farmacêutica
Diretora Industrial
Pharmácia Brasil Ltda
São Paulo, SP
MARTHA ANA GATTUSO
Professora
Faculdade Ciências Bioquímicas e Farmacêuticas da Universidade Nacional de Rosário
Rosário, Argentina
MARTIN STEPPE
Professor
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Porto Alegre, RS
MEIRE FUSHIMI
Farmacêutica
Diretora do Rd Inrl
Laboratórios Stiefel Ltda
Guarulhos, SP
MELISSA SCHWANZ
Bolsista da CPRFB
Curso de Farmácia da Universidade Regional Integrada
Erechim, RS
MICHELA DENOBILE
Farmacêutica da CPRFB
Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo
São Paulo, SP
MIRACY MUNIZ DE ALBUQUERQUE
Professora
Curso de Farmácia da Universidade Federal de Pernambuco
Recife, PE
MIRIAM ANDERS APEL
Farmacêutica
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Porto Alegre, RS
MITSUKO TABA OHARA
Professora
Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo
São Paulo, SP
NADIA MARIA VOLPATO
Professora
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal do Rio de Janeiro
Rio de Janeiro, RJ
NADIA SOUZA DE OLIVEIRA
Bolsista da CPRFB
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal de Minas Gerais
Belo Horizonte, MG
NARA DEITOS BITTENCOURT
Psicopedagoga
Santa Maria, RS
NELSON DE OLIVEIRA
Químico
Auditor
Laboratórios Pfizer Ltda
Guarulhos, SP
NELSON DOS SANTOS JÚNIOR
Farmacêutico
Coordenador de Vigilância Sanitária
Federação Brasileira da Indústria Farmacêutica
São Paulo, SP
NEUZA MOMOCO SASSKI
Química
Química de Desenvolvimento
Globe Química Ltda
Cosmópolis, SP
NIKOLAI SHARAPIN
Professor
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal Fluminense
Niterói, RJ
NILTON DE SOUZA VIANA JÚNIOR
Farmacêutico
Faculdade de Farmácia
Universidade Federal de Minas Gerais
Belo Horizonte, MG
NILZETE PAIVA DE SOUZA
Química

Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde / FIOCRUZ
Rio de Janeiro, RJ
OCTÁVIO A. FRANÇA PRESGRAVE
Biólogo
Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde/INCQS/FIOCRUZ
Rio de Janeiro, RJ
OSNIR DE SÁ VIANA
Farmacêutico
Curso de Farmácia da Universidade Federal de Pernambuco
Recife, PE
PAOLO BARTOLINI
Químico
Instituto de Pesquisas Energéticas e Núcleares da Universidade de São Paulo
São Paulo, SP
PATRICIA DINIZ SANTANA
Farmacêutica
Biobras S.A
Montes Claros, MG
PAULA GIORGI
Farmacêutica
Analista Júnior
Laboratórios Stiefel Ltda
Guarulhos, SP
PAULA PIERROT CAVALLIERI
Bolsista de CPRFB
Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo
São Paulo, SP
PAULO CESAR ARRUDA MARQUES
Farmacêutico da CPRFB
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal do Ceará
Fortaleza, CE
PAULO LUIZ DE OLIVEIRA
Professor
Instituto de Biociências da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Porto Alegre, RS
PAULO ROBERTO SALGADO DE FREITAS
Farmacêutico
Biobras S.A
Montes Claros, MG
PEDRO EDUARDO FROEHLICH
Professor
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Porto Alegre, RS
PEDRO HENRIQUE SILVANO DA SILVA
Farmacêutico
Agência Nacional de Vigilância Sanitária
Brasília, DF
PEDRO ROS PETROVICK
Professor
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Porto Alegre, RS
RAFAEL DEITOS BEGINS
Auxiliar da CPRFB
Santa Maria, RS
RAQUEL DUARTE DE TOLEDO
Secretária
Federação Brasileira da Indústria Farmacêutica
São Paulo, SP
RENATA PEREIRA LIMBERGER
Professora
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Porto Alegre, RS
RENATO CHARLES DIAS
Farmacêutico
Biobras S.A
Montes Claros, MG
RENATO MEDEIROS SILVA
Químico
Supervisor do Laboratório de Equivalência E.M.S. Industria Farmacêutica Ltda.
São Paulo, SP
RICARDO CHIAPPA
Farmacêutico
Secretário da CPRFB
Universidade Federal de Santa Maria
Santa Maria, RS
RICARDO MAGELA ROCHA
Gerente de Controle de Qualidade
EMS Industria Farmacêutica Ltda
Hortolândia, SP
RICARDO PEREIRA LOURO
Professor
Instituto de Biociências da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Porto Alegre, RS
ROBERTA VINHAS BERTOLINI
Farmacêutica
Analista de Laboratório
FURP - Fundação Para o Remédio Popular
Guarulhos, SP
ROBERTA UTIDA
Química
Coordenadora Desenvolvimento/Validação
BYK Química Farmacêutica Ltda
Jaguariúna, SP
ROSIMAR LEITENBERG DA SILVEIRA
Farmacêutica
Curso de Farmácia e Bioquímica da Universidade Federal de Santa Maria
Santa Maria, RS
ROZENDO YUNES
Professor
Instituto de Química da Universidade Federal de Santa Catarina
Florianópolis, SC
RODRIGO DIAS MARTINS
Químico
Analista Desenvolvimento/Validação
BYK Química Farmacêutica Ltda
Jaguariúna, SP
RUBENS VINHA JUNIOR
Engenheiro mecânico
Gerente de Garantia de Qualidade
Jansen-Cilag Farmacêutica Ltda
São Paulo, SP
RUI OLIVEIRA MACÊDO
Professor
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal da Paraíba
João Pessoa, PB
RUTH RIESINGER STRATTMANN
Farmacêutica
Curso de Farmácia da Universidade Federal de Pernambuco
Recife, PE
SALVADOR ALVES PEREIRA
Professor
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal Fluminense
Niterói, RJ
SARA HELENA VICENTE DA SILVA
Secretária da CPRFB
Santa Maria, RS
SERGIO LUIZ DALMORA
Professor
Curso de Farmácia e Bioquímica da Universidade Federal da Santa Maria
Santa Maria, RS
SEVERINO GRANJEIRO JÚNIOR
Farmacêutico da CPRFB
Curso de Farmácia da Universidade Federal de Pernambuco
Recife, PE
SILVIA FRIDMAN
Farmacêutica
Sintefina Industria e Comércio Ltda
São Paulo, SP
SIMONE SCHRAMM
Farmacêutica
Curso de Farmácia e Bioquímica da Universidade Federal de Santa Maria
Santa Maria, RS
SOLANGE TEIXEIRA SOARES SANTOS
Farmacêutica
Gerente do Laboratório de Desenvolvimento Analítico
Laboratórios Stiefel Ltda
Guarulhos, SP
SÔNIA ELISABETE CONSTANTE
Arquivista / Desenho e Plástica
Secretária da SCMR da CPRFB
Universidade Federal de Santa Maria
Santa Maria, RS
SUSANA J. GATTUSO
Professora
Faculdade Ciências Bioquímicas e Farmacêuticas da Universidade
Nacional de Rosário
Rosário, Argentina
SUZANA NOGUEIRA
Farmacêutica
Asta Médica Ltda
São Paulo, SP
TATIANA PEREIRA DE SOUZA
Farmacêutica
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Porto Alegre, RS
TERESINHA DE JESUS ANDREOLI PINTO
Professora
Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo
São Paulo, SP
TÉRCIO PASCHKE OPPE
Professor
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Porto Alegre, RS
VALDIR CECHINEL FILHO
Professor
Universidade do Vale do Itajaí
Itajaí, SC
VALMIR CAMPIOTTI
Bolsista da CPRFB
Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo
São Paulo, SP
VÂNIA BORTOLETO SABBAG
Química industrial
Gerente de Controle de Qualidade
Asta Médica Ltda
São Paulo, SP
VERGÍNIA T. B. MACIEL SCHIAVO
Farmacêutica
Coordenadora de Pesquisa e Desenvolvimento
E.M.S. Indústria Farmacêutica Ltda.
São Paulo, SP
VILMA LIMA
Farmacêutica
Rhodia Brasil Ltda
São Paulo, SP
VIRNA JOSIANE AURELIO SCHUCK
Farmacêutica
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Porto Alegre, RS
WILSON BERTONCINI
Farmacêutico
Gerente de Garantia e Controle de Qualidade
Pharmacia Brasil Ltda
São Paulo, SP
WILSON REINHARDT FILHO
Farmacêutico
Agência Nacional de Vigilância Sanitária
São Paulo, SP
YEDO ALQUINI
Professor
Departamento de Botânica da Universidade Federal do Paraná
Curitiba, PR

MONOGRAFIAS	No	ANO
Acetazolamida	259	(2005)
Ácido acetilsalicílico, comprimidos	173.1	(2005)
Ácido bórico	260	(2005)
Adenina	261	(2005)
Adenosina	262	(2005)
Água purificada	263	(2005)
Água para injetáveis	264	(2005)
Alanina	265	(2005)
Álcool etílico	266	(2005)
Alho	267	(2005)
Atenolol	268	(2005)
Atenolol, comprimidos	268.1	(2005)
Bacitracina zíncica	269	(2005)
Benzilpenicilina potássica estéril, pó para solução injetável	83.1	(2005)
Benzilpenicilina procaína estéril, pó para suspensão injetável	84.1	(2005)
Borato de sódio	270	(2005)
Bromazepam, comprimidos	180.1	(2005)
Carqueja	182	(2005)
Cefadroxila	271	(2005)
Cefadroxila, cápsulas	271.1	(2005)
Cefadroxila, comprimidos	271.2	(2005)
Cefadroxila, pó para suspensão oral	271.3	(2005)
Cetoconazol	272	(2005)
Cetoconazol, comprimidos	272.1	(2005)
Cimetidina	136	(2005)
Citrato de potássio	273	(2005)
Claritromicina	255	(2005)
Clofazimina	16	(2005)
Cloreto de amônio	274	(2005)
Cloreto de cálcio diidratado	275	(2005)
Cloreto de cálcio hexaidratado	276	(2005)
Cloreto de zinco	277	(2005)
Cloridrato de amiodarona	278	(2005)
Cloridrato de amitriptilina	279	(2005)
Cloridrato de amitriptilina, cápsulas	279.1	(2005)
Cloridrato de amitriptilina, comprimidos	279.2	(2005)
Cloridrato de ciprofloxacino, comprimidos	141.1	(2005)
Cloridrato de ciprofloxacino, solução oftálmica	141.2	(2005)
Cloridrato de fluoxetina	280	(2005)
Cloridrato de fluoxetina, cápsulas	280.1	(2005)
Cloridrato de fluoxetina, comprimidos	280.2	(2005)
Diclofenaco potássico	281	(2005)
Diclofenaco potássico, comprimidos	281.1	(2005)
Diclofenaco sódico	144	(2005)
Didanosina	230	(2005)

.
Dimetilsulfóxido 282 (2005)
Endro 283 (2005)
Espinheira-santa 194 (2005)
Etinilestradiol 284 (2005)
Fenitoína 285 (2005)
Fenitoína, comprimidos 285.1 (2005)
Fenitoína, suspensão oral 285.2 (2005)
Fenitoína sódica 286 (2005)
Fenitoína sódica, solução injetável 286.1 (2005)
Fluconazol 287 (2005)
Fluconazol, cápsulas 287.1 (2005)
Fosfato de amônio dibásico 288 (2005)
Fosfato de cálcio dibásico diidratado 289 (2005)
Fosfato de sódio monobásico diidratado 290 (2005)
Fosfato sódico de riboflavina 291 (2005)
Furosemida 152 (2005)
Furosemida, comprimidos 152.1 (2005)
Guaco-cheiroso 292 (2005)
Haloperidol 293 (2005)
Haloperidol, comprimidos 293.1 (2005)
Haloperidol, solução injetável 293.2 (2005)
Haloperidol, solução oral 293.3 (2005)
Hidróxido de cálcio 294 (2005)
Insulina 36 (2005)
Insulina, solução injetável 36.1 (2005)
Insulina humana 37 (2005)
Isoniazida 295 (2005)
Isoniazida, comprimidos 295.1 (2005)
Lanolina anidra 44 (2005)
L e v o n o rg e s t r e l 296 (2005)
Levonorgestrel e etinilestradiol, comprimidos 296.1 (2005)
Mebendazol, suspensão oral 159.1 (2005)
Metafosfato de potássio 297 (2005)
Nitrito de sódio 298 (2005)
Oleato de etila 299 (2005)
Paracetamol 167 (2005)
Paracetamol, comprimidos 167.1 (2005)
Polietilenoglicol 300 (2005)
Polígala 301 (2005)
Ruibarbo 302 (2005)
Sais para reidratação oral 249 (2005)
Solução anticoagulante citrato de sódio 303 (2005)
Solução anticoagulante citrato e glicose 304 (2005)
Solução anticoagulante citrato, fosfato e glicose 305 (2005)
Solução anticoagulante heparina 306 (2005)
Soro antibotrópico-laquético-crotálico 307 (2005)
Soro antilonômico para uso humano 308 (2005)
Soro antiloxoscélico 309 (2005)
Sulfato de bário 310 (2005)
Sulfato de cobre anidro 3 11 (2005)
Sulfato de estreptomicina 11 2 (2005)
Sulfato de indinavir 312 (2005)
Sulfato de indinavir, cápsulas 312.1 (2005)
Sulfato de magnésio heptaidratado 313 (2005)
Sulfato de neomicina 314 (2005)
Sulfato de neomicina e bacitracina zíncica, pomada 314.1 (2005)
Te o f i l i n a 315 (2005)
Teofilina, cápsulas 315.1 (2005)
Teofilina, comprimidos 315.2 (2005)
Ti a b e n d a z o l 2 11 (2005)
Uréia 316 (2005)
Uva-ursi 212 (2005)
Vacina de vírus vivo contra rubéola e sarampo 317 (2005)
Vacina de vírus vivo contra varicela 318 (2005)
Cápsulas
Cefadroxila 270.1 (2005)
Cloridrato de amitriptilina 279.1 (2005)
Cloridrato de fluoxetina 280.1 (2005)
Fluconazol 287.1 (2005)
Comprimidos
Ácido acetilsalicílico 173.1 (2005)
Atenolol 268.1 (2005)
Cefadroxila 271.2 (2005)
Cetoconazol 272.1 (2005)
Cloridrato de amitriptilina 279.2 (2005)
Cloridrato de ciprofloxacino 141.1 (2005)
Cloridrato de fluoxetina 280.2 (2005)
Diclofenaco potássico 281.1 (2005)
Fenitoína 285.1 (2005)
Furosemida 152.1 (2005)
Haloperidol 293.1 (2005)
Isoniazida 295.1 (2005)
Levonorgestrel e etinilestradiol 296.1 (2005)
Paracetamol 167.1 (2005)
Te o f i l i n a 315.2 (2005)
Pó para solução injetável
Benzilpenicilina potássica 83.1 (2005)
Pó para suspensão injetável
Benzilpenicilina procaína 84.1 (2005)
Pó para suspensão oral
Cefadroxila 271.3 (2005)
Pomada
Sulfato de neomicina e bacitracina zíncica 314.1 (2005)
Solução injetável
Fenitoína sódica 286.1 (2005)
Haloperidol 293.2 (2005)
Insulina 36.1 (2005)
Solução oftálmica
Cloridrato de ciprofloxacino 141.2 (2005)
Solução oral
Haloperidol 293.3 (2005)
Soros
Antibotrópico-laquético-crotálico 307 (2005)
Antilonômico para uso humano 308 (2005)
Antiloxoscélico 309 (2005)
Suspensão oral
Fenitoína 285.2 (2005)
Mebendazol 159.1 (2005)
Vacinas
Vírus vivo contra rubéola e sarampo 317 (2005)
Vírus vivo contra varicela 318 (2005)

TEXTOS REVISADOS DA 4ª EDIÇÃO E DE EDIÇÕES ANTERIORES
Monografias
Acetazolamida (259)
Ácido acetilsalicílico (173.1)
Ácido bórico (260)
Água purificada (263)
Álcool etílico (266)
Alho (267)
Bacitracina zíncica (268)
Benzilpenicilina potássica, pó para solução injetável (83.1)
Benzilpenicilina procaína, pó para suspensão injetável
(84.1)
Borato de sódio (270)
Bromazepam, comprimidos (180.1)
Carqueja (182)
Cimetidina (136)
Citrato de potássio (273)
Claritromicina (225)
Clofazimina (16)
Cloreto de amônio (274)
Cloreto de cálcio diidratado (275)
Cloreto de cálcio hexaidratado (276)
Cloreto de zinco (277)
Cloridrato de amitriptilina (279)
Cloridrato de ciprofloxacino, comprimidos (141.1)
Cloridrato de ciprofloxacino, solução oftálmica (141.2)
Diclofenaco sódico (144)
Didanosina (230)
Dimetilsulfóxido (282)
Espinheira-santa (194)
Etinilestradiol (284)
Fenitoína (285)
Fosfato sódico riboflavina (291)
Furosemida (152)
Furosemida, comprimidos (152.1)
Haloperidol (293)
Hidróxido de cálcio (294)
Insulina (36)
Insulina, solução injetável (36.1)
Insulina humana (37)
Isoniazida (295)
Lanolina anidra (44)
Mebendazol, suspensão oral (159.1)
Nitrito de sódio (298)
Paracetamol (167)
Paracetamol, comprimidos (167.1)
Polietilenoglicol (300)
Polígala (301)
Ruibarbo (302)
Sais para reidratação oral (249)
Sulfato de bário (310)
Sulfato de estreptomicina (112)
Sulfato de neomicina (314)
Teofilina (315)
Tiabendazol (211)
Uréia (316)
Texto da Parte I
II Conteúdo
V.5.2.3 Ensaio biológico de insulina
Índice

NOVOS TEXTOS INCLUÍDOS NO SEXTO FASCÍCULO
Monografias
Adenina (261)
Adenosina (262)
Água para injetáveis (264)
Alanina (265)
Atenolol (268)
Atenolol, comprimidos (268.1)
Cefadroxila (271)
Cefadroxila, cápsulas (271.1)
Cefadroxila, comprimidos (271.2)
Cefadroxila, pó para suspensão oral (271.3)
Cetoconazol (272)
Cetoconazol, comprimidos (272.1)
Cloridrato de amiodarona (278)
Cloridrato de amitriptilina, cápsulas (279.1)
Cloridrato de amitriptilina, comprimidos (279.2)
Cloridrato de fluoxetina (280)
Cloridrato de fluoxetina, cápsulas (280.1)
Cloridrato de fluoxetina, comprimidos (280.2)
Diclofenaco potássico (281)
Diclofenaco potássico, comprimidos (281.1)
Endro (283)
Fenitoína, comprimidos (285.1)
Fenitoína, suspensão oral (285.2)
Fenitoína, sódica (286)
Fenitoína sódica, solução injetável (286.1)
Fluconazol (287)
Fluconazol, cápsulas (287.1)
Fosfato de amônio dibásico (288)
Fosfato de cálcio dibásico diidratado (289)
Fosfato de sódio monobásico diitratado (290)
Haloperidol, comprimidos (293.1)
Haloperidol, solução injetável (293.2)
Haloperidol, solução oral (293.3)
Isoniazida, comprimidos (295.1)
Levonorgestrel (296)
Levonorgestrel e etinilestradiol, comprimidos (296.1)
Metafosfato de potássio (297)
Oleato de etila (299)
Solução anticoagulante citrato de sódio (303)
Solução anticoagulante citrato e glicose (304)
Solução anticoagulante citrato, fosfato e glicose (305)
Solução anticoagulante heparina (306)
Soro antibotrópico-laquético-crotálico (307)
Soro antilonômico para uso humano(308)
Soro antiloxoscélico (309)
Sulfato de cobre anidro (311)
Sulfato de indinavir (312)
Sulfato de indinavir, cápsulas (312.1)
Sulfato de magnésio heptaidratado (313)
Sulfato de neomicina e bacitracina zíncica, pomada (314.1)
Teofilina, cápsulas (315.1)
Teofilina, comprimidos (315.2)
Vacina de vírus vivo contra rubéola e sarampo (317)
Vacina de vírus vivo contra varicela (318)
Texto da Parte I

MONOGRAFIAS

259

ACETAZOLAMIDA

Acetazolamidum

rdc0313_25_10_2005_img_2

C4H6N4O3S2 222,25 00053.01-5

N-[5-(Aminosulfonil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]acetamida

Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de C4H6N4O3S2, em relação à substância dessecada.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Pó cristalino branco ou quase branco.

Solubilidade. Muito pouco solúvel em água, pouco solúvel em etanol, praticamente insolúvel em clorofórmio, em éter etílico e em tetracloreto de carbono. Solúvel em soluções diluídas de hidróxidos alcalinos.

A. O espectro de absorção no infravermelho (V.2.14-4) da amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles observados no espectro de acetazolamida padrão, preparado de maneira idêntica. Caso o espectro da amostra não se apresente idêntico ao do padrão, dissolver, separadamente, a amostra e o padrão em etanol, evaporar até secura e repetir o teste.

B. O espectro de absorção no ultravioleta (V.2.14-3), na faixa de 230 nm a 260 nm, de solução a 0,003? (p/V) em hidróxido de sódio 0,01 M, exibe máximo em 240 nm e a absorvância é de 0,49 a 0,52. Na faixa de 260 nm a 350 nm, de solução a 0,00075? (p/V) em hidróxido de sódio 0,01 M, exibe máximo em 292 nm e a absorvância é de 0,43 a 0,46.

C. Em tubo de ensaio adicionar 20 mg da amostra, 4 ml de ácido clorídrico 2 M e 0,2 g de pó de zinco. Colocar uma tira de papel de acetato de chumbo sobre a abertura do tubo. Ocorre desprendimento de ácido sulfídrico e escurecimento do papel.

D. Dissolver 25 mg da amostra em mistura de hidróxido de sódio SR e 5 ml de água. Adicionar 1 ml de sulfato cúprico a 12,5%
(p/V). Produz-se precipitado azul-esverdeado.

ENSAIOS DE PUREZA

Aspecto da solução. Dissolver 1 g da amostra em 10 ml de hidróxido de sódio M. A solução obtida apresenta opalescência inferior à da suspensão de referência II (IV-3) e não é mais corada (V.2.12) que a solução (2).

Solução (1): adicionar 2,4 ml de solução base de cloreto férrico, 0,6 ml de solução base de cloreto cobaltoso e 7 ml de solução de ácido clorídrico 1% (V/V).

Solução (2): a 12,5 ml da solução(1) adicionar 87,5 ml de solução de ácido clorídrico 1% (V/V).

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (V.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de amônia, acetato de etila e 2- propanol (20:30:50), como fase móvel. Deixar a cuba saturar por 1 hora, antes de desenvolver a placa. Aplicar, separadamente, à placa, 20 μl de cada uma das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): dissolver 50 mg da amostra em mistura de volumes iguais de etanol e acetato de etila e completar para 10 ml com o mesmo solvente.

Solução (2): diluir 1 ml da solução (1) para 100 ml no mesmo solvente da solução (1).

Metais pesados (V.3.2.3 - Método II). No máximo 0,002% (20 ppm).

Sulfatos (V.3.2.2). Dissolver 0,96 g da amostra em 20 ml de água, aquecer à ebulição até completa dissolução. Esfriar com agitação e filtrar. Prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para sulfatos utilizando 1 ml de ácido sulfúrico padrão. No máximo 0,05% (500 ppm).

Perda por dessecação (V.2.9). Determinar em 1 g de amostra, em estufa, entre 100 ºC e 105 °C. No máximo 0,5%.
Cinzas sulfatadas (V.2.10). Determinar em 1 g de amostra.

No máximo 0,1%.

DOSEAMENTO

Dissolver 0,2 g da amostra em 25 ml de dimetilformamida.

Titular com hidróxido de sódio etanólico 0,1 M SV, determinando o ponto final potenciometricamente. Cada ml de hidróxido de sódio etanólico 0,1 M SV equivale a 22,225 mg de C4H6N4O3S2.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes herméticos, protegidos da luz.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

CLASSE TERAPÊUTICA

Diurético.

__________________________________________________

XII.3. SOLUÇÕES VOLUMÉTRICAS

Hidróxido de sódio etanólico 0,1 M SV

Preparação - Preparar solução de hidróxido de sódio a 50% (p/V) com água isenta de dióxido de carbono. Esfriar à temperatura ambiente e deixar sedimentar. Transferir 2 ml do sobrenadante para balão volumétrico de 250 ml e completar o volume com etanol.

Padronização - Pesar, exatamente, cerca de 0,2 g de ácido benzóico e dissolver em mistura de 10 ml de etanol e 2 ml de água.

Titular com a solução de hidróxido de sódio etanólico 0,1 M SV, utilizando fenolftaleína SI como indicador, até aparecimento de coloração rósea permanente. Cada ml de hidróxido de sódio 0,1 M SV equivale a 122,12 mg de ácido benzóico.

Conservação - Em recipientes bem-fechados, inertes (tipo polietileno).

Armazenagem - Proteger da exposição ao dióxido de carbono.

Segurança - Cáustico.

260

ÁCIDO BÓRICO

Acidum boricum

H3BO3 61,83 00086.01-0

Ácido bórico

Contém, no mínimo, 99,5% e, no máximo, 100,5% de H3BO3, em relação à substância dessecada.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Pó cristalino branco, untuoso ao tato, ou cristais brilhantes incolores.

Solubilidade. Solúvel em água, facilmente solúvel em água fervente e em glicerol a 85% (V/V), solúvel em etanol.

IDENTIFICAÇÃO

Dissolver, sob aquecimento brando, 0,1 g da amostra em 5 ml de metanol. Adicionar 0,1 ml de ácido sulfúrico e levar a solução à ignição. Observa-se chama com bordas verdes.

ENSAIOS DE PUREZA

Aspecto das soluções. Dissolver 3,3 g da amostra em 80 ml de água fervente. Resfriar e diluir para 100 ml com água isenta de dióxido de carbono. A solução é límpida e incolor. Dissolver 1 g da amostra em 10 ml de etanol fervente. A solução é incolor e não é mais opalescente que a Suspensão referência II (IV-3).

pH (V.2.19). 3,8 a 4,8. Determinar na solução obtida emAspecto da solução.

Impurezas orgânicas. Aquecer progressivamente a amostra ao rubro. Não ocorre escurecimento.

Metais pesados (V.3.2.3 - Método de reação com tioacetamida- Método I). Determinar em 10 ml da solução obtida em Aspecto da solução. Preparar a solução padrão misturando 2,5 ml de solução padrão de chumbo (2 ppm) com 7,5 ml de água. Prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para metais pesados. No máximo 0,0015% (15 ppm).

Sulfatos (V.3.2.2). Determinar em 2,7 g da amostra. Proceder conforme descrito em Ensaio-limite para sulfatos. No máximo 0,045% (450 ppm).

Perda por dessecação. Dessecar em sílica-gel por 5 horas. No máximo 0,5%.

DOSEAMENTO

Dissolver, sob aquecimento, 1 g da amostra em 100 ml de água contendo 15 g de manitol. Titular com hidróxido de sódio M SV,
utilizando 0,5 ml de fenolftaleína SI como indicador, até viragem para rosa. Cada ml de hidróxido de sódio M SV equivale a 61,830 mg de H3BO3.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

CATEGORIA

Adjuvante farmacêutico.

261

ADENINA

Adeninum

rdc0313_25_10_2005_fig1

1H-Purina-6-amina

Contém, no mínimo, 98,5% e, no máximo, 101,0% de C5H5N5, em relação à substância dessecada.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Pó branco.

Solubilidade. Muito pouco solúvel em água e em etanol, praticamente insolúvel em éter etílico. Dissolve-se em soluções diluídas
de ácidos minerais e de hidróxidos alcalinos.

IDENTIFICAÇÃO

A. O espectro de absorção no infravermelho (V.2.14-4) da amostra dessecada a 105°C, até peso constante, e dispersa em brometo de potássio, apresenta máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles observados no espectro de adenina padrão, preparado de maneira idêntica.

B. A mancha principal do cromatograma da solução (2), obtida em Substâncias relacionadas, corresponde em posição, cor e intensidade àquela obtida com a solução (3).

C. Aquecer à ebulição durante 15 minutos, sob agitação constante, 1 g da amostra com 3,5 ml de anidrido propiônico. Esfriar.À massa cristalina obtida adicionar 15 ml de éter de petróleo e aquecer à ebulição, agitando energicamente. Esfriar e filtrar. Lavar o precipitado com duas porções de 5 ml de éter de petróleo. Dissolver o precipitado em 10 ml de água, aquecendo à ebulição durante 1 minuto. Filtrar a mistura em temperatura compreendida entre 30 ºC e 40 °C. Deixar esfriar, filtrar e secar o precipitado entre 100 ºC e 105 °C durante 1 hora. O ponto de fusão do precipitado está compreendido entre 237 ºC e 241 °C.

ENSAIOS DE PUREZA

Aspecto da solução. Dissolver 0,5 g da amostra em ácido clorídrico diluído e completar para 50 ml com o mesmo solvente. A solução é límpida e incolor.

Acidez e alcalinidade. Dispersar 2,5 g da amostra em água e completar para 50 ml com o mesmo solvente. Aquecer à ebulição durante 3 minutos e esfriar. Completar para 50 ml com água e filtrar.

A 10 ml do filtrado adicionar 0,1 ml de solução de azul de bromotimol SI e 0,2 ml de hidróxido de sódio 0,01 M SV. Produz-se coloração azul. Adicionar 0,4 ml de ácido clorídrico 0,01 M SV. Produz-se coloração amarela.

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (V.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de amônia concentrada, acetato de etila e propanol (20:40:40), como fase móvel. Aplicar, separadamente,à placa, 5 μl de cada uma das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): dissolver 0,1 g da amostra em ácido acético diluído. Aquecer, se necessário. Completar para 10 ml com o mesmo solvente.

Solução (2): transferir 1 ml da solução (1) para balão volumétrico de 10 ml e completar o volume com ácido acético diluído.

Solução (3): dissolver 10 mg de adenina padrão em ácido acético diluído. Aquecer, se necessário. Completar para 10 ml com o mesmo solvente.

Solução (4): diluir 1 ml da solução (2) para 20 ml com ácido acético diluído.

Solução (5): dissolver 10 mg de adenina padrão e 10 mg de adenosina padrão em ácido acético diluído. Aquecer, se necessário.

Completar para 10 ml com o mesmo solvente.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar em corrente de ar quente. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm).

Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma com a solução (1), diferente da mancha principal, não é mais intensa que aquelaobtida com a solução (4) (0,5%). O teste somente será válido se o cromatograma obtido com a solução (5) apresentar duas manchas nitidamente separadas.

Íon amônio. Preparar uma pequena câmara utilizando 2 vidros de relógio de 60 mm de diâmetro, colocados bordo a bordo.

Aderir à parede interior do vidro de relógio superior, por meio de algumas gotas de água, uma tira de papel de tornassol vermelho de 5 mm × 5 mm. No vidro inferior suspender 50 mg da amostra, finamente pulverizada, em 0,5 ml de água. Adicionar 0,3 g de óxido de
magnésio, misturar rapidamente com um bastão de vidro e fechar a câmara juntando os dois vidros de relógio. Aquecer a 40 °C por 15 minutos. O papel de tornassol não deve adquirir coloração azul mais intensa que a de uma tira de papel de tornassol vermelho de uma preparação realizada simultaneamente, e nas mesmas condições, com 0,05 ml de solução de cloreto de amônio a 0,0296% (p/V), 0,5 ml deágua e 0,30 g de óxido de magnésio. No máximo 0,01% (100 ppm).

Cloretos (V.3.2.1). Dispersar 2,5 g da amostra em água e completar para 50 ml com o mesmo solvente. Aquecer à ebulição durante 3 minutos, esfriar, completar para 50 ml com água e filtrar. A 10 ml do filtrado, adicionar 1 ml de amônia concentrada, filtrar e lavar o precipitado com pouca quantidade de água. Prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para cloretos. No máximo 0,01% (100 ppm).

Metais pesados (V.3.2.3 - Método de reação com tioacetamida - Método II). No máximo 0,001% (10 ppm).

Sulfatos (V.3.2.2). Dispersar 2,5 g da amostra em água e completar para 50 ml com o mesmo solvente. Aquecer à ebulição durante 3 minutos, esfriar, completar para 50 ml com água e filtrar.

Prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para sulfatos. No máximo 0,03% (300 ppm).

Perda por dessecação (V.2.9). Determinar em 1 g da amostra, em estufa, entre 100 ºC e 105 °C, por 3 horas. No máximo 0,5%.

Cinzas sulfatadas (V.2.10). Determinar em 1 g da amostra.

No máximo 0,1%.

DOSEAMENTO

Pesar, exatamente, cerca de 0,1 g da amostra e dissolver em 20 ml de anidrido acético e 30 ml de ácido acético glacial. Titular com ácido perclórico 0,1 M SV determinando o ponto final potenciometricamente.

Cada ml de ácido perclórico 0,1 M SV equivale a 13,513 mg de C5H5N5.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

CLASSE TERAPÊUTICA

Aminoácido.

262

ADENOSINA

Adenosini

rdc0313_25_10_2005_fig2

9-β-D-Ribofuranosil-9H-purina-6-amina

Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 101,0% de C10H13N5O4, em relação à substância dessecada.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Pó cristalino branco.

Solubilidade. Levemente solúvel em água, solúvel em água aquecida, praticamente insolúvel em cloreto de metileno e em etanol.

Solúvel em ácidos minerais diluídos.

Constantes físico-químicas

Faixa de fusão (V.2.2): 233 ºC a 238 ºC.

Poder rotatório específico (V.2.8): -45º a -49º, em relação à substância dessecada. Determinar em solução a 2,5% (p/V) em ácido clorídrico M, dentro de 10 minutos após o preparo.

IDENTIFICAÇÃO

ENSAIOS DE PUREZA

Aspecto da solução. Dispersar 2,5 g da amostra em 50 ml deágua e aquecer até ebulição. Esfriar, filtrar sob pressão reduzida e diluir para 50 ml com o mesmo solvente. A solução é límpida e incolor.

Acidez e alcalinidade. Dispersar 2,5 g da amostra em água e completar para 50 ml com o mesmo solvente. Aquecer à ebulição, esfriar, filtrar e completar para 50 ml com água. A 10 ml do filtrado, adicionar 0,1 ml de solução de púrpura de bromocresol SI e 0,1 ml deácido clorídrico 0,01 M SV. A solução torna-se amarela. Adicionar 0,4 ml de hidróxido de sódio 0,01 M SV. A solução torna-se violetaazulada.

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (V.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de amônia concentrada, água e propanol (10:30:60), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 5 μl de cada uma das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): dissolver 0,2 g da amostra em ácido acético diluído. Aquecer, se necessário, em banho-maria. Completar para 5 ml com o mesmo solvente.

Solução (2): diluir 1 ml da solução (1) para 100 ml comágua, de forma a obter solução a 0,4 mg/ml.

Solução (3): dissolver 10 mg de adenosina padrão e 10 mg de adenina padrão em ácido acético diluído. Aquecer, se necessário,
em banho-maria. Completar para 10 ml com o mesmo solvente.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar em corrente de ar quente. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm).

Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma com a solução (1), diferente da mancha principal, não é mais intensa que aquela obtida com a solução (2) (1%). Nebulizar com solução a 0,5% (p/V) de permanganato de potássio em hidróxido de sódio M. Secar a placa em corrente de ar quente. Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma com a solução (1), diferente da mancha principal, não é mais intensa que aquela obtida com a solução (2) (1%). O teste somente será válido se o cromatograma obtido com a solução (3) apresentar duas manchas nitidamente separadas.

Amônia (V.3.2.6). Suspender 0,5 g da amostra em 10 ml deágua, agitar por 30 segundos e filtrar. Prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para amônia. No máximo 0,0004% (4 ppm).

Cloretos (V.3.2.1). Suspender 2,5 g da amostra em 50 ml de água e aquecer até ebulição. Esfriar, filtrar sob pressão reduzida e diluir para 50 ml com o mesmo solvente. Prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para cloretos. No máximo 0,01% (100 ppm).

Sulfatos (V.3.2.2). Suspender 2,5 g da amostra em 50 ml deágua e aquecer até ebulição. Esfriar, filtrar sob pressão reduzida e diluir para 50 ml com o mesmo solvente. Prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para sulfatos. No máximo 0,02% (200 ppm).

Perda por dessecação (V.2.9). Determinar em 1 g de amostra, em estufa entre 100 ºC e 105 °C. No máximo 0,5%.

Cinzas sulfatadas (V.2.10). Determinar em 1 g de amostra.

No máximo 0,1%.

DOSEAMENTO

Pesar, exatamente, cerca de 0,2 g da amostra e dissolver em mistura de 20 ml de anidrido acético e 30 ml de ácido acético glacial.

Titular com ácido perclórico 0,1 M SV, determinando o ponto final potenciometricamente. Cada ml de ácido perclórico 0,1 M SV equivale a 26,724 mg de C10H13N5O4.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

CLASSE TERAPÊUTICA

Antiarrítmico.

263

ÁGUA PURIFICADA

Aqua purificata

rdc0313_25_10_2005_fig3

H2O 18,02

Água

Água purificada é a água para a preparação de medicamentos que não requeiram água estéril e apirogênica. É preparada por destilação, por troca iônica, osmose reversa ou por outro processo adequado.

É livre de adição de qualquer substância.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Líquido límpido, incolor, insípido e inodoro.

ENSAIOS DE PUREZA

Acidez ou alcalinidade. Adicionar 0,05 ml de vermelho de metila SI em 10 ml da amostra recentemente fervida e arrefecida em frasco de borossilicato. A solução não desenvolve cor vermelha. Adicionar 0,1 ml de solução de azul de bromotimol SI em 10 ml da amostra. A solução não adquire cor azul.

Substâncias oxidáveis. Adicionar 10 ml de ácido sulfúrico M e 0,1 ml de permanganato de potássio 0,02 M SV em 100 ml da amostra e deixar em ebulição durante 5 minutos. A solução permanece com coloração, fracamente, rósea.

Condutividade (V.2.24). Cumpre o teste.

Amônio. Adicionar 1 ml da solução de tetraiodomercurato de potássio alcalino SR em 20 ml da amostra. Após 5 minutos, examinar a solução no eixo vertical do tubo. A solução não é mais intensamente colorida do que o padrão pela adição de 1 ml de tetraiodomercurato de potássio alcalino SR a uma mistura de 4 ml de solução padrão de amônio 1 ppm NH4 e 16 ml de água isenta de
amônio. No máximo 0,2 ppm.

Cálcio e magnésio. Adicionar 2 ml de tampão de cloreto de amônio pH 10,0; 0,5 ml negro de eriocromo T e 0,5 ml de edetato de
sódio 0,01 M em 100 ml da amostra. Uma coloração azul límpida é produzida.

Cloretos. Adicionar 1 ml de ácido nítrico SR e 0,2 ml de nitrato de prata 0,1 M em 10 ml da amostra. A solução não apresenta alterações na aparência por, pelo menos, 15 minutos.

Nitratos. Transferir 5 ml de amostra para tubo de ensaio imerso em água gelada, adicionar 0,1 ml de solução saturada de cloreto de potássio e 0,1 ml de difenilamina 0,1% (p/V). Gotejar sob agitação, 5 ml de ácido sulfúrico livre de nitrogênio. Transferir o tubo para banho-maria a 50 °C. Após 15 minutos, qualquer coloração azul desenvolvida na solução não é mais intensa do que a do padrão, preparada da mesma maneira, utilizando uma mistura de 4,5 ml deágua livre de nitrato e 0,5 ml de solução padrão de nitrato 2 ppm NO3 , recém preparada. No máximo 0,2 ppm.

Sulfatos. Adicionar 0,1 ml de ácido clorídrico 2 M e 0,1 ml de solução aquosa de cloreto de bário 6,1% (p/V) em 10 ml da amostra. A solução não apresenta alterações na aparência por pelo menos 1 hora.

Metais pesados (V.3.2.3). Transferir 200 ml de amostra para béquer de vidro e aquecer em banho-maria até que o volume seja reduzido a 20 ml. Medir 12 ml desta solução e prosseguir conforme descrito em Métodos de reação com tioacetamida (Método I). Preparar a solução padrão a partir da solução padrão de chumbo 1 ppm

Pb. No máximo 0,1 ppm.

Contagem de microorganismos viáveis totais (V.5.1.6.1).

Proceder conforme descrito para substâncias solúveis em água em Método de filtração por membrana ou outra metodologia que se revele igual ou superior a método farmacopéico validado. No máximo 100 UFC/ml.

Resíduo por evaporação. Evaporar 100 ml da amostra em banho-maria e secar em estufa entre 100 ºC e 105 ºC. No máximo 0,001% (1 mg).

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes poliméricos ou de vidro, adequadamente identificados, que assegurem as propriedades físico-químicas e microbiológicas exigidas. A água purificada deve ser armazenada e distribuída em condições adequadas para prevenir o crescimento microbiano e evitar qualquer outra contaminação.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

XII.2 REAGENTES E SOLUÇÕES REAGENTES

Ácido sulfúrico livre de nitrogênio

Fórmula e massa molecular - H2SO4 - 98,07

Especificação - Contém, no mínimo 96 por cento (p/p)

Conservação - Recipientes bem-fechados.

Segurança - Irritante. Corrosivo.

Água livre de amônia

Preparação - Transferir 0,1 ml de ácido sulfúrico 96% (p/p) para 100 ml de água e destilar empregando equipamento com paredes
isentas de amônia.

Água livre de nitrato

Preparação - Transferir 5 mg de permanganato de potássio e 5 mg de hidróxido de bário para 100 ml de água e destilar empregando equipamento com paredes isentas de nitrato.

Difenilamina

Fórmula e massa molecular - C6H5NHC6H5 - 169

Especificação - Contém no mínimo 98 por cento (p/p)

Descrição - Pó cristalino incolor ou fracamente amarelo.

Características físicas - Ponto de fusão: 54 ºC.

Conservação - Recipientes bem-fechados.

Difenilamina 0,1%

Preparação - Preparar quando da utilização. Dissolver 0,1 g de difenilamina em 100 ml de ácido sulfúrico concentrado. A solução
de difenilamina é incolor.

Conservação - proteger da luz.

Oxalato de sódio 0,05 M

Preparação - Pesar, exatamente 6,7 g de oxalato de sódio e dissolver em 1 000 ml de água.

Solução padrão de nitrato (2 ppm NO3)

Preparação - Dissolver 1,2903 g de nitrato de amônio em 1 000 ml de água, corresponde a 1000 μg/ml de nitrato. Para uso diluir
1:500.

Solução padrão de amônio (1 ppm NH4)

Preparação - Dissolver 0,4444 g de nitrato de amônio em 1 000 ml de água destilada, corresponde a 100 μg/ml de amônio. Para uso diluir 1:100.

Solução padrão de amônio (1 ppm NH4)

Preparação - Dissolver 0,4444 g de nitrato de amônio em 1 000 ml de água destilada, corresponde a 100 μg/ml de amônio. Para uso diluir 1:100.

Tetraiodomercurato de potássio alcalino

Preparação - Dissolver 11 g de iodeto de potássio e 15 g de iodeto de mercúrio (II) e diluir a 100 ml com água. Imediatamente antes de usar, misturar a solução com igual volume de hidróxido de sódio 25 % (p/V).

Oxalato de sódio 0,05 M

Preparação - Pesar, exatamente 6,7 g de oxalato de sódio e dissolver em 1 000 ml de água.

XII.3. SOLUÇÕES VOLUMÉTRICAS

Permanganato de potássio 0,02 M SV

Preparação - Dissolver cerca de 3,2 g de permanganato de potássio em 1 000 ml de água, mantendo-se a temperatura entre 60 a
70 ºC por duas horas e filtrar a parte insolúvel usando funil de vidro sinterizado.

Padronização - Padronizar utilizando solução de oxalato de sódio 0,05 M. Pipetar exatamente 50 ml de solução padrão de oxalato de sódio para erlenmeyer, adicionar 10 ml de ácido sulfúrico 1:1 e manter a temperatura a 60 ºC. Titular até a obtenção de coloração levemente rósea.

XII.4. TAMPÕES

Tampão de cloreto de amônio pH 10,0

Preparação - Dissolver 5,4 g de cloreto de amônio em 20 ml de água, adicionar 35 ml de amônia 10 M e diluir para 100 ml com água.

264

ÁGUA PARA INJETÁVEIS

Aqua ad injectabilia

rdc0313_25_10_2005_fig4

H2O 18,02

Água

Água para injetáveis é o insumo utilizado na preparação de medicamentos para administração parenteral como veículo e para a dissolução ou diluição de substâncias ou especialidades farmacêuticas.

É, também, utilizada em aplicações farmacêuticas, tais como limpeza de certos equipamentos e na preparação de fármacos.

Água para injetáveis é obtida por destilação em equipamento cujas partes em contato com a água são de vidro neutro, quartzo ou metal apropriado. Pode, ainda, ser obtida por processo equivalente ou superior à destilação na remoção de contaminantes químicos ou microrganismos.

O processo de obtenção deve ser validado.

Para assegurar a qualidade apropriada da água, sua produção deve ser monitorada por meio de procedimentos validados que controlem sua condutividade elétrica e contagem microbiana.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Líquido límpido, incolor, insípido e inodoro.

ENSAIOS DE PUREZA

Cumpre com os testes prescritos na monografia de Água purificada e com os seguintes testes adicionais.

Contagem de microorganismos viáveis totais (V.5.1.6.1).

Endotoxinas bacterianas (V.5.1.9.) No máximo 0,25 UI de endotoxinas por mililitro.

Água esterilizada para injetáveis

Água esterilizada para injetáveis é a Água para injetáveis que foi distribuída em recipientes adequados, fechados e esterilizados por calor em condições que assegurem que o produto ainda cumpre com o teste para endotoxinas bacterianas. A água esterilizada é livre da adição de qualquer substância.

ENSAIOS DE PUREZA

Cumpre com os testes prescritos na monografia de Água purificada, com as modificações abaixo descritas, e com testes adicionais referentes à contaminação por partículas, esterilidade e endotoxinas bacterianas.

Acidez ou alcalinidade. Em 20 ml de amostra adicionar 0,05 ml de vermelho de fenol SI. Se a solução é amarela, torna-se vermelha com a adição de 0,1 ml de hidróxido de sódio 0,01 M; sendo vermelha, torna-se amarela com a adição de 0,15 ml de ácido clorídrico 0,01 M.

Substâncias oxidáveis. Ferver 100 ml da amostra com 10 mlácido sulfúrico M. Adicionar 0,2 ml de permanganato de potássio 0,02 M SV e deixar em ebulição durante 5 minutos. A solução remanescente é fracamente rósea.

Cloretos. Adicionar 1 ml de ácido nítrico SR e 1 ml de nitrato de prata SR em tubo de Nessler contendo 40 ml da amostra.

Completar o volume para 50 ml com água. Homogeneizar e deixar ao abrigo da luz. Desenvolver em paralelo o padrão, utilizando 4 ml da solução padrão de cloreto 5 ppm e proceder conforme amostra. Examinar as soluções ao longo dos eixos verticais dos tubos. A turbidez desenvolvida pela amostra não deve ser superior à desenvolvida pelo padrão. No máximo 0,5 ppm.

Resíduo por evaporação. Evaporar 100 ml de amostra até secura em banho-maria e secar em estufa a 100°C a 105°C. Para recipientes com volume de 10 ml ou menos, o peso do resíduo não será maior que 4 mg (0,004%). Para recipientes com volume maior que 10 ml, o peso do resíduo não será maior que 3 mg (0,003%).

Contaminação por partículas: partículas sub-visíveis (V.1.7).

Cumpre com o teste A ou B, conforme o volume dos recipientes.

Esterilidade (V.5.1.1). Cumpre o teste.

Endotoxinas bacterianas (V.5.1.9). No máximo 0,25 UI de endotoxinas por mililitro.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Armazenada e distribuída em condições adequadas para assegurar a manutenção das propriedades físico-químicas e microbiológicas exigidas.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

XII.2 REAGENTES E SOLUÇÕES REAGENTES

Ácido sulfúrico livre de nitrogênio

Fórmula e massa molecular - H2SO4 - 98,07

Especificação - Contém, no mínimo 96 por cento (p/p)

Conservação - Recipientes bem fechados.

Segurança - Irritante. Corrosivo.

Água livre de nitrato

Preparação - Transferir 5 mg de permanganato de potássio e 5 mg de hidróxido de bário para 100ml de água e destilar empregando equipamento com paredes isentas de nitrato.

Difenilamina

Fórmula e massa molecular - C6H5NHC6H5 - 169

Especificação - Contém no mínimo 98 por cento (p/p)

Descrição - Pó cristalino incolor ou fracamente amarelo.

Características físicas - Ponto de fusão: 54 ºC.

Conservação - Recipientes bem fechados.

Difenilamina 0,1%

Preparação - Preparar quando da utilização. Dissolver 0,1 g de difenilamina em 100 ml de ácido sulfúrico concentrado. A solução
de difenilamina é incolor.

Conservação - proteger da luz.

Oxalato de sódio 0,05 M

Preparação - Pesar, exatamente 6,7 g de oxalato de sódio e dissolver em 1 000 ml de água.

Solução padrão de nitrato (2 ppm NO3)

Preparação - Dissolver 1,2903 g de nitrato de amônio em 1 000 ml de água, corresponde a 1 000 μg/ml de nitrato. Para uso diluir
1:500.

Solução padrão de cloreto (5 ppm Cl)

Preparação - Transferir 1 ml de solução de cloreto de sódio 0.0824% (p/V) para frasco volumétrico de 100 ml e completar o volume com água no momento do uso.

Solução padrão de amônio (1 ppm NH4)

Preparação - Dissolver 0,4444 g de nitrato de amônio em 1 000 ml de água destilada, corresponde a 100 μg/ml de amônio. Para uso diluir 1:100.

Solução padrão de amônio (1 ppm NH4)

Preparo - Dissolver 0,4444 g de nitrato de amônio em 1000 ml de água destilada, corresponde a 100 μg/ml de amônio. Para uso diluir 1:100.

Tetraiodomercurato de potássio alcalino

XII.3. SOLUÇÕES VOLUMÉTRICAS

Permanganato de potássio 0,02 M SV

265

ALANINA

Alaninum

rdc0313_25_10_2005_fig5

L-Alanina

Contém, no mínimo, 98,5% e, no máximo, 101,5% de C3H7NO2, em relação à substância dessecada.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Pó cristalino branco ou quase branco ou cristais incolores.

Solubilidade. Facilmente solúvel em água, muito pouco solúvel em etanol, praticamente insolúvel em éter etílico.

Constantes físico-químicas

Poder rotatório específico (V.2.8): +13,7° a +15,1°, em relação à substância dessecada. Determinar em solução a 10% (p/V) em
ácido clorídrico 6 M.

IDENTIFICAÇÃO

A. O espectro de absorção no infravermelho (V.2.14-4) da amostra dessecada a 105 °C, até peso constante, e dispersa em brometo de potássio, apresenta máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles observados no espectro de alanina padrão, preparado de maneira idêntica.

B. A mancha principal do cromatograma da solução (2), obtida em Substâncias detectáveis pela ninidrina, corresponde em posição, cor e intensidade àquela obtida com a solução (4).

C. Proceder conforme descrito em Poder rotatório específico.

ENSAIOS DE PUREZA

Aspecto da solução. Dissolver 2,5 g da amostra em água e completar para 50 ml com o mesmo solvente. Diluir 10 ml desta solução para 20 ml com água. A solução obtida é límpida e não mais corada que a solução (2).

Solução (1): misturar 2,4 ml de solução base de cloreto férrico, 1 ml de solução base de cloreto cobaltoso, 0,4 ml de solução base de sulfato cúprico e 6,2 ml de solução de ácido clorídrico a 1% (V/V).

Solução (2): a 5 ml da solução (1) adicionar 95 ml de solução de ácido clorídrico a 1% (V/V).

pH (V.2.19). 5,5 a 7,0. Determinar em solução a 5% (p/V).

Substâncias detectáveis pela ninidrina. Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (V.2.17.1), utilizando sílica gel G, como suporte, e mistura de água, ácido acético glacial e butanol (20:20:60), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 5 μl de cada uma das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): preparar solução a 10 mg/ml da amostra emágua.

Solução (2): diluir 1 ml da solução (1) para 50 ml comágua.

Solução (3): diluir 5 ml da solução (2) para 20 ml com água.

Solução (4): preparar solução a 0,2 mg/ml de alanina padrão em água.

Solução (5): dissolver 10 mg de alanina padrão e 10 mg de glicina padrão em água e completar para 25 ml com o mesmo solvente.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar ao ar. Nebulizar com ninidrina SR. Aquecer a placa a 105° C por 15
minutos e examinar imediatamente. Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma com a solução (1), diferente da mancha principal, não é mais intensa que aquela obtida com a solução (3) (0,5%).

O teste somente será válido se o cromatograma obtido com a solução (5) apresentar duas manchas principais nitidamente separadas.

Íon amônio. Preparar uma pequena câmara utilizando 2 vidros de relógio de 60 mm de diâmetro, colocados bordo a bordo.

Aderir à parede interior do vidro de relógio superior, por meio de algumas gotas de água, uma tira de papel de tornassol vermelho de 5 mm × 5 mm. No vidro inferior suspender 50 mg da amostra, finamente pulverizada, em 0,5 ml de água. Adicionar 0,3 g de óxido de
magnésio, misturar rapidamente com um bastão de vidro e fechar a câmara juntando os dois vidros de relógio. Aquecer a 40 °C por 15 minutos. O papel de tornassol não deve adquirir coloração azul mais intensa que a de uma tira de papel de tornassol vermelho de uma preparação realizada simultaneamente, e nas mesmas condições, com 0,1 ml de solução de cloreto de amônio a 0,0296% (p/V), 0,5 ml deágua e 0,3 g de óxido de magnésio. No máximo 0,02% (200 ppm).

Cloretos (V.3.2.1). No máximo 0,05% (500 ppm).

Ferro (V.3.2.4 - Método III). No máximo 0,003% (30 ppm).

Metais pesados (V.3.2.3 - Método de reação com tioacetamida - Método I). No máximo 0,0015% (15 ppm).

Sulfatos (V.3.2.2). No máximo 0,03% (300 ppm).

Perda por dessecação (V.2.9). Determinar em 1 g de amostra, em estufa entre 100 ºC e 105 °C, por 3 horas. No máximo 0,5%.

Cinzas sulfatadas (V.2.10). Determinar em 1 g da amostra.

No máximo 0,1%.

DOSEAMENTO

Pesar, exatamente, cerca de 80 mg da amostra e dissolver em 3 ml de ácido fórmico anidro. Adicionar 30 ml de ácido acético anidro glacial e titular com ácido perclórico 0,1 M SV. Determinar o ponto final potenciometricamente (V.3.4.5) ou utilizar 0,1 ml de naftolbenzeína SI como indicador, até mudança de cor para verde. Realizar ensaio em branco e fazer as correções necessárias. Cada ml deácido perclórico 0,1 M SV equivale a 8,909 mg de C3H7NO2.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados, protegidos da luz.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

CLASSE TERAPÊUTICA

Aminoácido.

266

ÁLCOOL ETÍLICO

Alcohol ethylicus

rdc0313_25_10_2005_fig6

Etanol

Contém, no mínimo, 92,3% (p/V) e, no máximo, 93,8% (p/V), correspondendo a, no mínimo, 94,9% (V/V) e, no máximo, 96,0% (V/V) de C2H5OH, a 15,56 °C.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Líquido límpido, incolor, transparente, volátil, inflamável, de odor característico e sabor ardente.

Solubilidade. Miscível com água, com acetona, com benzeno, com clorofórmio, com éter etílico e com glicerol.

Constantes físico-químicas

Densidade relativa (V.2.5): 0,812 a 0,816 a 15,56 ºC, indicando teor entre 92,3% e 93,8% (p/V) ou entre 94,9% e 96,0% (V/V) de C2H5OH.

IDENTIFICAÇÃO

A. Misturar, em béquer de vidro, 5 gotas da amostra com 1 ml de solução de permanganato de potássio a 1% (p/V) e 5 gotas de
ácido sulfúrico M. Cobrir o béquer, imediatamente, com papel de filtro umedecido com solução recentemente preparada de 0,1 g de nitroferricianeto de sódio e 0,25 g de piperazina em 5 ml de água.

Manchas de coloração azul são formadas no papel de filtro tornandose pálidas após alguns minutos.

B. A 5 ml de solução aquosa a 10% (V/V) adicionar 1 ml de hidróxido de sódio M. Acrescentar, lentamente, 2 ml de iodo SR.

Observa-se desprendimento de odor de iodofórmio e formação de precipitado amarelo dentro de 30 minutos.

ENSAIOS DE PUREZA

Acidez. A 50 ml da amostra adicionar 50 ml de água recentemente fervida e algumas gotas de fenolftaleína SR. Titular com hidróxido de sódio 0,02 M SV, até a coloração rosa persistir durante 30 segundos. No máximo, 0,9 ml do titulante é necessário para viragem do indicador.

Álcool amílico e substâncias carbonizáveis não voláteis.

Evaporar 25 ml da amostra à temperatura ambiente, em cápsula de porcelana, protegendo contra a poeira, até que a superfície da cápsula permaneça úmida. As colorações vermelha ou marrom não devem ser produzidas imediatamente após adição de algumas gotas de ácido sulfúrico.

Aldeídos e outras substâncias orgânicas estranhas. Utilizar proveta com tampa previamente lavada com ácido clorídrico, rinsada
com água e, finalmente, com a amostra. Colocar 20 ml da amostra na proveta e resfriar a aproximadamente 15 ºC. Adicionar 0,1 ml de
permanganato de potássio 0,02 M, anotando exatamente o momento da adição. Misturar imediatamente invertendo a proveta e deixar emrepouso a 15 ºC por 5 minutos. A coloração rosa formada não deve desaparecer completamente.

Limite de acetona e álcool isopropílico. A 1 ml da amostra adicionar 1 ml de água, 1 ml de solução saturada de fosfato de sódio dibásico e 3 ml de solução saturada de permanganato de potássio.

Aquecer entre 45 ºC e 50 ºC e aguardar descoloração do permanganato de potássio. Adicionar 3 ml de hidróxido de sódio 2,5 M e filtrar, sem lavar, por meio de filtro de vidro sinterizado. Preparar solução padrão pela mistura de 1 ml de solução saturada de fosfato de sódio dibásico, 3 ml de hidróxido de sódio 2,5 M, 80 μg de acetona e 5 ml de água. A cada solução adicionar 1 ml de furfural a 1% (V/V). Deixar em repouso por 10 minutos. A 1 ml de cada solução adicionar 3 ml de ácido clorídrico. A coloração rosa produzida não deve ser mais intensa do que a do padrão.

Metanol. A uma gota da amostra acrescentar uma gota deágua, uma gota de ácido fosfórico a 5% (V/V) e uma gota de permanganato de potássio a 5% (p/V). Misturar e deixar em repouso por 1 minuto. Gotejar metabissulfito sódico a 5% (p/V) até que a coloração do permanganato de potássio desapareça. Se coloração marrom persistir, adicionar uma gota de ácido fosfórico a 5% (V/V). À solução incolor adicionar 5 ml de ácido cromotrópico SR recentemente preparado e aquecer em banho-maria a 60 ºC por 10 minutos.
A solução não adquire coloração violeta. Substâncias insolúveis em água. Misturar a amostra com igual volume de água. A mistura permanece clara 30 minutos após ser resfriada a 10 ºC.

Limite de resíduos não voláteis. Evaporar em banho-maria 40 ml da amostra, em cápsula de porcelana previamente dessecada e
tarada. Dessecar o resíduo, em estufa a 105 ºC por uma hora. No máximo 1 mg.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados, protegidos do calor.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

CATEGORIA

Adjuvante.

_________________________________________________

XII.2. REAGENTES E SOLUÇÕES REAGENTES

Ácido cromotrópico SR

Preparação - Adicionar 75 ml de ácido sulfúrico em 33,3 ml de água. Dissolver 50 mg de ácido cromotrópico ou seu sal dissódico
em 100 ml da solução anterior.

267

ALHO

Allii sativi bulbus

Allium sativum L. - LILIACEAE

A droga vegetal consiste do bulbo ou seus bulbilhos maduros e dessecados, desprovidos de raízes, caule, folhas normais, folhas
protetoras escamosas e prófilos escariosos, contendo, no mínimo, 0,45% de alicina.

CARACTERES ORGANOLÉPTICOS

A droga tem odor aliáceo forte e sabor característico, acre, persistente e irritante.

DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA

Bulbo subgloboso, composto por 6 a 20 bulbilhos (dentesde- alho), de diferentes tamanhos, reunidos sob um invólucro comum de várias folhas protetoras escamosas, esbranquiçadas ou rosadas, inteiras e membranáceas, que se destacam facilmente. Os bulbilhos estão inseridos em um pequeno caule, discóide, achatado, que apresenta em sua porção mediana superior um prolongamento que corresponde ao escapo. Da face inferior do caule partem numerosas raízes adventícias fibrosas, amarelo-esbranquiçadas. O bulbilho tem coloração esbranquiçada, rósea ou violácea, é ovóide, comprimido lateralmente, ligeiramente arqueado, assimétrico, com três a quatro lados, com a face externa convexa, as faces laterais planas e a face interna plano-côncava; a porção inferior mostra a cicatriz de sua inserção no caule. Cada bulbilho é envolvido por um prófilo escarioso e protetor, que circunda um catáfilo de reserva (raro dois), carnoso e suculento. O prófilo escarioso é liso, contínuo, cartilaginoso, brilhante, e mais ou menos resistente. O catáfilo carnoso corresponde à droga, que quando seccionado transversalmente mostra em sua região mediana uma porção amarelada a amarelo-esverdeada, correspondente aos primórdios das folhas aéreas, conduplicados longitudinalmente.Em secção longitudinal, observa-se que estes primórdios preenchem a porção mais interna do bulbilho, no sentido basal-apical

DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA

O catáfilo de reserva, em vista frontal, exibe células retangulares ou quadrangulares, de paredes sinuosas. Em algumas células, as paredes anticlinais mostram um deslocamento da parede primária, com espessamento da lamela média, de coloração acastanhada.
Os núcleos são evidentes. Raramente ocorrem estômatos.

Em secção transversal, observa-se uma cutícula fina. A epiderme voltada para a face abaxial ou epiderme externa é uniestratificada e formada por células retangulares a quadrangulares de paredes finas, exceto a periclinal externa que é mais espessa. O parênquima fundamentalé mucilaginoso e constituído por grandes células incolores, arredondadas, de paredes finas, com núcleos visíveis, muitas delas com conteúdo granuloso. Neste tecido ocorrem numerosos feixes vasculares dispostos irregularmente, freqüentemente anastomosados e laticíferos, que acompanham estas estruturas vasculares. Os laticíferos também ocorrem isoladamente. Os feixes vasculares são colaterais e pouco desenvolvidos, apresentando uma ou duas bainhas parenquimáticas de células com conteúdo amarelo-claro, quando observadas sem a utilização de corante. Os laticíferos não são facilmente identificáveis quando utilizado corante, por serem pequenos, confundindose com as células parenquimáticas. A epiderme voltada para a face adaxial ou epiderme interna do catáfilo de reserva consiste de uma única camada de células quadrangulares, muito menores do que as da camada epidérmica externa, com cutícula fina e lisa, delimitando a região dos primórdios foliares. Em vista longitudinal, os elementos traqueais têm espessamento de parede helicoidal ou anelado. As células da bainha parenquimática e alguns laticíferos acompanham a
anastomose dos feixes vasculares. Os laticíferos são formados por células elípticas curtas, dispostas em série, com conteúdo granuloso pardo a castanho escuro, quando submetidos a corante. Não ocorrem grãos de amido.

DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DAS IMPUREZAS

O prófilo escarioso, se presente como impureza, em vista frontal, mostra epiderme com células alongadas, paralelas entre si, com exceção da porção terminal de algumas células, que se estreitam.

As paredes celulares da epiderme da face abaxial ou externa são mais espessas e as pontoações mais evidentes do que as da epiderme da face adaxial. Em secção transversal, na face abaxial ou externa, ocorre uma cutícula fina e lisa, seguida de epiderme uniestratificada, formada por células esclerificadas, retangulares a quadrangulares, de paredes muito espessas, com conspícuas pontoações. Estas células apresentam-se acastanhadas, com ou sem emprego de corante, sendo comuns cristais prismáticos de oxalato de cálcio de diferentes formas.

Abaixo desta, ocorre uma ou duas camadas de células hialinas, achatadas tangencialmente, de paredes espessas e não esclerificadas, com grande quantidade de cristais. O parênquima, desprovido de cloroplastídeos,é formado por células elípticas no sentido tangencial, de paredes finas, com amplos espaços intercelulares e ausência de cristais.

Feixes vasculares pequenos, do tipo colateral, distribuem-se neste parênquima. Células parenquimáticas achatadas tangencialmente, de paredes espessas, de menores dimensões do que aquelas voltadas para a face abaxial, contendo muitos cristais, ocorrem junto à epiderme voltada para a face adaxial ou interna. Esta última é formada por células esclereficadas, menores do que as da face abaxial e com as mesmas características desta.

DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ

O pó atende a todas as exigências estabelecidas para a espécie, menos os caracteres macroscópicos. São características: coloração amarelo-esbranquiçada a rosado-esbranquiçada; porções da epiderme do catáfilo de reserva; numerosos fragmentos com grandes células de parênquima de paredes finas e conteúdo granuloso; laticíferos; elementos traqueais lignificados, com espessamento de parede helicoidal ou anelado; elementos traqueais acompanhados de células de parênquima de paredes finas; como impurezas, porções da epiderme dos prófilos escariosos em vista frontal, porções da epiderme dos prófilos em secção transversal; traqueídes; cristais prismáticos de diferentes formas.

IDENTIFICAÇÃO

Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (V.2.17.1), utilizando sílica-gel F254, com espessura de 0,25
mm, como suporte, e a fase superior da mistura de álcool n-butílico,álcool n-propílico, ácido acético glacial e água (3:1:1:1), como fase
móvel. Aplicar, separadamente, em forma de banda, 10 μl da solução (1) e da solução (2), recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): cortar o bulbo em pequenos pedaços, extrair 1 g da droga duas vezes com 20 ml da mistura metanol e água (1:1), agitar durante 5 minutos e reunir os extratos. Filtrar e concentrar a um volume de 5 ml sob pressão reduzida.

Solução (2): dissolver 5 mg de alanina em 10 ml de água e diluir para 20 ml com metanol.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). Nebulizar com ninidrina SR e deixar em estufa entre 100 ºC e 105 °C, durante 10 minutos. Observar imediatamente a placa. O cromatograma da solução (1) apresenta uma mancha de coloração violeta a vermelho acastanhado na mesma altura que a obtida com a solução (2) (Rf de aproximadamente 0,5). O cromatograma obtido com a solução (1) apresenta, ainda, mancha de coloração rosada referente a metionina (Rf aproximadamente 0,43) e mancha de coloração violeta- rosada referente a alicina (Rf aproximadamente 0,3).

ENSAIOS DE PUREZA

Material estranho (V.4.2.2). No máximo 5%.

Água (V.4.2.3). No máximo 7%.

Cinzas totais (V.4.2.4). No máximo 5%.

DOSEAMENTO

Alicina

Proceder conforme descrito em Cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a 254 nm; pré-coluna empacotada com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano, coluna de 250 mm de comprimento e 4 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 μm); fluxo da fase móvel de 0,8 ml/minuto.

Fase móvel: mistura de ácido fórmico anidro a 1% (V/V) e metanol (40:60).

Solução amostra: pesar, exatamente, cerca de 0,8 g do bulbo do alho liofilizado ou seco a temperatura inferior a 65 °C, transferir
para balão volumétrico de 50 ml e adicionar 20 ml de água. Deixar em banho de ultra-som a 4 °C, por 5 minutos. Deixar a solução em temperatura ambiente por 30 minutos. Centrifugar por 30 minutos.

Transferir 10 ml do sobrenadante para balão volumétrico de 25 ml e completar o volume com mistura de ácido fórmico a 1% (V/V) emágua e metanol (40:60), obtendo a solução estoque. Agitar e centrifugar durante 5 minutos. Transferir 0,5 ml da solução de padrão interno para balão volumétrico de 10 ml e completar o volume com a solução estoque.

Solução de padrão interno: transferir, exatamente, cerca de 20 mg de p-hidroxibenzoato de butila, para balão volumétrico de 100
ml e completar o volume com mistura de metanol e água (50:50).

Procedimento: injetar, separadamente, 1 μl da solução de padrão interno e 10 μl da solução amostra, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular o teor de p-hidroxibenzoato de butila na amostra a partir das respostas obtidas para a solução amostra em relação à solução padrão interno. Calcular o teor de alicina em percentagem segundo a equação:

rdc0313_25_10_2005_fig7

em que

F1 = área do pico correspondente à alicina na solução amostra;

F2 = área do pico correspondente ao p-hidroxibenzoato de butila na solução amostra;

m1 = massa em gramas da amostra;

m2 = massa em gramas de p-hidroxibenzoato de butila em 100 ml de solução de padrão interno.

1 mg de p-hidroxibenzoato de butila corresponde a 8,65 mg de alicina.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados, ao abrigo da luz, calor e umidade.

LEGENDA

Figura 1. Allium sativum L. - A. aspecto geral do bulbo composto; rd. raízes adventícias; esc. escapo; B. bulbilhos; B1. vista dorsal; B2. vista ventral; B3. vista lateral; ci. cicatriz; C. aspecto da porção caulinar do bulbo, após a retirada dos bulbilhos; c. caule discóide; ci. cicatriz da inserção do bulbilho; esc. escapo; D. secção longitudinal de um bulbilho; ct. catáfilo de reserva; pr. primórdio foliar; pro. prófilo escamoso; E. secção transversal de um bulbilho; pr. primórdio foliar; F. detalhes de porções da epiderme do prófilo escarioso em vista frontal; F1. epiderme voltada para a face abaxial; F2. epiderme voltada para a face adaxial; G. detalhe da secção transversal do prófilo escarioso; ab. face abaxial; ad. face adaxial; cr. cristais; cu. cutícula; ep. epiderme esclerificada; ppe. parênquima com células de paredes espessadas; H. detalhe da epiderme voltada para a face abaxial ou externa do catáfilo de reserva em vista frontal; epa. espessamento da parede anticlinal; gl. gota lipídica; I. detalhe da porção externa do catáfilo de reserva em secção transversal; cu. cutícula; ep. epiderme; pre. parênquima de reserva; J. detalhe da porção interna do catáfilo em secção transversal; cu. cutícula; ep. epiderme; pre. parênquima de reserva; L. feixe vascular em secção transversal; bv. bainha vascular; f. floema; x. xilema; M. elementos de vaso em vista longitudinal com espessamento de parede helicoidal; N. laticífero em vista longitudinal. As escalas correspondem: em A e C a 2 cm; em B a 1,5 cm; em D e E a 0,5 cm; em F, G, H, I, J, L, M e N a 100 μm.

268

ATENOLOL

Atenololum

rdc0313_25_10_2005_fig8

4-[-2-Hidroxi-3-[(1-metiletil)amino]propoxi]benzenoacetamida

Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de C14H22N2O3, em relação à substância dessecada.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Pó cristalino branco ou quase branco.

Solubilidade. Muito pouco solúvel em água, facilmente solúvel em metanol, solúvel em ácido acético glacial e em etanol, pouco solúvel em diclorometano, muito pouco solúvel em acetona, praticamente insolúvel em acetonitrila.

Constantes físico-químicas

Faixa de fusão (V.2.2): 152 °C a 155 °C.

IDENTIFICAÇÃO

A. O espectro de absorção no infravermelho (V.2.14-4) da amostra dessecada a 105 °C, até peso constante, e dispersa em brometo de potássio, apresenta máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles observados no espectro de atenolol padrão, preparado de maneira idêntica.

B. O espectro de absorção no ultravioleta (V.2.14-3), na faixa de 230 nm a 350 nm, de solução a 0,01% (p/V) em metanol, exibe
máximos e mínimos somente nos mesmos comprimentos de onda de solução similar de atenolol padrão. A razão entre os valores de absorvâncias medidos a 275 nm em 282 nm está compreendida entre 1,15 e 1,20.

C. Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (V.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de hidróxido de amônio e metanol (3:97), como fase móvel.

Aplicar, separadamente, à placa, 10 μl de cada uma das seguintes soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): dissolver quantidade exatamente pesada da amostra em metanol de modo a obter solução a 10 mg/ml.

Solução (2): dissolver quantidade exatamente pesada de atenolol padrão em metanol de modo a obter solução a 10 mg/ml.

ENSAIOS DE PUREZA

Poder rotatório (V.2.8). +0,10° a -0,10°. Determinar em solução a 1% (p/V) em água.

Pureza cromatográfica. Proceder conforme descrito no método B de Doseamento. Preparar as soluções (1) e (2) como descrito a seguir.

Solução (1): dissolver quantidade exatamente pesada da amostra em fase móvel de modo a obter solução a 0,1 mg/ml.

Solução (2): transferir 1 ml da solução (1) para balão volumétrico de 100 ml e diluir com fase móvel de modo a obter solução a 0,5 μg/ml.

Procedimento: injetar, separadamente, 50 μl das soluções (1) e (2), registrar os cromatogramas por um período superior a seis vezes o tempo de retenção do pico do atenolol e medir as áreas dos os picos. Calcular a porcentagem de cada impureza presente no cromatograma obtido com a solução (1) pela fórmula: 0,5×(ri / ra), onde, ri é a área do pico de cada impureza individual obtido no cromatograma da solução (1) e ra é a área do pico de atenolol obtido no cromatograma da solução (2). No máximo 0,25% para qualquer impureza individual e, no máximo, 0,5% para a soma de todas as impurezas presentes.

Cloretos (V.3.2.1). No máximo 0,1% (1 000 ppm).

Perda por dessecação (V.2.9). Determinar em 1 g de amostra, em estufa, a 105 ºC, até peso constante. No máximo 0,5%.

Cinzas sulfatadas (V.2.10). Determinar em 1 g de amostra.

No máximo 0,1%.

DOSEAMENTO

A. Por Espectrofotometria de absorção no ultravioleta (V.2.14-3). Pesar, exatamente, cerca de 25 mg da amostra e dissolver em metanol. Completar o volume para 50 ml com o mesmo solvente.

Diluir, sucessivamente, em metanol, até concentração de 0,01% (p/V).

Preparar solução padrão na mesma concentração, utilizando o mesmo solvente. Medir as absorvâncias das soluções resultantes em 275 nm, utilizando metanol para o ajuste do zero. Calcular o teor de C14H22N2O3 na amostra, a partir das leituras obtidas.

B. Por Cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4).

Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a 226 nm; coluna de 250 mm de comprimento e 4 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 μm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da fase móvel de 0,6 ml/minuto.

Tampão heptanossulfonato pH 3,0: dissolver 1,1 g de 1- heptanossulfonato de sódio e 0,71 g de fosfato de sódio dibásico anidro em 700 ml de água, adicionar 2 ml de dibutilamina e homogeneizar.

Se necessário, ajustar o pH para 3,0 com ácido fosfórico 0,8 M.

Fase móvel: mistura de tampão heptanossulfonato pH 3,0 e metanol (70:30).

Solução amostra: transferir, exatamente, cerca de 0,1 g de amostra, para balão volumétrico de 100 ml, adicionar 50 ml de fase móvel e deixar em ultra-som por 5 minutos. Completar o volume com fase móvel e homogeneizar. Transferir 5 ml desta solução para balão volumétrico de 50 ml, completar o volume com fase móvel e homogeneizar.

Transferir 5 ml desta solução para balão volumétrico de 50 ml, completar o volume com fase móvel. Homogeneizar.

Solução padrão: transferir, exatamente, cerca de 25 mg de atenolol padrão, para balão volumétrico de 25 ml, adicionar 12 ml de fase móvel e deixar em ultra-som por 5 minutos. Completar o volume com fase móvel e homogeneizar. Transferir 5 ml desta solução para balão volumétrico de 50 ml, completar o volume com fase móvel e homogeneizar. Transferir 5 ml desta solução para balão volumétrico de 50 ml, completar o volume com fase móvel, de modo a obter solução a 10 μg/ml. Homogeneizar.

A eficiência da coluna não deve ser menor que 5 000 pratos teóricos. O fator de cauda não é superior a 2. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não deve ser maior que 2,0%.

Procedimento: injetar, separadamente, 10 μl das soluções padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular o teor de C14H22N2O3 na amostra a partir das respostas obtidas para as soluções padrão e amostra.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

CLASSE TERAPÊUTICA.

Anti-hipertensivo.

268.1

ATENOLOL COMPRIMIDOS

Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da quantidade declarada de C14H22N2O3.

IDENTIFICAÇÃO

A. O espectro de absorção no ultravioleta (V.2.14-3), na faixa de 230 nm a 350 nm, da solução amostra obtida no método A de Doseamento, exibe máximos de absorção em 275 nm e 282 nm, idênticos aos observados no espectro da solução padrão.

B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma da solução amostra, obtida no método B de Doseamento, correspondeàquele do pico principal da solução padrão.

CARACTERÍSTICAS

Determinação de peso (V.1.1). Cumpre o teste.

Dureza (V.1.3.1). Cumpre o teste.

Friabilidade (V.1.3.2). Cumpre o teste.

Teste de desintegração (V.1.4.1). Cumpre o teste.

Uniformidade de doses unitárias (V.1.6). Cumpre o teste.

Procedimento para uniformidade de conteúdo. Transferir cada comprimido para balão volumétrico de 25 ml contendo 15 ml de metanol e deixar em ultra-som até a desintegração do comprimido.

Prosseguir conforme descrito no método A de Doseamento a partir de TESTE DE DISSOLUÇÃO (V.1.5)

Meio de dissolução: água, 900 ml

Aparelhagem: pás, 50 rpm

Tempo: 30 minutos

Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de dissolução, diluir com ácido fosfórico a 0,1% (V/V) até concentração de 10 μg/ml e proceder conforme descrito no método B de Doseamento da monografia de Atenolol. Calcular a quantidade de C14H22N2O3
dissolvida no meio, comparando as áreas dos picos obtidos com a de solução de atenolol padrão na concentração de 10 μg/ml, preparada no mesmo solvente.

Tolerância: não menos que 80% (T) da quantidade declarada de C14H22N2O3 se dissolvem em 30 minutos.

DOSEAMENTO

A. Por Espectrofotometria de absorção no ultravioleta (V.2.14-3). Pesar e pulverizar 20 comprimidos. Transferir quantidade do pó equivalente a 0,25 g de atenolol para balão volumétrico de 250 ml e adicionar 150 ml de metanol. Aquecer a suspensão resultante a 60 °C por 10 minutos, agitando ocasionalmente. Agitar mecanicamente por 15 minutos, resfriar e completar o volume com metanol

Homogeneizar e filtrar. Diluir, sucessivamente, em metanol, até concentração de 0,01% (p/V). Preparar solução padrão na mesma concentração, utilizando o mesmo solvente. Medir as absorvâncias das soluções resultantes em 275 nm, utilizando metanol para o ajuste do zero. Calcular a quantidade de C14H22N2O3 nos comprimidos, a partir das leituras obtidas.

B. Por Cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4).

Proceder conforme descrito no método B de Doseamento da monografia de Atenolol. Preparar a solução amostra como descrito a seguir.

Solução amostra: transferir 10 comprimidos para balão volumétrico de 1 000 ml, adicionar 500 ml de fase móvel e deixar em ultra-som por 15 minutos, ou até desintegração total dos comprimidos.

Completar o volume com o mesmo solvente, homogeneizar e centrifugar. Diluir sucessivamente, no mesmo solvente, até concentração de 10 μg/ml.

Procedimento: injetar, separadamente, 10 μl das soluções padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular a quantidade de C14H22N2O3 nos comprimidos a partir das respostas obtidas para as soluções padrão e amostra.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

269

BACITRACINA ZÍNCICA

Bacitracinum

Complexo bacitracina zíncica 00763.02-0

Complexo de bacitracina e zinco que consiste em um ou mais polipeptídeos antimicrobianos produzidos por certas cepas de Bacillus licheniformis e Bacillus subtilis var. Pode conter traços ou ainda, por hidrólise, formar os aminoácidos L-cisteína, D-ácido glutâmico, L-histidina, L-isoleucina, L-leucina, L-lisina, D-ornitina, Dfenilalanina e D,L-ácido aspártico. Apresenta potência de, no mínimo, 40 UI/mg de bacitracina, em relação à substância dessecada. Contém, no mínimo, 4,0% e, no máximo, 6,0% de zinco, em relação à substância dessecada.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Pó branco ou cinza-amarelado claro.

Solubilidade. Pouco solúvel em água e em etanol.

IDENTIFICAÇÃO

A. O espectro de absorção no ultravioleta (V.2.14-3), na faixa de 200 nm a 300 nm, de solução a 25 UI/ml em ácido clorídrico 0,01 M, exibe máximos e mínimos somente nos mesmos comprimentos de onda de solução similar de bacitracina zíncica padrão.

B. Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (V.2.17.1), utilizando sílica-gel G, como suporte, e mistura deágua e fenol (25:75), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 5 μl de cada uma das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): dissolver 5 mg de amostra em mistura de 0,5 ml de ácido clorídrico e 0,5 ml de água. Aquecer em tubo lacrado a 135ºC, por 5 horas. Evaporar até secura em banho de água e continuar o aquecimento até que o odor de ácido clorídrico não seja mais perceptível.

Dissolver o resíduo em 5 ml de água.

Solução (2): proceder conforme descrito em Solução (1), utilizando 5 mg de bacitracina zíncica padrão.

Deixar a placa na cuba cromatográfica por, no mínimo, 12 horas, de modo a não entrar em contato com a fase móvel. Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, secar entre 100 ºC e 105 ºC e nebulizar com ninidrina etanólica acética. Aquecer a 110 ºC por 5 minutos. A mancha principal obtida com a solução (1) corresponde em posição, cor e intensidade àquela obtida com a solução (2).

C. Solubilizar 5 mg da amostra em 3 ml de água, adicionar 3 ml de hidróxido de sódio SR e agitar. Adicionar 0,5 ml de sulfato cúprico a 1% (p/V). Produz-se coloração violeta.

D. Transferir 0,15 g de amostra para cadinho e incinerar.

Resfriar, dissolver o resíduo em 1 ml de ácido clorídrico e adicionar 4 ml de água. A solução responde às reações do íon zinco ( V. 3.1.1).

ENSAIOS DE PUREZA

pH (V.2.19). 6,0 a 7,5. Determinar em solução aquosa saturada a 10% (p/V).

Bacitracina F e substâncias relacionadas. O espectro de absorção no ultravioleta (V.2.14-3), na faixa de 220 nm a 350 nm, de solução a 0,03% (p/V) em ácido sulfúrico 0,05 M, apresenta razão entre os valores de absorvância medidos em 290 nm e 252 nm não superior a 0,15.

Perda por dessecação (V.2.9). Determinar em 1 g de amostra sobre pentóxido de fósforo, em estufa, a 60 ºC, sob pressão reduzida, não excedendo 0,1 kPa, por 3 horas. No máximo 5%.

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA

Esterilidade (V.5.1.1). Cumpre o teste. Quando o rótulo indicar esterilidade do produto, realizar o teste adicionando 20 g de edetato dissódico por litro de fluido número 1.

Pirogênios (V.5.1.2). Cumpre o teste. Injetar 1 ml/kg, empregando sobrenadante obtido da centrifugação de suspensão de bacitracina zíncica a 11 mg/ml em solução de cloreto de sódio a 0,9% (p/V).

DETERMINAÇÃO DA POTÊNCIA

Proceder conforme descrito em Ensaio microbiológico de antibióticos (V.5.2.17) pelo método de difusão em ágar, utilizando cilindros.

Microrganismo: Micrococcus luteus ATCC 10240.

Meios de cultura: solução fisiológica estéril para padronização do inóculo, meio número 2 para camada base e meio número 1 para preparação do inóculo.

Proceder conforme descrito em Solução padrão: pesar da amostra a mesma quantidade pesada de padrão.

Solução padrão: pesar, exatamente, o equivalente a 2 500 UI de bacitracina padrão e transferir, quantitativamente, para balão volumétrico de 25 ml com ácido clorídrico 0,01 M. Completar o volume com o mesmo solvente e homogeneizar. Diluir, sucessivamente, até concentrações de 0,5 UI/ml, 1 UI/ml e 2 UI/ml, utilizando tampão fosfato de potássio a 1%, estéril, pH 6,0 (Solução 1), como diluente.

Procedimento: adicionar 20 ml de meio número 2 em cada placa, esperar solidificar, adicionar 5 ml de inóculo a 2% e proceder conforme descrito em Ensaio microbiológico de antibióticos (V.5.2.17.1). Calcular a quantidade em μg de bacitracina zíncica na amostra a partir da potência do padrão e das respostas obtidas para as soluções padrão e amostra.

DOSEAMENTO

Zinco

Pesar, exatamente, cerca de 0,2 g de amostra e dissolver em mistura de 2,5 ml ácido acético glacial e 2,5 ml de água. Adicionar 50 ml de água, 50 mg de mistura triturada de alaranjado de xilenol e nitrato de potássio (1:99) e quantidade suficiente de hexametilenotetramina para produzir coloração vermelha. Adicionar 2 g de hexametilenotetramina em excesso. Titular com edetato dissódico 0,01 M SV até coloração amarela. Cada ml de edetato dissódico 0,01 M SV equivale a 0,654 mg de zinco.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados, protegidos do ar, em refrigerador.

Em caso de substância estéril estocar em recipientes estéreis e com lacre de segurança.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente. Indicar no rótulo o prazo no qual a potência é garantida após a abertura do frasco.

CLASSE TERAPÊUTICA

Antibiótico.

__________________________________________________

XII.2. REAGENTES E SOLUÇÕES REAGENTES

Ninidrina etanólica acética

Preparação - Dissolver 1 g de ninidrina em 50 ml de etanol e adicionar 10 ml de ácido acético glacial.

270

BORATO DE SÓDIO

Borax

Na2B4O7.10H2O 381,37 00086.02-9

Borato de sódio

Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 105,0% de Na2B4O7.10H2O.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Pó cristalino branco ou cristais incolores.

Solubilidade. Solúvel em água, muito solúvel em água fervente, facilmente solúvel em glicerol.

IDENTIFICAÇÃO

A. A 5 ml da solução obtida em Aspecto da solução adicionar 0,1 ml de fenolftaleína SI. Desenvolve-se coloração vermelha.

Adicionar 5 ml de glicerol 85% (V/V). A coloração desaparece.

B. A solução obtida em Aspecto da solução responde às reações do íon borato (V.3.1.1).

C. A solução obtida em Aspecto da solução responde às reações do íon sódio (V.3.1.1).

ENSAIOS DE PUREZA

Aspecto da solução. Dissolver 4 g da amostra em água isenta de dióxido de carbono e completar para 100 ml com o mesmo solvente.

A solução obtida é límpida e incolor.

pH (V.2.19). 9,0 a 9,6. Determinar na solução obtida em Aspecto da solução.

Carbonato e bicarbonato. Em tubo de ensaio adicionar 5 ml de solução aquosa a 5% (p/V) e 1 ml de ácido clorídrico 3 M. Não ocorre efervescência.

Amônia (V.3.2.6). Diluir 6 ml da solução obtida em Aspecto da solução para 14 ml com água e prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para amônia. Preparar a solução padrão utilizando mistura de 2,5 ml da solução padrão de amônia (1 ppm) e 7,5 ml deágua. No máximo 0,001% (10 ppm).

Arsênio (V.3.2.5 - Método I). Utilizar 15 ml da solução obtida em Aspecto da solução e prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para arsênio. No máximo 0,0005% (5 ppm).

Cálcio (V.3.2.7). Utilizar 15 ml da solução obtida em Aspecto da solução e prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para cálcio. Preparar a solução padrão utilizando mistura de 6 ml da solução padrão de cálcio (10 ppm) e 9 ml de água. No máximo 0,01% (100 ppm).

Metais pesados (V.3.2.3 - Método de reação com tioacetamida - Método I). Utilizar 12 ml da solução obtida em Aspecto da solução e prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para metais pesados. Preparar solução padrão utilizando solução padrão de chumbo (1 ppm). No máximo 0,0025% (25 ppm).

Sulfatos (V.3.2.2). Utilizar 15 ml da solução obtida em Aspecto da solução e prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para sulfatos. Preparar a solução padrão utilizando mistura de 3 ml da solução padrão de sulfato (10 ppm) e 12 ml de água. No máximo 0,005% (50 ppm).

DOSEAMENTO

Dissolver, aproximadamente, 3 g da amostra, exatamente pesada, em 50 ml de água. Aquecer em banho-maria, se necessário, até completa solubilização. Resfriar. Adicionar vermelho de metila SI e titular com ácido clorídrico 0,5 M SV. Cada ml de ácido clorídrico 0,5 M SV equivale a 95,342 mg de Na2B4O7.10H2O.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

CLASSE TERAPÊUTICA

Agente anti-séptico, detergente, adstringente para mucosas

271

CEFADROXILA

Cefadroxilum

rdc0313_25_10_2005_fig9

Ácido [6R-[6α,7β(R∗)]]-7-[[amino-(4-hidroxifenil)acetil]amino]-3-metil-8-oxo-5- tia-1-azabiciclo-[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico monoidratado.

Apresenta potência de, no mínimo, 950 μg e, no máximo, 1 050 μg de C16H17N3O5S por miligrama, em relação à substância anidra.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Pó branco ou quase branco.

Solubilidade. Pouco solúvel em água, muito pouco solúvel em etanol, praticamente insolúvel em clorofórmio e em éter etílico.

Constantes físico-químicas

Poder rotatório específico (V.2.8): +165° a +178°, em relação à substância anidra. Determinar em solução a 1% (p/V) em água.

IDENTIFICAÇÃO

B. O espectro de absorção no ultravioleta (V.2.14-3), na faixa de 235 nm a 340 nm, de solução a 0,002% (p/V) em tampão fosfato de sódio pH 6,0, exibe máximo em 264 nm, idêntico ao observado no espectro de solução similar de cefadroxila padrão.

C. Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (V.2.17.1), utilizando sílica-gel HF254, como suporte, e mistura de metanol e acetato de amônio a 15,4% (p/V), pH 6,2 ajustado com ácido acético glacial (15:85), como fase móvel. Aplicar, separadamente,à placa, 1 μl de cada uma das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): dissolver 20 mg de amostra em 5 ml de mistura de metanol e tampão fosfato de sódio pH 7,0 (1:1).

Solução (2): dissolver 20 mg de cefadroxila padrão em 5 ml de mistura de metanol e tampão fosfato de sódio pH 7,0 (1:1).

Solução (3): dissolver 20 mg de cefadroxila padrão e 20 mg de cefalexina padrão em 5 ml de mistura de metanol e tampão fosfato de sódio pH 7,0 (1:1).

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). A mancha principal obtida com a solução (1) corresponde em posição, cor e intensidadeàquela obtida com a solução (2). O teste somente será válido se o
cromatograma obtido com a solução (3) apresentar duas manchas nitidamente separadas.

D. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma da solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde àquele do
pico principal da solução padrão.

ENSAIOS DE PUREZA

pH (V.2.19). 4,0 a 6,0. Determinar em suspensão aquosa a 5% (p/V).

Absorção de luz. A absorção de solução a 0,02% (p/V) em tampão fosfato de sódio pH 6,0, medida em 330 nm, não é maior que
0,05 (V.2.14-3).

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (V.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de acetato de etila, etanol, água e ácido fórmico (14:5:5:1), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 2 μl das soluções (1), (2) e (3) e 4 μl da solução (4), recentemente preparadas, descritas a seguir.

Diluente: mistura de etanol, água e ácido clorídrico 2,4 M (75:22:3).

Solução (1): dissolver quantidade exatamente pesada da amostra em diluente de modo a obter solução a 25 mg/ml.

Solução (2): transferir 1 ml da solução (1) para balão volumétrico de 100 ml e completar o volume com diluente.

Solução (3): dissolver quantidades exatamente pesadas deácido 7-aminodesacetoxicefalosporânico e de D-α-4-hidroxifenilglicina
em diluente de modo a obter solução a 0,25 mg/ml de cadasubstância.

Solução (4): misturar 1 ml da solução (1) com 1 ml da solução (3).

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar ao ar. Nebulizar a placa com solução de ninhidrina a 3% (p/V) em metabissulfito de sódio a 4,55% (p/V). Deixar a placa secar ao ar.

Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma com a solução (1) correspondente ao ácido 7-aminodesacetoxicefalosporânico ou à D-α-4- hidroxifenilglicina, não é mais intensa que as manchas obtidas no cromatograma da solução (3) (1%). Qualquer mancha obtida no cromatograma com a solução (1), com exceção da mancha principal e das manchas correspondentes ao ácido 7-aminodesacetoxicefalosporânico ou à D-α-4- hidroxifenilglicina, não é mais intensa que a mancha obtida no cromatograma da solução (2) (1%). O teste somente será válido se o cromatograma obtido com a solução (4) apresentar três manchas nitidamente separadas.

Limite de dimetilanilina. Proceder conforme descrito em Cromatografia a gás (V.2.17.5) utilizando cromatógrafo a gás provido de detector de ionização em chama; coluna cromatográfica empacotada com terra de diatomácea silanizada para cromatografia a gás impregnada com 3% (p/p) de polimetilfenilsiloxano, mantida a 120°C; injetor e detector mantidos a 150 °C; nitrogênio como gás de arraste; fluxo do gás de arraste de 30 ml/minuto.

Solução amostra: transferir 1 g da amostra para um tubo de centrífuga e adicionar 5 ml de hidróxido de sódio M e 1 ml de solução de padrão interno. Fechar o tubo e agitar por 1 minuto.

Centrifugar, se necessário, e usar o sobrenadante límpido.

Solução de padrão interno: transferir 50 mg de naftaleno, exatamente pesado, para balão volumétrico de 50 ml e dissolver em cicloexano. Completar o volume com o mesmo solvente e homogeneizar.

Transferir 5 ml dessa solução para balão volumétrico de 100 ml e completar o volume com cicloexano.

Solução padrão: transferir 50 mg de dimetilanilina, exatamente pesada, para balão volumétrico de 50 ml. Adicionar 2 ml deácido clorídrico, 20 ml de água e agitar para dissolver. Completar o volume com água e homogeneizar. Transferir 5 ml dessa solução para balão volumétrico de 250 ml e completar o volume com água. Transferir 1 ml dessa solução para um tubo de centrífuga e adicionar 5 ml
de hidróxido de sódio M e 1 ml de solução de padrão interno. Fechar o tubo e agitar por 1 minuto. Centrifugar, se necessário, e usar o sobrenadante límpido.

Procedimento: injetar, separadamente, 1 μl das soluções padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos correspondentes à dimetilanilina e ao padrão interno de naftaleno. A resposta obtida com a relação dimetilanilina/naftaleno na solução amostra não é maior do que aquela obtida na solução padrão (0,002%).

Água (V.2.20.1). Determinar em 0,2 g de amostra. Entre 4,0% e 6,0%. Cinzas sulfatadas (V.2.10). Determinar em 1 g de amostra.

No máximo 0,5 %.

DETERMINAÇÃO DA POTÊNCIA

Proceder conforme descrito em Ensaio microbiológico de antibióticos (V.5.2.17) pelo método de difusão em ágar, cilindros em placas.

Microrganismo: Staphylococcus aureus atcc 6538 P.

Meios de cultura: solução fisiológica estéril para padronização do inócuo, meio número 2 para camada base e meio número 1 para preparação do inócuo.

Solução amostra: pesar, exatamente, o equivalente a 50 mgde amostra e transferir quantitativamente para balão volumétrico de 100 ml com auxílio de 60 ml de tampão fosfato de potássio 1%, estéril, pH 6,0 (solução 1). Deixar em ultra-som por 15 minutos.

Agitar mecanicamente por 20 minutos e completar o volume com o mesmo solvente. Homogeneizar e filtrar. Diluir, sucessivamente, até concentrações de 10 μg/ml, 20 μg/ml e 40 μg/ml, utilizando Solução 1 como solvente.

Solução padrão: pesar, exatamente, o equivalente a 25 mg de cefadroxila padrão e transferir quantitativamente para balão volumétrico de 50 ml com auxílio de 30 ml de tampão fosfato de potássio 1%, estéril, pH 6,0 (solução 1). Deixar em ultra-som por 15 minutos.

Agitar mecanicamente por 20 minutos e completar o volume com o mesmo solvente e homogeneizar. Diluir, sucessivamente, até concentrações de 10 μg/ml, 20 μg/ml e 40 μg/ml, utilizando Solução 1 como solvente.

Procedimento: adicionar 20 ml de meio número 2 em cada placa, esperar solidificar, adicionar 5 ml de inócuo a 0,5% e proceder
conforme descrito em Ensaio microbiológico de antibióticos ( V. 5.2.17).

DOSEAMENTO

Proceder conforme descrito em Cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a 230 nm; coluna de 250 mm de comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 μm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da fase móvel de 1,5 ml/minuto.

Tampão pH 5,0: fosfato de potássio monobásico 0,05 M, pH 5,0, ajustado com hidróxido de sódio 2 M.

Fase móvel: mistura de tampão pH 5,0 e acetonitrila (96:4).

Solução amostra: transferir 0,2 g da amostra, exatamente pesada, para balão volumétrico de 200 ml, com auxílio de 120 ml de tampão pH 5,0 e agitar mecanicamente por 15 minutos. Completar o volume com o mesmo solvente, homogeneizar e filtrar. Utilizar a solução no mesmo dia.

Solução padrão: transferir o equivalente a 25 mg de cefadroxila padrão para balão volumétrico de 25 ml, adicionar 15 ml de tampão pH 5,0 e agitar mecanicamente por 15 minutos. Completar o volume com o mesmo solvente e homogeneizar. Utilizar a solução no mesmo dia.

A eficiência da coluna não deve ser menor do que 1 800 pratos teóricos. O fator de cauda não é superior a 2,2. O fator de capacidade deve ser de 2 a 3,5. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não deve ser maior que 2,0%.

Procedimento: injetar separadamente, 10 μl das soluções padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular a potência, em μg/mg, de cefadroxila (C16N17N3O5S) na amostra a partir da potência do padrão e das respostas obtidas para as soluções padrão e amostra.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados, protegidos da luz e em temperatura inferior a 30 °C.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

CLASSE TERAPÊUTICA

Antibiótico.

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XII.2. REAGENTES E SOLUÇÕES REAGENTES

Tampão fosfato de sódio pH 6,0

Preparação - Misturar 36,8 ml de ácido cítrico 2,1% (p/V) com 63,2 ml de fosfato de sódio dibásico 7,15% (p/V).

Tampão fosfato de sódio pH 7,0

Preparação - Misturar 17,6 ml de ácido cítrico 2,1% (p/V) com 82,4 ml de fosfato de sódio dibásico 7,15% (p/V).

271.1

CEFADROXILA CÁPSULAS

Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 120,0% da quantidade declarada de C16H17N3O5S.

IDENTIFICAÇÃO

A. Pesar as cápsulas, remover o conteúdo e pesá-las novamente.

Homogeneizar o conteúdo das cápsulas. Utilizar quantidade de pó equivalente a 20 mg de cefadroxila e transferir para balão volumétrico de 100 ml com auxílio de 60 ml de tampão fosfato de sódio pH 6,0. Agitar por 10 minutos e completar o volume com o tampão. Homogeneizar e filtrar. Prosseguir conforme descrito no teste B de Identificação da monografia de Cefadroxila.

B. Pesar as cápsulas, remover o conteúdo e pesá-las novamente.

Homogeneizar o conteúdo das cápsulas. Utilizar quantidade de pó equivalente a 20 mg de cefadroxila, dissolver um 5 ml de mistura de metanol e tampão fosfato de sódio pH 7,0 (1:1), homogeneizar e filtrar. Prosseguir conforme descrito no teste C de Identificação da monografia de Cefadroxila.

C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma da solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde àquele do
pico principal da solução padrão.

CARACTERÍSTICAS

Determinação de peso (V.1.1). Cumpre o teste.

Teste de desintegração (V.1.4.1). Cumpre o teste.

Uniformidade de doses unitárias (V.1.6). Cumpre o teste.

TESTE DE DISSOLUÇÃO (V.1.5)

Meio de dissolução: água, 900 ml

Aparelhagem: cesta, 100 rpm

Tempo: 30 minutos

Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de dissolução e diluir em água até concentração adequada. Medir as absorvâncias em 263 nm (V.2.14-3), utilizando o mesmo solvente para ajuste do zero. Calcular a quantidade de C16H17N3O5S dissolvida no meio, comparando as leituras obtidas com a da solução de cefadroxila padrão na concentração de 0,002% (p/V), preparada no mesmo solvente.

Tolerância: não menos que 80% (T) da quantidade declarada de C16H17N3O5S se dissolvem em 30 minutos.

ENSAIOS DE PUREZA

Água (V.2.20.1). No máximo 7,0%.

DETERMINAÇÃO DA POTÊNCIA

Proceder conforme descrito em Determinação da potência na monografia de Cefadroxila. Preparar a solução amostra como descrito a seguir.

Solução amostra: pesar 20 cápsulas, remover o conteúdo e pesá-las novamente. Homogeneizar o conteúdo das cápsulas. Transferir quantidade de pó equivalente a 0,125 g de cefadroxila para balão volumétrico de 250 ml com auxílio de 150 ml de tampão fosfato de potássio a 1%, estéril, pH 6,0 (solução 1). Deixar em ultra-som por 15 minutos. Agitar mecanicamente por 20 minutos e completar o volume com o mesmo solvente. Homogeneizar e filtrar. Diluir, sucessivamente, até concentrações de 10 μg/ml, 20 μg/ml e 40 μg/ml, utilizando solução 1 como diluente.

DOSEAMENTO

Proceder conforme descrito em Doseamento na monografia de Cefadroxila. Preparar a solução amostra como descrito a seguir.

Solução amostra: pesar 20 cápsulas, remover o conteúdo e pesá-las novamente. Homogeneizar o conteúdo das cápsulas. Transferir quantidade de pó equivalente a 0,2 g de cefadroxila para balão volumétrico de 200 ml, adicionar 120 ml de tampão pH 5,0 e agitar mecanicamente por 15 minutos. Completar o volume com o mesmo solvente, homogeneizar e filtrar. Utilizar a solução no mesmo dia.

Procedimento: injetar, separadamente, 10 μl das soluções padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular a quantidade de C16H17N3O5S nas cápsulas a partir das respostas obtidas para as soluções padrão e amostra.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

271.2

CEFADROXILA COMPRIMIDOS

Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 120,0% da quantidade declarada de C16H17N3O5S. Os comprimidos podem ser revestidos.

IDENTIFICAÇÃO

A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Utilizar quantidade de pó equivalente a 20 mg de cefadroxila e transferir para balão volumétrico de 100 ml com auxílio de 60 ml de tampão fosfato de sódio pH 6,0. Agitar por 10 minutos e completar o volume com o tampão.

Homogeneizar e filtrar. Prosseguir conforme descrito no teste B de Identificação da monografia de Cefadroxila.

B. Pesar e pulverizar os comprimidos. Utilizar quantidade de pó equivalente a 20 mg de cefadroxila, dissolver em 5 ml de mistura
de metanol e tampão fosfato de sódio pH 7,0 (1:1) e filtrar. Prosseguir conforme descrito no teste C de Identificação da monografia de Cefadroxila.

C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma da solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde àquele do
pico principal da solução padrão.

CARACTERÍSTICAS

Determinação de peso (V.1.1). Cumpre o teste.

Dureza (V.1.3.1). Cumpre o teste.

Friabilidade (V.1.3.2). Cumpre o teste.

Teste de desintegração (V.1.4.1). Cumpre o teste.

Uniformidade de doses unitárias (V.1.6). Cumpre o teste.

Procedimento para uniformidade de conteúdo. Transferir cada comprimido para balão volumétrico de 500 ml contendo 300 ml de tampão fosfato de potássio pH 5,0 e deixar em ultra-som por 5 minutos para desintegração do comprimido. Agitar mecanicamente por 15 minutos e completar o volume com o mesmo solvente. Homogeneizar e filtrar. Transferir 10 ml dessa solução para balão volumétrico
de 20 ml e completar o volume com tampão fosfato de potássio pH 5,0. Prosseguir conforme descrito em Doseamento.

TESTE DE DISSOLUÇÃO (V.1.5)

Meio de dissolução: água, 900 ml

Aparelhagem: pás, 50 rpm

Tempo: 30 minutos

Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de dissolução e diluir em água, até concentração adequada. Medir as absorvâncias em 263 nm (V.2.14-3), utilizando o mesmo solvente para ajuste do zero. Calcular a quantidade de C16H17N3O5S dissolvida no meio, comparando as leituras obtidas com a da solução de cefadroxila padrão na concentração de 0,002% (p/V), preparada no mesmo solvente.

Tolerância: não menos que 75% (T) da quantidade declarada de C16H17N3O5S se dissolvem em 30 minutos.

ENSAIOS DE PUREZA

Água (V.2.20.1). No máximo 8,0%.

DETERMINAÇÃO DA POTÊNCIA

Proceder conforme descrito em Determinação da potência na monografia de Cefadroxila. Preparar a solução amostra como descrito a seguir.

Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos. Transferir quantidade do pó equivalente a 0,125 g de cefadroxila para balão
volumétrico de 250 ml, adicionar 150 ml de tampão fosfato de potássio a 1%, estéril pH 6,0 (solução 1). Deixar em ultra-som por 15 minutos. Agitar mecanicamente por 20 minutos e completar o volume com o mesmo solvente. Homogeneizar e filtrar. Diluir, sucessivamente, até concentrações de 10 μg/ml, 20 μg/ml e 40 μg/ml, utilizando solução 1 como diluente.

DOSEAMENTO

Proceder conforme descrito em Doseamento na monografia de Cefadroxila. Preparar a solução amostra como descrito a seguir.

Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos. Transferir quantidade de pó equivalente a 200 mg de cefadroxila para balão
volumétrico de 200 ml, adicionar 120 ml de tampão pH 5,0 e agitar mecanicamente por 15 minutos. Completar o volume com o mesmo
solvente e filtrar. Utilizar a solução no mesmo dia.

Procedimento: injetar, separadamente, 10 μl das soluções padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular a quantidade de C16H17N3O5S nos comprimidos a partir das respostas obtidas para as soluções padrão e amostra.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

271.3

CEFADROXILA PÓ PARA SUSPENSÃO ORAL

Cefadroxila pó para suspensão oral é uma mistura de cefadroxila monoidratada com um ou mais agentes corantes, aromatizantes, tampões, adoçantes e conservantes. Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 120,0% da quantidade declarada de C16H17N3O5S.

IDENTIFICAÇÃO

A. Reconstituir o conteúdo de três frascos conforme indicado no rótulo e homogeneizar. Transferir quantidade de suspensão oral
equivalente a 50 mg de cefadroxila para balão volumétrico de 250 ml com o auxílio de 150 ml de tampão fosfato de sódio pH 6,0. Agitar por 10 minutos e completar o volume com o tampão. Homogeneizar e filtrar. Prosseguir conforme descrito no teste B de Identificação da monografia de Cefadroxila.

B. Reconstituir o conteúdo de três frascos conforme indicado no rótulo e homogeneizar. Utilizar quantidade de suspensão oral equivalente a 0,1 g de cefadroxila, dissolver em 25 ml de mistura de metanol e tampão fosfato de sódio pH 7,0 (1:1) e filtrar. Prosseguir
conforme descrito no teste C de Identificação na monografia de Cefadroxila.

C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma da solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde àquele do
pico principal da solução padrão.

CARACTERÍSTICAS

Determinação de peso (V.1.1). Cumpre o teste. Determinar no pó antes de reconstituir.

pH (V.2.9). 4,5 a 6,0. Determinar na suspensão reconstituída conforme indicado no rótulo.

Uniformidade de doses unitárias (V.1.6). Cumpre o teste.

ENSAIOS DE PUREZA

Água (V.2.20.1). No máximo 2,0%.

DETERMINAÇÃO DA POTÊNCIA

Proceder conforme descrito em Determinação da potência na monografia de Cefadroxila cápsulas. Preparar a solução amostra como descrito a seguir.

Solução amostra: reconstituir o conteúdo de três frascos conforme indicado no rótulo e homogeneizar. Transferir volume de suspensão oral contendo o equivalente a 0,1 g de cefadroxila para balão volumétrico de 200 ml, com o auxílio de 120 ml de tampão fosfato de potássio a 1%, estéril, pH 6,0 (solução 1). Agitar mecanicamente por 20 minutos, completar o volume com o mesmo solvente. Homogeneizar e filtrar. Diluir, sucessivamente, até concentrações de 10μg/ml, 20 μg/ml e 40 μg/ml, utilizando solução 1 como diluente.

DOSEAMENTO

Proceder conforme descrito em Doseamento na monografia de Cefadroxila. Preparar a solução amostra como descrito a seguir.

Solução amostra: reconstituir o conteúdo de três frascos conforme indicado no rótulo e homogeneizar Transferir volume da suspensão oral contendo o equivalente a 0,25 g de cefadroxila para balão volumétrico de 250 ml, adicionar 150 ml de tampão fosfato de potássio pH 5 e agitar mecanicamente por 15 minutos. Completar o volume com o mesmo solvente. Filtrar aproximadamente 25 ml desta solução através de filtro de porosidade de 0,8 μm ou inferior e utilizar o filtrado límpido como solução amostra. Utilizar a solução no mesmo dia.

Procedimento: injetar, separadamente, 10 μl das soluções padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular a quantidade de C16H17N3O5S na suspensão oral a partir das respostas obtidas para as soluções padrão e amostra.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

272

CETOCONAZOL

Ketoconazolum

rdc0313_25_10_2005_fig10

cis-1-Acetil-4-[4-[[2-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-ilmetil)- 1,3-dioxolano-4-il]metoxi]fenil]piperazina

Contém, no mínimo, 98,0 % e, no máximo, 102,0 % de C26H28Cl2N4O4, em relação à substância dessecada.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Pó cristalino, branco a quase branco.

Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, facilmente solúvel em cloreto de metileno, solúvel em metanol, levemente solúvel em etanol.

Constantes físico-químicas

Faixa de fusão (V.2.2): 148 ºC a 152 ºC.

IDENTIFICAÇÃO

O espectro de absorção no infravermelho (V.2.14-4) da amostra dispersa em brometo de potássio apresenta máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles observados no espectro de cetoconazol padrão, preparado de maneira idêntica.

ENSAIOS DE PUREZA

Poder rotatório (V.2.8). -1º a +1º. Determinar em solução a 4% (p/V) em metanol.

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (V.2.17.1), utilizando sílica-gel G, como suporte, e mistura de n-hexano, acetato de etila, metanol, água e ácido acético glacial (42:40:15:2:1) como fase móvel. Aplicar, separadamente,à placa, 10 μl das soluções (1) e (2), e 2 μl da solução (3), recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): dissolver 30 mg da amostra em 3 ml de clorofórmio.

Solução (2): dissolver quantidade adequada de cetoconazol padrão em clorofórmio de modo a obter solução a 10 mg/ml.

Solução (3): diluir a solução (2), quantitativamente, com clorofórmio de modo a obter solução com concentração de 1 mg/ml.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar ao ar. Revelar a placa em cuba saturada com iodo metálico. A mancha principal obtida com a solução (1) corresponde em posição, cor e intensidade àquela obtida com a solução (2). A soma das intensidades de quaisquer manchas secundárias obtidas no cromatograma com a solução (1), diferentes da mancha principal, não excede a intensidade da mancha principal obtida no cromatograma com a solução (2) (2%).

Impurezas orgânicas voláteis. Proceder conforme descrito em Cromatografia a gás (V.2.17.5), utilizando cromatógrafo provido de
detector de ionização de chama; coluna de sílica fundida, de 30 m de comprimento e 0,53 mm de diâmetro interno, coberta com fenil (5%) metil (95%) polisiloxano, e pré-coluna de sílica de 5 m de comprimento e 0,53 mm de diâmetro interno, desativada com fenilmetilsiloxano.

Manter a coluna a 35 ºC por 5 minutos, aumentar para 175 °C a 8 ºC por minuto, em seguida para 260 °C a 35 °C por minuto, e manter por pelo menos 16 minutos. Manter as temperaturas do injetor e do detector a 70 °C e 260 °C, respectivamente; utilizar hélio a velocidade linear de cerca de 35 cm/s como gás de arraste Solução amostra: dissolver, em água livre de material orgânico, quantidade exatamente pesada da amostra de modo a obter solução a 20 mg/ml.

Solução padrão: preparar solução, em água livre de material orgânico, contendo em cada mililitro, 12 μg de cloreto de metileno, 1,2 μg de clorofórmio, 7,6 μg de 1,4-dioxano e 1,6 μg de tricloroetileno.

Preparar no dia do uso.

Injetar replicatas de 1 μl da solução padrão. A resolução entre quaisquer dois componentes não deve ser menor que 1. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não deve ser maior que 15%.

Procedimento: injetar, separadamente, 1 μl das soluções padrão e amostra. Registrar os cromatogramas e medir os picos. A identidade e a resposta de cada pico presente no cromatograma da solução amostra podem ser relacionadas com a identidade e a resposta das impurezas orgânicas voláteis presentes no cromatograma da solução padrão. A quantidade de cada impureza orgânica volátil presente no cromatograma da solução amostra não excede o limite prescrito na tabela a seguir.

Impureza orgânica volátil	Limite (ppm)
clorofórmio	60
1,4-dioxano	380
cloreto de metileno	600
tricloroetileno	80

Metais pesados (V.3.2.3 - Método II). No máximo 0,002% (20 ppm).

Perda por dessecação (V.2.9). Determinar em estufa a vácuo a 80 ºC por 4 horas. No máximo 0,5%.

Cinzas sulfatadas (V.2.10). Determinar em 2 g da amostra.

No máximo 0,1%.

DOSEAMENTO

Proceder conforme descrito em Titulação em meio não-aquoso (V.3.4.5). Dissolver 0,2 g da amostra em 40 ml de ácido acético glacial e titular com ácido perclórico 0,1 M SV determinando o ponto final potenciometricamente. Realizar ensaio em branco e fazer as
correções necessárias. Cada ml de ácido perclórico 0,1 M SV equivale a 26,572 mg de C26H28Cl2N4O4.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados.

ROTULAGEM

Observar legislação vigente.

CLASSE TERAPÊUTICA

Antifúngico.

272.1

CETOCONAZOL COMPRIMIDOS

Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da quantidade declarada de C26H28Cl2N4O4.

IDENTIFICAÇÃO

Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (V.2.17.1), utilizando sílica-gel G, como suporte, e mistura de
n-hexano, acetato de etila, metanol, água e ácido acético glacial (42:40:15:2:1), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 10
μl de cada uma das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): pesar e pulverizar os comprimidos. Dissolver quantidade da amostra equivalente a 50 mg de cetoconazol em clorofórmio, agitar por cerca de 2 minutos, completar o volume para 50 ml com o mesmo solvente e filtrar.

Solução (2): dissolver 10 mg de cetoconazol padrão em clorofórmio e completar o volume para 10 ml com o mesmo solvente.

Desenvolver o cromatograma em cuba não saturada. Remover a placa e deixar secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). A mancha principal obtida com a solução (1) corresponde em posição àquela obtida com a solução (2).

CARACTERÍSTICAS

Determinação de peso (V.1.1). Cumpre o teste

Dureza (V.1.3.1). Cumpre o teste.

Friabilidade (V.1.3.2). Cumpre o teste.

Teste de desintegração (V.1.4.1). No máximo 10 minutos.

Uniformidade de doses unitárias (V.1.6). Cumpre o teste.

DOSEAMENTO

Proceder conforme descrito em Cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a 225 nm; coluna de 300 mm de comprimento e 3,9 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano, mantida à temperatura ambiente; fluxo da fase móvel de cerca de 3 ml/minuto.

Fase móvel: mistura de solução de diisopropilamina a 0,2% (p/V) em metanol e de solução de acetato de amônio a 0,5% (p/V) emágua (7:3).

Diluente: mistura de metanol e cloreto de metileno (1:1).

Solução padrão interno: preparar solução de terconazol padrão a 5 mg/ml em diluente.

Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos. Transferir quantidade do pó, exatamente pesada, equivalente a 0,2 g de cetoconazol para frasco com tampa, adicionar 50 ml de diluente, agitar por 30 minutos e centrifugar. Transferir 5 ml da solução sobrenadante límpida para balão volumétrico de 50 ml, adicionar 5 ml de solução padrão interno, completar o volume com o diluente e homogeneizar.

Solução padrão: dissolver cerca de 20 mg de cetoconazol padrão, exatamente pesados, para balão volumétrico de 50 ml, adicionar 5 ml de solução padrão interno, completar o volume com diluente e homogeneizar

Injetar replicatas de cerca de 20 μl da solução padrão. Os tempos de retenção relativos são de 0,6 para o cetoconazol e 1,0 para
o terconazol. A resolução entre os picos de cetoconazol e terconazol não deve ser menor que 2. O desvio padrão relativo das áreas de
replicatas dos picos registrados não deve ser maior que 2,0%.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 μl das soluções padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos correspondentes ao cetoconazol e ao terconazol. Calcular a quantidade de C26H28Cl2N4O4 nos comprimidos a partir das repostas obtidas com a relação cetoconazol/terconazol, nas soluções padrão e amostra.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

273

CITRATO DE POTÁSSIO

Kalii citras

rdc0313_25_10_2005_fig11

Citrato de potássio monoidratado

Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 100,5% de C6H5K3O7, em relação à substância dessecada.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Pó granuloso branco ou cristais incolores.

Solubilidade. Muito solúvel em água, praticamente insolúvel em etanol.

IDENTIFICAÇÃO

A. A solução obtida em Aspecto da solução responde às reações do íon potássio (V.3.1.1).

B. A solução obtida em Aspecto da solução responde às reações do íon citrato (V.3.1.1).

ENSAIOS DE PUREZA

Aspecto da solução. Dissolver 10 g da amostra em água isenta de dióxido de carbono e completar para 100 ml com o mesmo solvente. A solução obtida é límpida e incolor.

Alcalinidade. A solução de 1 g da amostra em 20 ml de águaé alcalina ao papel de tornassol. Adicionar à solução 0,2 ml de ácido sulfúrico 0,005 M SV e uma gota de fenolftaleína SI. A solução não adquire coloração rosa.

Oxalatos. Dissolver 0,5 g da amostra em 4 ml de água, adicionar 3 ml de ácido clorídrico, 1 g de zinco em grãos e aquecer em banho-maria por 1 minuto. Deixar em repouso por 2 minutos, transferir o sobrenadante para tubo contendo 0,25 ml de cloreto de fenilhidrazina a 1% (p/V) e aquecer até ebulição. Resfriar rapidamente, transferir para frasco graduado, adicionar o mesmo volume deácido clorídrico e 0,25 ml de ferricianeto de potássio SR. Homogeneizar e deixar em repouso por 30 minutos. Qualquer coloração rosa produzida não é mais intensa do que a de preparação padrão obtida nas mesmas condições, utilizando 4 ml de ácido oxálico a 0,005% (p/V). No máximo 0,03% (300 ppm).

Sódio. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de emissão atômica (V.2.23). Dissolver 1 g da amostra em água e diluir para 100 ml com mesmo solvente. Preparar a solução padrão utilizando solução de sódio a 200 ppm (Na). Diluir se necessário. Medir a intensidade de emissão em 589 nm. No máximo 0,5% (5 000 ppm).

Tartarato. Em tubo de ensaio, adicionar 1 g de amostra, 1,5 ml de água e 1 ml de ácido acético 6 M. Arranhar a parede do tubo com bastão de vidro. Não ocorre formação de precipitado cristalino.

Cálcio (V.3.2.7). Diluir 5 ml da solução obtida em Aspecto da solução para 15 ml com ácido acético diluído e prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para cálcio. Preparar a solução padrão utilizando mistura de 5 ml da solução padrão de cálcio (10 ppm) e 10 ml de água. No máximo 0,01% (100 ppm).

Cloretos (V.3.2.1). Determinar em 7 g da amostra. Proceder conforme descrito em Ensaio-limite para cloretos. No máximo 0,005% (50 ppm).

Ferro (V.3.2.4). Utilizar 10 ml da solução obtida em Aspecto da solução e prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para ferro. No máximo 0,002% (20 ppm).

Metais pesados (V.3.2.3 - Método de reação com íon sulfeto - Método I). Dissolver 2 g em 25 ml de água e prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para metais pesados, não havendo a necessidade de ajustar o pH. No máximo 0,001% (10 ppm).

Substâncias facilmente carbonizáveis. A 0,2 g da amostra pulverizada, adicionar 10 ml de ácido sulfúrico e aquecer em banhomaria a 90 °C por 1 hora. Resfriar rapidamente. A coloração da solução não é mais intensa do que a de mistura de 75 ml da solução padrão F (SC) (V.2.12) e 25 ml de ácido clorídrico a 1% (p/V) ou a mistura de 15 ml da solução padrão O (SC) e 85 ml de ácido clorídrico a 1% (p/V).

Perda por dessecação (V.2.9). Determinar em 1 g de amostra, em estufa a 180 °C por 4 horas. Entre 3% e 6%.

DOSEAMENTO

Dissolver, aproximadamente, 0,2 g da amostra, exatamente pesada, em 25 ml de ácido acético glacial. Titular com ácido perclórico 0,1 M SV, utilizando 2 gotas de cloreto de metilrosanilínio SI (cristal violeta) como indicador, até viragem para verde. Realizar
ensaio em branco e fazer as correções necessárias. Cada ml de ácido perclórico 0,1 M SV equivale a 10,213 mg de C6H5K3O7.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

CLASSE TERAPÊUTICA

Antiurolítico, antiácido.

274

CLORETO DE AMÔNIO

Ammonii chloridum

NH4Cl 53,49 01856.01-4

Cloreto de amônio

Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 100,5% de NH4Cl, em relação à substância dessecada.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Pó cristalino branco ou cristais incolores.

Solubilidade. Facilmente solúvel em água e glicerol, ligeiramente solúvel em etanol.

IDENTIFICAÇÃO

A. A solução a 0,1% (p/V) responde às reações do íon amônio (V.3.1.1).

B. A solução a 0,1% (p/V) responde às reações do íon cloreto (V.3.1.1).

ENSAIOS DE PUREZA

Aspecto da solução. Dissolver 10 g da amostra em água e completar para 100 ml com mesmo solvente. A solução é límpida e incolor.

Acidez ou alcalinidade. A 10 ml da solução obtida em Aspecto da solução, adicionar 0,05 ml de vermelho de metila SI. Não mais do que 0,5 ml de ácido clorídrico 0,01 M SV ou 0,5 ml de hidróxido de sódio 0,01 M SV é necessário para promover a viragem do indicador.

Brometos e iodetos. A 10 ml da solução obtida em Aspecto da solução adicionar 0,1 ml de ácido clorídrico SR e 0,05 ml de cloramina a 2% (p/V). Após 1 minuto, adicionar 2 ml de clorofórmio e misturar vigorosamente. A fase clorofórmica permanece incolor.

Limite de tiocianato. Acidificar 10 ml da solução obtida em Aspecto da solução com ácido clorídrico e adicionar algumas gotas de cloreto férrico a 9% (p/V). Não desenvolve-se coloração vermelho-alaranjada.

Cálcio (V.3.2.7). Diluir 5 ml da solução obtida em Aspecto da solução com 10 ml de água e proceder conforme descrito em Ensaio-limite para cálcio. No máximo 0,02% (200 ppm).

Ferro (V.3.2.4 - Método I). Diluir 5 ml de solução obtida em Aspecto da solução com 5 ml de água e prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para ferro. Utilizar solução padrão de ferro (1 ppm).

No máximo 0,002% (20 ppm).

Metais pesados (V.3.2.3 - Método de reação com íon sulfeto - Método I). Utilizar 20 ml da solução obtida em Aspecto da solução
e proceder conforme descrito em Ensaio-limite para metais pesados.

No máximo 0,001% (10 ppm).

Sulfatos (V.3.2.2). Determinar em 8 g da amostra e prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para sulfatos. No máximo 0,015% (150 ppm).

Perda por dessecação (V.2.9). Determinar em 1 g da amostra, em estufa entre 100 °C e 105 °C, por 2 horas. No máximo 1%.

Cinzas sulfatadas (V.2.10). Determinar em 2 g da amostra

No máximo 0,1%.

DOSEAMENTO

Pesar, exatamente, cerca de 1 g da amostra, dissolver em 20 ml de água e adicionar mistura de 5 ml de formaldeído, previamente neutralizado em presença de fenolftaleína SI, e 20 ml de água. Após 1 a 2 minutos, titular lentamente com hidróxido de sódio M SV, utilizando 0,2 ml do mesmo indicador. Cada ml de hidróxido de sódio M SV equivale a 53,491 mg de NH4Cl.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

CLASSE TERAPÊUTICA

Acidificante sistêmico.

275

CLORETO DE CÁLCIO DIIDRATADO

Calcii chloridum

CaCl2.2H2O 147,02 01863.02-9

Cloreto de cálcio diidratado

Contém, no mínimo, 97,0% e, no máximo, 103,0% de Ca- Cl2.2H2O.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Pó cristalino branco, higroscópico.

Solubilidade. Facilmente solúvel em água, solúvel em etanol.

IDENTIFICAÇÃO

A. A solução obtida em Aspecto da solução responde às reações do íon cálcio (V.3.1.1).

B. A solução obtida em Aspecto da solução responde às reações do íon cloreto (V.3.1.1).

ENSAIOS DE PUREZA

Aspecto da solução. Dissolver 10 g da amostra em água isenta de dióxido de carbono e completar para 100 ml com o mesmo solvente. A solução obtida é límpida e apresenta coloração menos intensa que a mistura de 5 ml da solução padrão F (SC) (V.2.12) e 95 ml de ácido clorídrico a 1% (p/V).

Acidez ou alcalinidade. A 10 ml da solução obtida em Aspecto da solução, recentemente preparada, adicionar 0,1 ml de fenolftaleína SI. Se a solução adquirir coloração rosa, deve tornar-se incolor pela adição de, no máximo, 0,2 ml de ácido clorídrico 0,01 M SV. Se nenhuma coloração aparecer, deve tornar-se rosa pela adição de, no máximo, 0,2 ml de hidróxido de sódio 0,01 M SV.

Bário. A 10 ml da solução obtida em Aspecto da solução adicionar 2 ml de sulfato de cálcio SR. Após 15 minutos, qualquer opalescência observada não é mais intensa do que a mistura de 10 ml da solução obtida em Aspecto da solução e 1 ml de água.

Ferro, alumínio e fosfato. Dissolver 1 g da amostra em 20 ml de água. Adicionar duas gotas de ácido clorídrico 3 M e uma gota de fenolftaleína SI. Adicionar, gota a gota, cloreto de amônio-hidróxido de amônio SR, até leve coloração rósea. Adicionar 2 gotas em excesso e aquecer à ebulição. Não ocorre turvação ou precipitação.

Magnésio e metais alcalinos. Misturar 20 ml da solução obtida em Aspecto da solução e 80 ml de água. Adicionar 2 g de cloreto de amônio e 2 ml de amônia SR. Aquecer à ebulição e adicionar solução quente de 5 g de oxalato de amônio em 75 ml deágua. Deixar em repouso por 4 horas, completar para 200 ml comágua e filtrar. A 100 ml do filtrado adicionar 0,5 ml de ácido sulfúrico.

Evaporar à secura em banho-maria e incinerar a 600 °C até peso constante. O peso do resíduo não deve ser superior a 5 mg. No
máximo 0,5%.

Alumínio. A 10 ml da solução obtida em Aspecto da solução, adicionar 2 ml de cloreto de amônio SR, 1 ml de amônia SR e ferver a solução. Não ocorre turvação ou precipitação. Se utilizado para a preparação de soluções para diálise, dissolver 4 g da amostra
em 100 ml de água. Adicionar 10 ml de solução tampão acetato pH 6,0 e proceder conforme descrito em Ensaio-limite para alumínio (V.3.2.10). Utilizar como solução padrão mistura de 2 ml de solução padrão de alumínio (2 ppm), 10 ml de solução tampão acetato pH 6,0 e 98 ml de água. Para o branco utilizar mistura de 10 ml de solução tampão acetato pH 6,0 e 100 ml de água. No máximo 0,0001%
(1ppm).

Arsênio (V.3.2.5 - Método I). Determinar em 1 g da amostra e prosseguir conforme descrito em Ensaio-Limite para arsênio. No máximo 0,0003% (3 ppm).

Ferro (V.3.2.4 - Método I). Utilizar 10 ml da solução obtida em Aspecto da solução e proceder conforme descrito em Ensaiolimite
para ferro. Utilizar solução padrão de ferro (1 ppm). No máximo 0,001% (10 ppm).

Metais pesados (V.3.2.3 - Método de reação com íon sulfeto - Método I). Utilizar 10 ml da solução obtida em Aspecto da solução
e proceder conforme descrito em Ensaio-limite para metais pesados.

Preparar a solução padrão utilizando solução padrão de chumbo (2 ppm). No máximo 0,002% (20 ppm).

Sulfatos (V.3.2.2). Determinar em 4 g da amostra e prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para sulfatos. No máximo 0,03% (300 ppm).

DOSEAMENTO

Pesar, exatamente, cerca de 0,28 g da amostra, dissolver em 100 ml de água e proceder conforme descrito em Titulação complexométrica para cálcio (V.3.4.4). Cada ml de edetato dissódico 0,1 M SV equivale a 14,702 mg de CaCl2.2H2O.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente. O rótulo deve indicar se pode ser utilizado na preparação de soluções para diálise.

CLASSE TERAPÊUTICA

Repositor eletrolítico. Pode ser usado como diurético, acidificante urinário e antialérgico.

_________________________________________________

XII.2. REAGENTES E SOLUÇÕES REAGENTES

Cloreto de amônio-hidróxido de amônio SR

Preparação - Misturar volumes iguais de hidróxido de amônio e água e saturar com cloreto de amônio.

276

CLORETO DE CÁLCIO HEXAIDRATADO

Calcii chloridum hexahydricum

CaCl2.6H2O 219,08 01863.03-7

Cloreto de cálcio hexaidratado

Contém, no mínimo, 97,0% e, no máximo, 103,0% de Ca- Cl2.6H2O.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Cristais incolores ou massa cristalina branca.

Solubilidade. Facilmente solúvel em água e etanol.

IDENTIFICAÇÃO

A. A solução obtida em Aspecto da solução responde às reações do íon cálcio (V.3.1.1).

B. A solução obtida em Aspecto da solução responde às reações do íon cloreto (V.3.1.1).

ENSAIOS DE PUREZA

Aspecto da solução. Dissolver 15 g da amostra em água isenta de dióxido de carbono e completar para 100 ml com o mesmo solvente. A solução obtida é límpida e apresenta coloração menos intensa que a mistura de 5 ml da solução padrão F (SC) (V.2.12) e 95 ml de ácido clorídrico a 1% (p/V).

Acidez ou alcalinidade. Em 10 ml da solução obtida em Aspecto da solução, recentemente preparada, adicionar 0,1 ml de fenolftaleína SI. Se a solução adquirir coloração rosa, deve tornar-se incolor pela adição de, no máximo, 0,2 ml de ácido clorídrico 0,01 M SV. Se nenhuma coloração aparecer, deve tornar-se rosa pela adição de, no máximo, 0,2 ml de hidróxido de sódio 0,01 M SV.

Alumínio. A 10 ml da solução obtida em Aspecto da solução adicionar 2 ml de cloreto de amônio SR, 1 ml de amônia SR e ferver
a solução. Não ocorre turvação ou precipitação. Se utilizado para a preparação de soluções para diálise, dissolver 4 g da amostra em 100 ml de água, adicionar 10 ml de solução tampão acetato pH 6,0 e proceder conforme descrito em Ensaio-limite para alumínio (V.3.2.10). Utilizar como solução padrão, mistura de 2 ml de solução padrão de alumínio (2 ppm), 10 ml de solução tampão acetato pH 6,0 e 98 ml de água. Para o branco utilizar mistura de 10 ml de solução tampão acetato pH 6,0 e 100 ml de água. No máximo 0,0001% (1 ppm).

Sulfatos (V.3.2.2). Determinar em 6 g da amostra e prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para sulfatos. No máximo 0,02% (200 ppm).

DOSEAMENTO

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente. O rótulo deve indicar se pode ser utilizado na preparação de soluções para diálise.

CLASSE TERAPÊUTICA

Repositor eletrolítico. Pode ser usado como diurético, acidificante urinário e antialérgico.

277

CLORETO DE ZINCO

Zinci chloridum

ZnCl2 134,29 07335.01-2

Cloreto de zinco

Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 100,5% de Zn- Cl2.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Pó cristalino branco ou quase branco.

Solubilidade. Muito solúvel em água, facilmente solúvel em etanol e glicerol.

Constantes físico-químicas

Ponto de fusão (V.2.2): funde em torno de 318 ºC.

IDENTIFICAÇÃO

A. Dissolver 0,5 g em ácido nítrico SR e diluir com 10 ml do mesmo ácido. A solução responde às reações do íon cloreto ( V. 3.1.1).

B. A 2 g da amostra adicionar 38 ml de água isenta de dióxido de carbono. Gotejar ácido clorídrico SR até solubilização completa e diluir para 40 ml com água isenta de dióxido de carbono.

5 ml da solução obtida responde às reações do íon zinco (V.3.1.1).

ENSAIOS DE PUREZA

pH (V.2.19). 4,6 e 5,5. Determinar em solução contendo 1 g da amostra em 9 ml de água isenta de dióxido de carbono.

Alumínio, cálcio, metais pesados, ferro, magnésio. A 8 ml de solução obtida no teste B em Identificação adicionar 2 ml de amônia concentrada e homogeneizar. A solução é límpida e incolor. Adicionar 1 ml de fosfato de sódio dibásico dodecaidratado SR. A solução permanece límpida por, por, no mínimo, 5 minutos. Adicionar 0,2 ml de sulfeto de sódio SR. Ocorre formação de precipitado branco. O sobrenadante permanece incolor.

Sais de amônio. A 5 ml de solução da amostra a 10% (p/V) adicionar hidróxido de sódio M até iniciar formação de precipitado que se redissolve. Aquecer levemente. Não ocorre liberação de odor de amônia.

Sulfatos (V.3.2.2). Dissolver 0,8 g da amostra em 10 ml deágua e prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para sulfatos.

No máximo 0,03% (300 ppm).

DOSEAMENTO

Dissolver 0,25 g da amostra em 5 ml de ácido acético diluído e proceder conforme descrito em Titulação complexométrica para zinco (V.3.4.4). Cada ml de edetato dissódico 0,1 M SV equivale a 13,429 mg de ZnCl2.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes não metálicos bem-fechados.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

CLASSE TERAPÊUTICA

Suplemento nutricional.

278

CLORIDRATO DE AMIODARONA

Amiodaroni hydrochloridum

rdc0313_25_10_2005_fig12

Cloridrato de (2-butil-3-benzofuranil)[4-[2-(dietilamino)etoxi]- 3,5-diiodofenil]metanona

Contém, no mínimo, 98,5% e, no máximo, 101,0% de C25H29I2NO3.HCl, em relação à substância dessecada.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Pó fino, cristalino, branco ou quase branco.

Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, muito solúvel em cloreto de metileno, solúvel em metanol, ligeiramente solúvel em
etanol, muito pouco solúvel em n-hexano.

Constantes físico-químicas

Faixa de fusão (V.2.2): 159 °C a 163 °C, com decomposição.

IDENTIFICAÇÃO

B. O espectro de absorção no ultravioleta (V.2.14-3), na faixa de 200 nm a 400 nm, de solução a 0,002% (p/V) em metanol, exibe máximos e mínimos somente nos mesmos comprimentos de onda de solução similar de cloridrato de amiodarona padrão.

C. A mancha principal do cromatograma da solução (2), obtida em Substâncias relacionadas, corresponde em posição e intensidadeàquela obtida com a solução (3).

D. Responde às reações do íon cloreto (V.3.1.1).

ENSAIOS DE PUREZA

Aspecto da solução. A solução a 5% (p/V) em metanol é límpida e incolor.

pH (V.2.19). 3,2 a 3,8. Determinar em solução da amostra a 5% (p/V) em água, preparada como descrito a seguir. Dissolver 1,25
g da amostra em água aquecida a 80 ºC, resfriar e completar o volume para 25 ml com água.

Absorção de luz. A absorvância da solução a 0,002% (p/V) em metanol, medida em 242 nm, está entre 1,03 e 1,05.

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (V.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de ácido fórmico, metanol e cloreto de metileno (5:10:85), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 5 μl de cada uma das soluções, recentemente preparadas e mantidas ao abrigo de luz direta, descritas a seguir.

Solução (1): dissolver 1 g da amostra em cloreto de metileno e completar para 10 ml com o mesmo solvente.

Solução (2): diluir 0,5 ml da solução (1) para 10 ml com cloreto de metileno.

Solução (3): dissolver 25 mg de cloridrato de amiodarona padrão em cloreto de metileno e completar para 5 ml com o mesmo solvente.

Solução (4): diluir 1 ml da solução (2) para 10 ml com cloreto de metileno.

Solução (5): diluir 5 ml da solução (4) para 10 ml com cloreto de metileno.

Solução (6): dissolver 10 mg de cloridrato de (2-cloroetil) dietilamina em 50 ml de cloreto de metileno.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar ao ar. Examinar a placa sob luz ultravioleta (254 nm). Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma com a solução (1), diferente da mancha principal, não é mais intensa que aquela obtida com a solução (4) (0,5%), e no máximo, uma é mais intensa que aquela obtida no cromatograma com a solução (5) (0,25%). Nebulizar
a placa com iodobismutato de potássio SR, em seguida com peróxido de hidrogênio 3% (p/V) SR e examinar imediatamente. Qualquer
mancha correspondente ao cloridrato de (2-cloroetil)dietilamina obtida no cromatograma com a solução (1) não é mais intensa que aquela obtida com a solução (6) (0,2%).

Solventes residuais. Proceder conforme descrito em Cromatografia a gás (V.2.17.5), utilizando cromatógrafo provido de detector
de ionização de chama; coluna de 30 m de comprimento e 0,25 mm de diâmetro interno, com fase estacionária de 35% de difenilpolissiloxano (0,25 μm de espessura); coluna operada com a seguinte programação: 40 °C por minuto, rampa de 40 °C a 200 °C com taxa de aquecimento de 15 °C por minuto. Manter as temperaturas do injetor e do detector a 250 °C, respectivamente; utilizar hidrogênio como gás de arraste, com pressão de 85 kPa na cabeça da coluna.

Solução amostra: transferir 0,3 g da amostra e 5 ml de dimetilsulfóxido para frasco de amostragem tipo headspace de 10 ml contendo 1 g de sulfato de sódio anidro.

Solução padrão A: pesar 1 g de cloreto de metileno e diluir a 0,02% (p/V) (200 ppm) com dimetilsulfóxido. Transferir 5 ml desta solução para frasco de amostragem tipo headspace contendo 1 g de sulfato de sódio anidro.

Solução padrão B: pesar 1 g de tolueno e diluir a 0,02% (p/V) com dimetilsulfóxido. Transferir 5 ml desta solução para frasco de amostragem tipo headspace contendo 1 g de sulfato de sódio anidro.

Tampar os frascos de amostragem tipo headspace com tampa de politetrafluoretileno e lacre de alumínio. Aquecer as amostras a 80°C por 60 minutos.

Procedimento: injetar 1 μl da fase vapor de cada solução, registrar as áreas de cada pico. O tempo de retenção do tolueno é de aproximadamente 2,5 minutos; a resolução entre os picos relativos ao cloreto de metileno e ao tolueno é superior a 2; o desvio padrão
relativo das áreas de replicatas dos picos registrados, para ambos solventes, é inferior a 15%. As áreas relativas ao cloreto de metileno
e tolueno para a amostra não são superiores às idênticas áreas para os padrões de cloreto de metileno (solução padrão A) e tolueno (solução padrão B), respectivamente.

Iodetos. Adicionar 1,5 g da amostra a 40 ml de água aquecida a 80 ºC e agitar até completa dissolução. Esfriar a temperatura ambiente e diluir para 50 ml com água (solução A). Preparar, simultaneamente, as soluções descritas a seguir.

Solução teste: a 15 ml da solução A, adicionar 1 ml de ácido clorídrico 0,1 M, 1 ml de iodato de potássio 0,05 M e diluir para 25
ml com água. Deixar em repouso, ao abrigo da luz, por 4 horas.

Solução referência: a 15 ml da solução A, adicionar 1 ml deácido clorídrico 0,1 M, 1 ml de solução de iodeto de potássio a 0,00882% (p/V), 1 ml de iodato de potássio 0,05 M e diluir para 25 ml com água. Deixar em repouso, ao abrigo da luz, por 4 horas.

Medir as absorvâncias das soluções teste e referência em 420 nm (V.2.14-3), utilizando, para o ajuste do zero, mistura de 15 ml da solução A e 1 ml de ácido clorídrico 0,1 M, diluída para 25 ml comágua. A absorvância da solução teste não é maior que a metade da absorvância da solução referência. No máximo 0,015% (150 ppm).

Metais pesados (V.3.2.3 - Métodos de reação com tioacetamida - Método III). Determinar em 1 g da amostra. Utilizar 2 ml de solução padrão de chumbo (10 ppm de Pb). No máximo 0,002% (20 ppm).

Perda por dessecação (V.2.9). Determinar em 1 g da amostra, sob pentóxido de fósforo, em estufa a vácuo a 50 °C, sob pressão não superior a 0,3 kPa, por 4 horas. No máximo 0,5%.

Cinzas sulfatadas (V.2.10). Determinar em 1 g de amostra.

No máximo 0,1%.

DOSEAMENTO

A. Por Titulação em meio não-aquoso (V.3.4.5). Dissolver 0,5 g da amostra em 40 ml de ácido acético glacial e 10 ml de acetato
mercúrico a 5% (p/V). Titular com ácido perclórico 0,1 M SV determinando o ponto final potenciometricamente. Realizar ensaio em branco e fazer as correções necessárias. Cada ml de ácido perclórico 0,1 M SV equivale a 68,178 mg de C25H29I2NO3.HCl.

B. Por Espectrofotometria de absorção no ultravioleta(V.2.14-3). Pesar, exatamente, cerca de 50 mg da amostra e dissolver em metanol. Completar o volume para 100 ml com o mesmo solvente.

Diluir, sucessivamente, em metanol, até concentração de 0,0008% (p/V). Preparar solução de cloridrato de amiodarona padrão na mesma concentração utilizando o mesmo solvente. Medir as absorvâncias das soluções resultantes em 242 nm, utilizando metanol
para o ajuste do zero. Calcular o teor de C25H29I2NO3.HCl na amostra a partir das leituras obtidas.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados, protegidos da luz, em temperatura não superior a 30 °C.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

CLASSE TERAPÊUTICA

Antiarritímico e antianginoso.

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XII.2. REAGENTES E SOLUÇÕES REAGENTES

Cloridrato de (2-cloroetil)dietilamina

Fórmula e massa molecular - C6H15Cl2N - 172,10

Descrição - Pó cristalino, branco, muito solúvel em água e em metanol, facilmente solúvel em cloreto de metileno, praticament
insolúvel em n-hexano.

Características físicas - Ponto de fusão: em torno de 211ºC.

Iodato de potássio

Fórmula e massa molecular - KIO3 - 214,00

Descrição - Cristais brancos, inodoros, ou pó cristalino, solúvel em água, insolúvel em etanol.

Características físicas - Ponto de fusão: em torno de 560 ºC, com decomposição parcial.

Categoria - Agente oxidante.

279

CLORIDRATO DE AMITRIPTILINA

Amitriptylini hydrochloridum

rdc0313_25_10_2005_fig13

Cloridrato de 3-(10,11-diidro-5H-dibenzo[a,d]cicloepten-5- ilideno)-N,N-dimetil-1-propanamina

Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 100,5% de C20H23N.HCl, em relação à substância dessecada.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Pó branco ou quase branco ou cristais incolores.

Solubilidade. Facilmente solúvel em água, cloreto de metileno e etanol.

Constantes físico-químicas

Faixa de fusão (V.2.2): 195 ºC a 199 ºC.

IDENTIFICAÇÃO

B. O espectro de absorção no ultravioleta (V.2.14-3), na faixa de 200 nm a 400 nm, da solução amostra a 0,001% (p/V) em metanol, exibe máximo de absorção em 239 nm, idêntico ao observado no espectro de solução similar de cloridrato de amitriptilina padrão.

C. A amostra responde às reações do íon cloreto (V.3.1.1).

ENSAIOS DE PUREZA

pH (V.2.19). 5,0 a 6,0. Determinar em solução aquosa a 1% (p/V).

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (V.2.17.1), utilizando sílica gel GF254, como suporte, e mistura de clorofórmio, metanol e hidróxido de amônio (135:15:1), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 10 μl de cada uma das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): dissolver, em metanol, quantidade exatamente pesada da amostra de modo a obter solução de cloridrato de amitriptilina a 40 mg/ml.

Solução (2): cloridrato de amitriptilina padrão a 0,8 mg/ml em metanol.

Solução (3): diluir a solução (2) em metanol, de modo a obter solução de cloridrato de amitriptilina a 0,4 mg/ml.

Solução (4): diluir a solução (2) em metanol, de modo a obter solução de cloridrato de amitriptilina a 0,2 mg/ml.

Solução (5): diluir a solução (2) em metanol, de modo a obter solução de cloridrato de amitriptilina a 0,16 mg/ml.

Solução (6): diluir a solução (2) em metanol, de modo a obter solução de cloridrato de amitriptilina a 80 μg/ml.

Solução (7): diluir a solução (2) em metanol, de modo a obter solução de cloridrato de amitriptilina a 40 μg/ml.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma com a solução (1), diferente da mancha principal, não é mais intensa que aquela obtida com a solução (4) (0,5%). A soma das intensidades de todas as manchas secundárias obtidas com a solução (1) corresponde a, no máximo, àquela obtida com a solução (3) (1,0%). Desconsiderar qualquer mancha obtida no cromatograma com a solução (1) que seja menos intensa que a mancha principal obtida com a solução (7) (0,1%). Desconsiderar quaisquer manchas observadas nas origens dos cromatogramas.

Impurezas orgânicas voláteis. Proceder conforme descrito em Cromatografia a gás (V.2.17.5), utilizando cromatógrafo provido de
detector de ionização de chama; coluna de sílica fundida, de 30 m de comprimento e 0,53 mm de diâmetro interno, coberta com fenil (5%) metil (95%) polisiloxano e pré-coluna de sílica de 5 m de comprimento e 0,53 mm de diâmetro interno, desativada com fenilmetilsiloxano.

Solução amostra: dissolver, em água livre de material orgânico, quantidade exatamente pesada da amostra de modo a obter solução a 20 mg/ml.

Preparar no dia do uso.

Impureza orgânica volátil	Limite (ppm)
Clorofórmio	60
1,4-dioxano	380
cloreto de metileno	600
Tricloroetileno	80

Metais pesados (V.3.2.3 - Método de reação com tioacetamida

- Método II). Determinar em 1 g da amostra. No máximo 0,001% (10 ppm).

Perda por dessecação (V.2.9). Determinar em 1 g da amostra, em estufa a vácuo, a 60 ºC, até peso constante. No máximo 0,5%.

Cinzas sulfatadas (V.2.10). Determinar em 1 g de amostra.

No máximo 0,1%.

DOSEAMENTO

Proceder conforme descrito em Titulação em meio não-aquoso (V.3.4.5). Dissolver, exatamente, cerca de 1 g da amostra, em 30
ml de ácido acético glacial, aquecendo levemente, se necessário.

Resfriar, adicionar 10 ml de acetato mercúrico SR. Titular com ácido perclórico 0,1 M SV, utilizando cloreto de metilrosanilínio SI (cristal violeta) como indicador, até coloração verde. Realizar ensaio em branco e fazer as correções necessárias. Cada ml de ácido perclórico 0,1 M SV equivale a 31,391 mg de C20H23N.HCl.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

CLASSE TERAPÊUTICA

Antidepressivo.

279.1

CLORIDRATO DE AMITRIPTILINA CÁPSULAS

Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da quantidade declarada de C20H23N.HCl.

IDENTIFICAÇÃO

A. O espectro de absorção no ultravioleta (V.2.14-3), na faixa de 200 nm a 400 nm, da solução amostra obtida no método A de Doseamento, exibe máximos e mínimos idênticos aos observados no espectro da solução padrão.

B. A mancha principal do cromatograma da solução (1), obtida em Substâncias relacionadas, corresponde em posição, cor e intensidade àquela obtida com a solução (2).

C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma da solução amostra, obtida no método B de Doseamento, correspondeàquele do pico principal da solução padrão.

D. Pesar as cápsulas, remover o conteúdo e pesá-las novamente.

Agitar quantidade do pó equivalente a 10 mg de cloridrato de amitriptilina com 5 ml de água. Filtrar. Responde às reações do íon
cloreto (V.3.1.1).

E. Pesar as cápsulas, remover o conteúdo e pesá-las novamente.

Agitar quantidade do pó equivalente a 0,1 g de cloridrato de amitriptilina com 10 ml de clorofórmio. Filtrar e reduzir o volume de filtrado por evaporação. Precipitar adicionando éter etílico até produzir turbidez. Deixar em repouso e filtrar. Dissolver 50 mg do precipitado em 3 ml de água. Adicionar 50 μl de quinidrona a 2,5% (p/V) em metanol. Não desenvolve-se coloração vermelha por 15 minutos.

CARACTERÍSTICAS

Determinação de peso (V.1.1). Cumpre o teste.

Teste de desintegração (V.1.4.1). Cumpre o teste. No máximo 15 minutos.

Uniformidade de doses unitárias (V.1.6). Cumpre o teste.

Procedimento para uniformidade de conteúdo. Transferir cada cápsula para balão volumétrico de 50 ml e acrescentar 35 ml deácido clorídrico 0,1 M. Deixar em ultra-som por 20 minutos, agitando ocasionalmente. Homogeneizar e filtrar. Transferir 5 ml do filtrado para balão volumétrico de 25 ml e completar o volume com ácido clorídrico 0,1 M. Transferir 5 ml da solução resultante para balão volumétrico de 50 ml e completar o volume com o mesmo solvente, obtendo solução a 0,001% (p/V). Prosseguir conforme descrito no método A de Doseamento a partir de “Preparar solução padrão na mesma concentração”.

TESTE DE DISSOLUÇÃO (V.1.5)

Meio de dissolução: ácido clorídrico 0,1 M, 900 ml

Aparelhagem: cesta, 100 rpm

Tempo: 45 minutos

Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de dissolução e diluir, se necessário, em ácido clorídrico 0,1 M, até concentração adequada. Medir as absorvâncias em 239 nm (V.2.14-3), utilizando o mesmo solvente para ajuste do zero. Calcular a quantidade de C20H23N.HCl dissolvida no meio, comparando as leituras obtidas com a da solução de cloridrato de amitriptilina padrão, na concentração de 0,001% (p/V), preparada no mesmo solvente.

Tolerância: não menos que 75% (T) da quantidade declarada de C20H23N.HCl se dissolvem em 45 minutos.

ENSAIOS DE PUREZA

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (V.2.17.1), utilizando sílica gel GF254, como suporte, e mistura de dietilamina, acetato de etila e cicloexano (3:15:85), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 20 μl de cada uma das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): pesar as cápsulas, remover o conteúdo e pesálas novamente. Transferir quantidade do pó equivalente a 20 mg de cloridrato de amitriptilina para balão volumétrico de 5 ml e completar o volume com etanol absoluto. Agitar por 10 minutos. Homogeneizar e filtrar.

Solução (2): transferir 20 mg de cloridrato de amitriptilina padrão para balão volumétrico de 5 ml e completar o volume com etanol absoluto, obtendo solução a 4 mg/ml.

Solução (3): transferir 1 ml da solução (2) para balão volumétrico de 100 ml e completar o volume com etanol absoluto, obtendo solução a 40 μg/ml.

Solução (4): transferir 2,5 ml da solução (3) para balão volumétrico de 10 ml e completar o volume com etanol absoluto, obtendo solução a 10 μg/ml.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar ao ar. Examinar sobre luz ultravioleta (254 nm). Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma com a solução (1), diferente da mancha principal, não é mais intensa que as obtidas com as soluções (3) ou (4) (1% e 0,25%). Nebulizar a placa com reagente de Dragendorff.

Qualquer mancha obtida no cromatograma com a solução (1), diferente da principal e corada pelo revelador, não é mais intensa que aquela obtida com a solução (3) (1%).

DOSEAMENTO

A. Por Espectrofotometria de absorção no ultravioleta (V.2.14-3). Pesar 20 cápsulas, remover o conteúdo e pesá-las novamente.Transferir quantidade do pó equivalente a 10 mg de cloridrato de amitriptilina para balão volumétrico de 100 ml. Adicionar 75 ml de ácido clorídrico 0,1 M, agitar mecanicamente por 15 minutos e deixar em ultra-som por 15 minutos. Completar o volume com o mesmo solvente. Filtrar. Transferir 5 ml do filtrado para balão volumétrico de 50 ml e completar o volume com o mesmo solvente, obtendo solução a 0,001% (p/V). Preparar solução padrão na mesma concentração, utilizando o mesmo solvente. Determinar as absorvâncias das soluções resultantes em 239 nm, utilizando ácido clorídrico 0,1 M para ajuste do zero. Calcular a quantidade de C20H23N.HCl nas cápsulas, a partir das leituras obtidas.

B. Por Cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 250 mm de comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 μm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da fase móvel de 2 ml/minuto.Tampão fosfato-trietilamina: transferir 11,04 g de fosfato monossódico e 3 ml de trietilamina para balão volumétrico de 1 000, dissolver em 900 ml de água. Ajustar o pH para 2,5 ± 0,5 com ácido fosfórico e completar o volume com água. Fase móvel: mistura de tampão fosfato-trietilamina e acetonitrila (58:42).

Solução amostra: pesar 20 cápsulas, remover o conteúdo e pesá-las novamente. Transferir quantidade do pó equivalente a 50 mg
de cloridrato de amitriptilina para balão volumétrico de 50 ml, adicionar 35 ml de fase móvel, agitar mecanicamente por 15 minutos e deixar em ultra-som por 15 minutos. Completar o volume com o mesmo solvente, homogeneizar e filtrar. Transferir 10 ml do filtrado para balão volumétrico de 50 ml e completar o volume com a fase móvel. Homogeneizar.

Solução padrão: transferir 50 mg de cloridrato de amitriptilina padrão para balão volumétrico de 50 ml, diluir em 35 ml de fase móvel e completar o volume com o mesmo solvente. Transferir 10 ml da solução para balão volumétrico de 50 ml e completar o volume
com o mesmo solvente, de modo a obter solução de cloridrato de amitriptilina a 0,2 mg/mL.

A eficiência da coluna não deve ser menor que 800 pratos teóricos. O fator de cauda não é superior a 2,5. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não deve ser maior que 2,0%.

Procedimento: injetar, separadamente, 10 μl das soluções padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular a quantidade de C20H23N.HCl nas cápsulas a partir das respostas obtidas com as soluções padrão e amostra.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

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XII.2. REAGENTES E SOLUÇÕES REAGENTES

Reagente de Dragendorff

Solução A - Suspender 0,2 g de subnitrato de bismuto (II) em 10 ml de água e adicionar 2,5 ml de ácido acético glacial.

Solução B - Dissolver 4 g de iodeto de potássio em 10 ml deágua.

Preparação - Transferir a solução A e a solução B para balão volumétrico de 100 ml, adicionar 20 ml de ácido acético glacial e completar o volume com água.

279.2

CLORIDRATO DE AMITRIPTILINA COMPRIMIDOS

Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da quantidade declarada de C20H23N.HCl. Os comprimidos podem ser revestidos.

IDENTIFICAÇÃO

B. A mancha principal do cromatograma da solução (1), obtida em Substâncias relacionadas, corresponde em posição, cor e intensidade àquela obtida com a solução (2).

C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma da solução amostra, obtida no método B de Doseamento, correspondeàquele do pico pricipal da solução padrão.

D. Pesar e pulverizar os comprimidos. Agitar quantidade do pó equivalente a 10 mg de cloridrato de amitriptilina com 5 ml deágua. Filtrar. Responde às reações do íon cloreto (V.3.1.1).

E. Pesar e pulverizar os comprimidos. Agitar quantidade do pó equivalente a 0,1 g de cloridrato de amitriptilina com 10 ml de clorofórmio. Filtrar e reduzir o volume de filtrado por evaporação.

Precipitar adicionando éter etílico até produzir turbidez. Deixar em repouso e filtrar. Dissolver 50 mg do precipitado em 3 ml de água.

Adicionar 50 μl de quinidrona a 2,5% (p/V) em metanol. Não desenvolve- se coloração vermelha por 15 minutos.

CARACTERÍSTICAS

Determinação de peso (V.1.1). Cumpre o teste.

Dureza (V.1.3.1). Cumpre o teste.

Friabilidade (V.1.3.2). Cumpre o teste.

Teste de desintegração (V.1.4.1). Cumpre o teste. No máximo 15 minutos.

Uniformidade de doses unitárias (V.1.6). Cumpre o teste.

Procedimento para uniformidade de conteúdo. Transferir cada comprimido para balão volumétrico de 50 ml e acrescentar 35 ml de ácido clorídrico 0,1 M. Deixar em ultra-som por 20 minutos, agitando ocasionalmente. Homogeneizar e filtrar. Transferir 5 ml do filtrado para balão volumétrico de 25 ml e completar o volume comácido clorídrico 0,1 M. Transferir 5 ml da solução resultante para balão volumétrico de 50 ml e completar o volume com o mesmo solvente, obtendo solução a 0,001% (p/V). Prosseguir conforme descrito no método A de Doseamento a partir de “Preparar solução padrão na mesma concentração...”.

TESTE DE DISSOLUÇÃO (V.1.5)

Meio de dissolução: ácido clorídrico 0,1 M, 900 ml

Aparelhagem: cesta, 100 rpm

Tempo: 45 minutos

Tolerância: não menos que 75% (T) da quantidade declarada de C20H23N.HCl se dissolvem em 45 minutos.

ENSAIOS DE PUREZA

Solução (1): pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir quantidade do pó equivalente a 20 mg de cloridrato de amitriptilina para balão volumétrico de 5 ml e completar o volume com etanol absoluto. Agitar por 10 minutos. Homogeneizar e filtrar.

Solução (2): transferir 20 mg de cloridrato de amitriptilina padrão para balão volumétrico de 5 ml e completar o volume com etanol absoluto, obtendo solução a 4 mg/ml.

Solução (3): transferir 1 ml da solução (2) para balão volumétrico de 100 ml e completar o volume com etanol absoluto, obtendo solução a 40 μg/ml.

Solução (4): transferir 2,5 ml da solução (3) para balão volumétrico de 10 ml e completar o volume com etanol absoluto, obtendo solução a 10 μg/ml.

Qualquer mancha obtida no cromatograma com a solução (1), diferente da principal e corada pelo revelador, não é mais intensa que aquela obtida com a solução (3) (1%).

DOSEAMENTO

A. Por Espectrofotometria de absorção no ultravioleta(V.2.14-3).

Pesar e pulverizar 20 comprimidos. Transferir quantidade do pó equivalente a 10 mg de cloridrato de amitriptilina para balão volumétrico de 100 ml. Adicionar 75 ml de ácido clorídrico 0,1 M, agitar mecanicamente por 15 minutos e deixar em ultra-som por 15 minutos. Completar o volume com o mesmo solvente. Filtrar. Transferir 5 ml do filtrado para balão volumétrico de 50 ml e completar o volume com o mesmo solvente, obtendo solução a 0,001% (p/V).

Preparar solução padrão na mesma concentração, utilizando o mesmo solvente. Determinar as absorvâncias das soluções resultantes em 239 nm, utilizando ácido clorídrico 0,1 M para ajuste do zero. Calcular a quantidade de C20H23N.HCl nos comprimidos, a partir das leituras obtidas.

B. Por Cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4).

Proceder conforme descrito no método B de Doseamento da monografia de Cloridrato de amitriptilina cápsulas. Preparar a solução amostra como descrito a seguir.

Solução amostra: pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir quantidade do pó equivalente a 50 mg de cloridrato de amitriptilina para balão volumétrico de 50 ml, adicionar 35 ml de fase móvel, agitar mecanicamente por 15 minutos e deixar em ultra-som por 15 minutos. Completar o volume com o mesmo solvente, homogeneizar e filtrar. Transferir 10 ml do filtrado para balão volumétrico de 50 ml e completar o volume com a fase móvel. Homogeneizar.

Procedimento: injetar, separadamente, 10 μl das soluções padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular a quantidade de C20H23N.HCl nos comprimidos a partir das respostas obtidas com as soluções padrão e amostra.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

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XII.2. REAGENTES E SOLUÇÕES REAGENTES

Reagente de Dragendorff

Solução A - Suspender 0,2 g de subnitrato de bismuto (II) em 10 ml de água e adicionar 2,5 ml de ácido acético glacial.

Solução B - Dissolver 4 g de iodeto de potássio em 10 ml deágua.

Preparação - Transferir a solução A e a solução B para balão volumétrico de 100 ml, adicionar 20 ml de ácido acético glacial e completar o volume com água.

280

CLORIDRATO DE FLUOXETINA

Fluoxetini hydrochloridum

rdc0313_25_10_2005_fig14

Cloridrato de (±)-N-metil-γ-[4-(trifluorometil)-fenoxi]benzenopropranamina

Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 101,5% de C17H18F3NO.HCl, em relação à substância anidra.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Pó cristalino branco ou quase branco.

Solubilidade. Ligeiramente solúvel em água, facilmente solúvel em etanol e metanol, praticamente insolúvel em éter etílico.

Constantes físico-químicas

Faixa de fusão (V.2.2): 158,4 ºC a 158,9 ºC.

IDENTIFICAÇÃO

A. O espectro de absorção no infravermelho (V.2.14-4) da amostra não dessecada e dispersa em brometo de potássio, apresenta máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles observados no espectro de cloridrato de fluoxetina padrão, preparado de maneira idêntica.

B. O espectro de absorção no ultravioleta (V.2.14-3), na faixa de 200 nm a 400 nm, da solução amostra obtida no método A de Doseamento, exibe máximos e mínimos somente nos mesmos comprimentos de onda observados no espectro da solução padrão.

C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma da solução amostra, obtida no método B de Doseamento, correspondeàquele do pico principal da solução padrão.

D. Responde às reações do íon cloreto (V.3.1.1).

ENSAIOS DE PUREZA

pH (V.2.19). 4,5 a 6,5. Determinar em solução a 1% (p/V) em água isenta de dióxido de carbono.

Poder rotatório (V.2.8). -0,05º a +0,05º. Determinar em solução a 2% (p/V) em mistura de água e metanol (15:85).

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em Cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a 215 nm; coluna de 250 mm de comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente ligada a grupo octilsilano (5 μm), mantida a 30ºC; fluxo da fase móvel de 1,5 ml/minuto.

Tampão fosfato: transferir 3,3954 g de hidrogenosulfato de tetrabutilamônio e 1,3609 g de fosfato de potássio monobásico para balão volumétrico de 1 000 ml, dissolver em 900 ml de água, ajustar o pH para 3,6 com hidróxido de amônio e completar o volume com
água.

Fase móvel: mistura de tampão fosfato e acetonitrila(78:22).

Solução (1): transferir, exatamente, cerca de 30 mg de cloridrato de fluoxetina padrão para balão volumétrico de 250 ml, dissolver
na fase móvel e completar o volume com o mesmo solvente.

Transferir 5 ml da solução resultante para balão volumétrico de 50 ml e completar o volume com o mesmo solvente. Transferir 5 ml da solução resultante para balão volumétrico de 50 ml e completar o volume com o mesmo solvente, de modo a obter solução a 1,2μg/ml.

Solução (2): transferir, exatamente, 30 mg da amostra para balão volumétrico de 25 ml e completar o volume com a fase móvel.

Homogeneizar.

Injetar replicatas de 20 μl da solução (1). O fator de cauda não é maior que 1,7. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não deve ser maior que 10%.

Procedimento: Injetar, separadamente, 20 μl da solução (1) e solução (2), registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos.

Calcular a porcentagem de cada impureza na solução (2) a partir da fórmula: 0,1(ri/rp), onde ri é a resposta de cada pico de impureza na solução (2) e rp é a resposta do pico referente à fluoxetina na solução (1). No máximo 0,15% de impureza com tempo de retenção relativo de 0,88 e no máximo 0,1% de outra impureza individual. No máximo 0,5% de impurezas totais.

Metais pesados (V.3.2.3 - Método de reação com tioacetamida - Método II). Determinar em 0,67 g da amostra. Utilizar solução padrão de chumbo 2 ppm. No máximo 0,003% (30 ppm).

Água (V.2.20.1). No máximo 0,5%.

Cinzas sulfatadas (V.2.10). Determinar em 1 g de amostra.

No máximo 0,1%.

DOSEAMENTO

A. Por Espectrofotometria de absorção no ultravioleta (V.2.14-3). Pesar, exatamente, cerca de 75 mg da amostra, transferir para balão volumétrico de 100 ml e dissolver em ácido clorídrico 0,1 M. Completar o volume com o mesmo solvente. Diluir, sucessivamente,
utilizando ácido clorídrico 0,1 M, até concentração de 0,0015% (p/V). Preparar solução padrão na mesma concentração, utilizando o mesmo solvente. Medir as absorvâncias das soluções resultantes em 227 nm, utilizando ácido clorídrico 0,1 M para ajuste do zero. Calcular o teor de C17H18F3NO.HCl na amostra a partir das leituras obtidas. B. Por Cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4).
Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a 227 nm; coluna de 250 mm de comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente ligada a octilsilano (5 μm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da fase móvel de 1 ml/minuto.
Tampão trietilamina: transferir 10 ml de trietilamina para balão volumétrico de 1 000 ml, adicionar cerca de 980 ml de água, ajustar o pH para 6,0 com ácido fosfórico e completar o volume comágua.

Fase móvel: mistura de tampão trietilamina, tetraidrofurano e metanol (6:3:1).

Solução amostra: pesar, exatamente, cerca 27,5 mg da amostra e transferir para balão volumétrico de 25 ml. Dissolver com fase
móvel e completar o volume com o mesmo solvente. Homogeneizar.

Transferir 5 ml da solução resultante para balão volumétrico de 50 ml e completar o volume com a fase móvel. Homogeneizar.

Solução padrão: pesar, exatamente, cerca 27,5 mg de cloridrato de fluoxetina padrão e transferir para balão volumétrico de 25 ml. Dissolver na fase móvel e completar o volume com o mesmo solvente. Homogeneizar. Transferir 5 ml da solução resultante para balão volumétrico de 50 ml e completar o volume com a fase móvel.

Homogeneizar.

Injetar replicatas de 10 μl da solução padrão. O fator de cauda não é maior que 2. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não deve ser maior que 2,0%.

Procedimento: injetar, separadamente, 10 μl das soluções padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular o teor de C17H18F3NO.HCl na amostra a partir das respostas obtidas para as soluções padrão e amostra.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

CLASSE TERAPÊUTICA

Antidepressivo.

280.1

CLORIDRATO DE FLUOXETINA CÁPSULAS

Contém cloridrato de fluoxetina equivalente a, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da quantidade declarada de fluoxetina (C17H18F3NO).

IDENTIFICAÇÃO

A. Pesar as cápsulas, remover o conteúdo e pesá-las novamente.

Transferir quantidade do pó equivalente a 10 mg de fluoxetina para béquer, dissolver em 10 ml de etanol e filtrar. Lavar o recipiente com 5 ml do mesmo solvente, evaporar o filtrado em banho-maria até resíduo. O resíduo obtido, dessecado a 60 °C, em estufa à vácuo, por 3 horas, responde ao teste A de Identificação da monografia de Cloridrato de fluoxetina.

C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma da solução amostra, obtida no método B de Doseamento, correspondeàquele do pico principal da solução padrão.

D. Pesar as cápsulas, remover o conteúdo e pesá-las novamente.

Transferir quantidade do pó equivalente a 20 mg de fluoxetina para balão volumétrico de 5 ml completar o volume com água.

Homogeneizar e filtrar. A solução resultante responde às reações doíon cloreto (V.3.1.1).

CARACTERÍSTICAS

Determinação de peso (V.1.1). Cumpre o teste.

Teste de desintegração (V.1.4.1). Cumpre o teste.

Uniformidade de doses unitárias (V.1.6). Cumpre o teste.

Procedimento para uniformidade de conteúdo. Pesar, individualmente, cada cápsula, transferir o conteúdo para balão volumétrico
de capacidade adequada e pesar cada cápsula novamente.

Adicionar volume de ácido clorídrico 0,1 M correspondente à metade da capacidade do balão. Deixar em ultra-som por 5 minutos. Agitar mecanicamente por 15 minutos, completar o volume com o mesmo solvente, homogeneizar e filtrar. Diluir, sucessivamente, em ácido clorídrico 0,1 M, até concentração de 0,0015% (p/V) em fluoxetina.

Preparar solução padrão na mesma concentração de fluoxetina (C17H18F3NO), utilizando cloridrato de fluoxetina padrão e o mesmo solvente. Medir as absorvâncias das soluções resultantes em 227 nm (V.2.14-3), utilizando ácido clorídrico 0,1 M para ajuste do zero. Calcular a quantidade de fluoxetina (C17H18F3NO) em cada cápsula a partir das leituras obtidas. TESTE DE DISSOLUÇÃO (V.1.5) Meio de dissolução: ácido clorídrico 0,1 M, 900 ml Aparelhagem: pás, 50 rpmTempo: 45 minutos

Procedimento: envolver cada cápsula com um dispositivo constituído de uma espiral de material inerte, para evitar que a cápsula
flutue. Imediatamente após o teste, retirar alíquota do meio de dissolução e diluir, se necessário, com ácido clorídrico 0,1 M até concentração adequada. Medir as absorvâncias em 227 nm (V.2.14-3), utilizando o mesmo solvente para ajuste do zero. Calcular a quantidade de fluoxetina (C17H18F3NO) dissolvida no meio, comparando as leituras obtidas com a da solução de cloridrato de fluoxetina padrão na concentração de 0,0015% (p/V) em fluoxetina (C 17H18F3NO),preparadanomesmosolvente.

Tolerância: não menos que 70% (T) da quantidade declarada de fluoxetina (C17H18F3NO)sedissolvemem45minutos.

ENSAIOS DE PUREZA

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em Substâncias relacionadas na monografia de Cloridrato de fluoxetina.

Preparar a solução (2) como descrito a seguir.

Solução (2): pesar as cápsulas, remover o conteúdo e pesálas novamente. Transferir, exatamente, quantidade do pó equivalente a 20 mg de fluoxetina para balão volumétrico de 10 ml, acrescentar 8 ml de fase móvel, deixar em ultra-som por 15 minutos e completar o volume com o mesmo solvente. Homogeneizar e filtrar.

Procedimento: injetar replicatas de 20 μl da solução (2), registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular a porcentagem de cada impureza no cromatograma da solução (2), utilizando a fórmula: 100 (ri/rt) em que ri é a resposta de cada pico, excluindo o pico relativo à fluoxetina, e rt é a soma das respostas de todos os picos, incluindo o pico relativo à fluoxetina. Não considerar os picos relativos aos solventes. No máximo 0,25% de impureza individual, e no máximo, 0,40% de impureza total.

DOSEAMENTO

A. Por Espectrofotometria de absorção no ultravioleta (V.2.14-3). Pesar 20 cápsulas, remover o conteúdo e pesá-las novamente.
Transferir quantidade do pó equivalente a 15 mg de fluoxetina (C17H18F3NO) para balão volumétrico de 100 ml. Adicionar 70 ml de ácido clorídrico 0,1 M. Deixar em ultra-som por 5 minutos.

Agitar mecanicamente por 15 minutos, completar o volume com o mesmo solvente, homogeneizar e filtrar. Diluir, sucessivamente, no mesmo solvente, até concentração de 0,0015% (p/V) em fluoxetina.

Preparar solução padrão na mesma concentração de fluoxetina (C17H18F3NO), utilizando cloridrato de fluoxetina padrão e o mesmo solvente. Medir as absorvâncias das soluções resultantes em 227 nm, utilizando ácido clorídrico 0,1 M para ajuste do zero. Calcular a quantidade de fluoxetina (C17H18F3NO) nas cápsulas a partir das leituras obtidas.

B. Por Cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4).

Proceder conforme descrito no método B de Doseamento da monografia de Cloridrato de fluoxetina. Preparar a solução amostra como descrito a seguir.

Solução amostra: pesar 20 cápsulas, remover o conteúdo e pesá-las novamente. Transferir quantidade do pó equivalente a 10 mg
de fluoxetina (C17H18F3NO) para balão volumétrico de 100 ml, acrescentar 70 ml da fase móvel. Deixar em ultra-som por 15 minutos. Agitar mecanicamente por 15 minutos e completar o volume com o mesmo solvente. Homogeneizar e filtrar.

Procedimento: injetar, separadamente, 10 μl das soluções padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular a quantidade de fluoxetina (C17H18F3NO) nas cápsulas a partir das respostas obtidas para as soluções padrão e amostra.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados, ao abrigo da luz.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

280.2

CLORIDRATO DE FLUOXETINA COMPRIMIDOS

Contém cloridrato de fluoxetina equivalente a, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da quantidade declarada de fluoxetina (C17H18F3NO).

IDENTIFICAÇÃO

A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir quantidade do pó equivalente a 10 mg de fluoxetina para béquer, dissolver em 10
ml de etanol e filtrar. Lavar o recipiente com 5 ml do mesmo solvente, evaporar o filtrado em banho-maria até resíduo. O resíduo obtido, dessecado a 60 °C, em estufa à vácuo, por 3 horas, responde ao teste A de Identificação da monografia de Cloridrato de fluoxetina.

C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma da solução amostra, obtida no método B de Doseamento, correspondeàquele do pico principal da solução padrão.

D. Pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir quantidade do pó equivalente a 20 mg de fluoxetina para balão volumétrico de 5
ml completar o volume com água. Homogeneizar e filtrar. A solução resultante responde às reações do íon cloreto (V.3.1.1).

CARACTERÍSTICAS

Determinação de peso (V.1.1). Cumpre o teste.

Dureza (V.1.3.1). Cumpre o teste.

Friabilidade (V.1.3.2). Cumpre o teste.

Teste de desintegração (V.1.4.1). Cumpre o teste.

Uniformidade de doses unitárias (V.1.6). Cumpre o teste.

Procedimento para uniformidade de conteúdo. Transferir cada comprimido para balão volumétrico de 100 ml. Adicionar 70 ml deácido clorídrico 0,1 M. Deixar em ultra-som por 5 minutos. Agitar mecanicamente por 15 minutos, completar o volume com o mesmo
solvente, homogeneizar e filtrar. Diluir, sucessivamente, no mesmo solvente, até concentração de 0,0015% (p/V) em fluoxetina. Preparar solução padrão na mesma concentração de fluoxetina (C17H18F3NO), utilizando cloridrato de fluoxetina padrão e o mesmo solvente. Medir as absorvâncias das soluções resultantes em 227 nm (V.2.14-3), utilizando acido clorídrico 0,1 M para ajuste do zero. Calcular a quantidade de fluoxetina (C17H18F3NO) em cada comprimido a partir das leituras obtidas. TESTE DE DISSOLUÇÃO (V.1.5)
Meio de dissolução: ácido clorídrico 0,1 M, 900 ml

Aparelhagem: pás, 50 rpm

Tempo: 45 minutos

Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de dissolução e diluir, se necessário, com ácido clorídrico 0,1 M até concentração adequada. Medir as absorvâncias em 227 nm (V.2.14-3), utilizando o mesmo solvente para ajuste do zero. Calcular a quantidade de fluoxetina (C17H18F3NO) dissolvida no meio, comparando as leituras obtidas com a da solução de cloridrato de fluoxetina padrão na concentração de 0,0015% (p/V) em fluoxetina (C 17H18F3NO),preparadanomesmosolvente.

Tolerância: não menos que 70% (T) da quantidade declarada de fluoxetina (C17H18F3NO)sedissolvemem45minutos.

ENSAIOS DE PUREZA

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em Substâncias relacionadas na monografia de Cloridrato de fluoxetina.

Preparar a solução (2) como descrito a seguir.

Solução (2): pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir, exatamente, quantidade do pó equivalente a 20 mg de fluoxetina para
balão volumétrico de 10 ml, acrescentar 8 ml de fase móvel, deixar em ultra-som por 15 minutos e completar o volume com o mesmo solvente. Homogeneizar e filtrar.

Procedimento: injetar replicatas de 20 μl da solução (2), registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular a porcentagem de cada impureza no cromatograma da solução (2), utilizando a fórmula: 100 (ri/rt) em que ri é a resposta de cada pico, excluindo o pico relativo à fluoxetina, e rt é a soma das respostas de todos os picos, incluindo o pico relativo à fluoxetina. Não considerar os picos relativos aos solventes. No máximo, 0,25% de impureza individual e, no máximo, 0,40% de impureza total.

DOSEAMENTO

A. Por Espectrofotometria de absorção no ultravioleta (V.2.14-3). Pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir quantidade do pó equivalente a 15 mg de fluoxetina (C17H18F3NO) para balão volumétrico de 100 ml. Adicionar 70 ml de acido clorídrico 0,1 M.

Deixar em ultra-som por 5 minutos. Agitar mecanicamente por 15 minutos, completar o volume com o mesmo solvente, homogeneizar e filtrar. Diluir, sucessivamente, no mesmo solvente, até concentração de 0,0015% (p/V) em fluoxetina. Preparar solução padrão na mesma concentração de fluoxetina (C17H18F3NO), utilizando cloridrato de fluoxetina padrão e o mesmo solvente. Medir as absorvâncias das soluções resultantes em 227 nm, utilizando ácido clorídrico 0,1 M para ajuste do zero. Calcular a quantidade de fluoxetina (C17H18F3NO) nos comprimidos a partir das leituras obtidas. B. Por Cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4).

Proceder conforme descrito no método B de Doseamento da monografia de Cloridrato de fluoxetina. Preparar a solução amostra como descrito a seguir.

Solução amostra: pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir quantidade do pó equivalente a 10 mg de fluoxetina (C17H18F3NO ) para balão volumétrico de 100 ml, acrescentar 70 ml da fase móvel. Deixar em ultra-som por 15 minutos. Agitar mecanicamente por 15 minutos e completar o volume com o mesmo solvente. Homogeneizar e filtrar.

Procedimento: injetar, separadamente, 10 μl das soluções padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular a quantidade de fluoxetina (C17H18F3NO) nos comprimidos a partir das respostas obtidas para as soluções padrão e amostra.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados, ao abrigo da luz.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

281

DICLOFENACO POTÁSSICO

Diclofenacum kalicum

rdc0313_25_10_2005_fig15

2-[(2,6-Diclorofenil)amino]benzenoacetato de potássio

Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 101,0% de C14H10Cl2KNO2, em relação à substância dessecada.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Pó cristalino branco ou levemente amarelado, levemente higroscópico.

Solubilidade. Ligeiramente solúvel em água, facilmente solúvel em metanol, solúvel em etanol, muito pouco solúvel em acetona.

Constantes físico-químicas

Faixa de fusão (V.2.2): 295 °C a 300 °C, com decomposição.

IDENTIFICAÇÃO

O teste de identificação A pode ser omitido se forem realizados os testes B, C, D e E. Os testes de identificação C e D podem ser omitidos se forem realizados os testes A, B e E.

A. O espectro de absorção no infravermelho (V.2.14-4) da amostra dessecada a 105 °C, até peso constante, e dispersa em brometo de potássio, apresenta máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles observados no espectro de diclofenaco potássico padrão, preparado de maneira idêntica.

B. O espectro de absorção no ultravioleta (V.2.14-3), na faixa de 200 nm a 350 nm, de solução a 0,001% (p/V) em hidróxido de potássio a 0,1 M, exibe máximos em 218 nm e 275 nm, idênticos aos observados no espectro de solução similar de diclofenaco potássico padrão.

C. Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (V.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de hidróxido de amônio, metanol e acetato de etila (10:10:80), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 5μl de cada uma das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): transferir 50 mg da amostra para balão volumétrico de 10 ml, diluir em metanol e completar o volume com o mesmo solvente.

Solução (2): transferir 50 mg de diclofenaco de potássio padrão para balão volumétrico de 10 ml, diluir em metanol e completar o volume com o mesmo solvente.

Solução (3): transferir 50 mg de indometacina padrão para balão volumétrico de 10 ml, diluir com a solução (2) e completar o volume com o mesmo solvente.

D. Dissolver cerca de 10 mg da amostra em etanol. A 1 ml desta solução adicionar 0,2 ml de mistura de ferricianeto de potássio
a 0,6% (p/V) e de cloreto férrico a 0,9% (p/V) (1:1), recentemente preparada. Deixar em repouso, protegido da luz, por 5 minutos. Adicionar 3 ml de ácido clorídrico 0,1 M. Deixar em repouso, protegido da luz, por 15 minutos. Desenvolve-se coloração azul e produz-se precipitado.

E. Dissolver 0,5 g da amostra em água. Adicionar 2 ml deácido clorídrico diluído, agitar por uma hora e filtrar à vácuo. Neutralizar
com solução de hidróxido de sódio 5 M. Responde à reação (2) do íon potássio (V.3.1.1).

ENSAIOS DE PUREZA

Aspecto da solução. A solução a 5% (p/V) em metanol é límpida e incolor.

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito no método B de Doseamento. Preparar as soluções teste como descrito a seguir.

Solução (1): transferir 50 mg da amostra para balão volumétrico de 50 ml, diluir em metanol e completar o volume com o mesmo solvente.

Solução (2): transferir 2 ml da solução (1) para balão volumétrico de 100 ml e completar o volume com metanol. Transferir 1 ml desta solução para balão volumétrico de 10 ml e completar o volume com o mesmo solvente.

Solução (3): preparar solução, em metanol, contendo, aproximadamente, 5 μg de diclofenaco potássico padrão e 5 μg de 1-(2,6-
diclorofenil)-1,3-diidro-2H-indol-2-ona por mililitro.

Injetar replicatas de 20 μl da solução (3). Os tempos de retenção relativos são cerca de 12 para o 1-(2,6-diclorofenil)-1,3- diidro-2H-indol-2-ona e 25 para o diclofenaco potássico. A resolução entre os picos de 1-(2,6-diclorofenil)-1,3-diidro-2H-indol-2-ona e de diclofenaco potássico não deve ser menor que 6,5. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não deve ser
maior que 2,0%.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 μl das soluções (1) e (2), registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. Nenhum pico secundário obtido com a solução (1) deve apresentar área superiorà área do pico principal obtido no cromatograma da solução (2) (0,2%). A soma de todas as impurezas presentes não deve ser superior a 0,5%.

Metais pesados (V.3.2.3 - Método de reação com íon sulfeto - Método II). Pesar 2 g da amostra. Incinerar entre 500 °C e 600 °C.
Se o resíduo não se apresentar completamente branco após a incineração, adicionar quantidade suficiente de peróxido de hidrogênio para solubilizar o resíduo e aquecer até completa evaporação. Repetir o procedimento até obter resíduo completamente branco e prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para metais pesados. No máximo 0,001% (10 ppm).

Perda por dessecação (V.2.9). Determinar em 1 g da amostra, em estufa, entre 100 °C e 105 °C, por 3 horas. No máximo 0,5%.

DOSEAMENTO

A. Por Titulação em meio não-aquoso (V.3.4.5). Dissolver 0,35 g da amostra em 30 ml de ácido acético glacial. Titular comácido perclórico 0,1 M SV, determinando o ponto final potenciometricamente.

Cada ml de ácido perclórico 0,1 M SV equivale a 33,416 mg de C14H10Cl2KNO2.

B. Por Cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4).

Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 250 mm de comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno,
empacotada com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 μm); fluxo da fase móvel de 1,0 ml/minuto.

Tampão fosfato pH 2,5: misturar iguais volumes de ácido fosfórico a 0,05% (p/V) e fosfato sódico monobásico a 0,08% (p/V).

Se necessário, ajustar o pH com ácido fosfórico SR.

Fase móvel: mistura de tampão fosfato pH 2,5 e metanol (34:66).

Solução amostra: dissolver quantidade exatamente pesada da amostra em metanol de modo a obter solução a 1 mg/ml. Transferir 2 ml desta solução para balão volumétrico de 50 ml e completar o volume com metanol. Homogeneizar.

Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada de diclofenaco potássico padrão em metanol, de modo a obter solução a 1 mg/ml. Transferir 2 ml dessa solução para balão volumétrico de 50 ml e completar o volume com metanol, de modo a obter solução a 40μg/ml.

Solução de resolução: preparar solução, em metanol, contendo, aproximadamente, 5 μg de diclofenaco potássico padrão e 5 μg
de 1-(2,6-diclorofenil)-1,3-diidro-2H-indol-2-ona por mililitro.

Injetar replicatas de 20 μl da solução de resolução. Os tempos de retenção relativos são cerca de 12 para o 1-(2,6-diclorofenil)- 1,3-diidro-2H-indol-2-ona e 25 para o diclofenaco potássico. A resolução entre os picos de 1-(2,6-diclorofenil)-1,3-diidro-2H-indol-2- ona e de diclofenaco potássico não deve ser menor que 6,5. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não deve
ser maior que 2,0%.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 μl das soluções padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular o teor de C14H10Cl2KNO2 na amostra a partir das respostas obtidas com as soluções padrão e amostra.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados, protegidos da luz.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

CLASSE TERAPÊUTICA.

Antiinflamatório.

281.1

DICLOFENACO POTÁSSICO COMPRIMIDOS

Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da quantidade declarada de C14H10Cl2KNO2. Os comprimidos devem ser revestidos.

IDENTIFICAÇÃO

A. Pesar e pulverizar as drágeas. Utilizar quantidade do pó equivalente a 0,15 g de diclofenaco potássico, adicionar 0,5 ml deácido acético e 15 ml de metanol. Deixar em ultra-som por 15 minutos e agitar durante 1 minuto. Filtrar e recolher o filtrado em 15 ml de água. Filtrar o sólido formado sob pressão reduzida, lavar com quatro porções de 5 ml de água e secar a 105 °C por 2 a 3 horas.

Solubilizar 50 mg de diclofenaco potássico padrão em 5 ml de metanol, adicionar 0,5 ml de ácido acético, 15 ml de água e agitar.

Filtrar o sólido formado sob pressão reduzida, lavar com quatro porções de 5 ml de água e secar a 105 °C por 2 a 3 horas. O espectro de absorção no infravermelho (V.2.14-4) do resíduo obtido, disperso em brometo de potássio, apresenta máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles observados no espectro de diclofenaco potássico padrão, preparado de maneira idêntica.

B. O espectro de absorção no ultravioleta (V.2.14-3), na faixa de 200 nm a 350 nm, da solução amostra obtida no método A de Doseamento, exibe máximos em 218 nm e 275 nm, idênticos aos observados no espectro da solução padrão.

C. Proceder conforme descrito no teste C de Identificação da monografia de Diclofenaco potássico. Preparar a solução (1) como
descrito a seguir.

Solução (1): pesar e pulverizar as drágeas. Transferir quantidade do pó equivalente a 50 mg de diclofenaco potássico para balão volumétrico de 10 ml, adicionar 7 ml de metanol. Deixar em ultrasom por 15 minutos e completar o volume com o mesmo solvente.

Homogeneizar e filtrar.

CARACTERÍSTICAS

Determinação de peso (V.1.1). Cumpre o teste.

Teste de desintegração (V.1.4.1). No máximo 5 minutos.

ENSAIOS DE PUREZA

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em Doseamento. Preparar as soluções teste como descrito a seguir.

Solução (1): pesar e pulverizar as drágeas. Transferir quantidade do pó equivalente a 50 mg de diclofenaco potássico para balão volumétrico de 50 ml e adicionar 30 ml de metanol. Deixar em ultrasom por 15 minutos e completar o volume com o mesmo solvente, de modo a obter solução a 1 mg/ml. Homogeneizar e filtrar.

Solução (3): preparar solução, em metanol, contendo aproximadamente 5 μg de diclofenaco potássico padrão e 5 μg de 1-(2,6- diclorofenil)-1,3-diidro-2H-indol-2-ona por mililitro.

DOSEAMENTO

A. Por Espectrofotometria de absorção no ultravioleta (V.2.14-3). Pesar e pulverizar 20 drágeas. Transferir quantidade do pó equivalente a 50 mg de diclofenaco potássico para balão volumétrico de 100 ml, adicionar 70 ml de hidróxido de potássio 0,1 M. Deixar
em ultra-som por 15 minutos, completar o volume com o mesmo solvente. Homogeneizar e filtrar. Diluir o filtrado, sucessivamente, em
hidróxido de potássio 0,1 M, até concentração de 0,001% (p/V).

Preparar solução padrão nas mesmas condições. Medir as absorvâncias das soluções em 275 nm, utilizando hidróxido de potássio 0,1 M para o ajuste do zero. Calcular a quantidade de C14H10Cl2KNO2 nas drágeas, a partir das leituras obtidas.

B. Por Cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4).

Proceder conforme descrito no método B de Doseamento da monografia de Diclofenaco potássico. Preparar a solução amostra como descrito a seguir.

Solução amostra: pesar e pulverizar 20 drágeas. Transferir quantidade do pó equivalente a 50 mg de diclofenaco potássico para balão volumétrico de 50 ml. Adicionar cerca de 30 ml de metanol.

Deixar em ultra-som por 15 minutos e completar o volume com metanol. Homogeneizar e filtrar. Transferir 2 ml desta solução para balão volumétrico de 50 ml e completar o volume com metanol.

Homogeneizar.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 μl das soluções padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular a quantidade de C14H10Cl2KNO2 nas drágeas a partir das respostas obtidas com as soluções padrão e amostra.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados, protegidos da luz.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

282

DIMETILSULFÓXIDO

Dimethylis sulfoxidum

rdc0313_25_10_2005_fig16

Sulfinilbismetano

Contém, no mínimo 99,9% de C2H6OS.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Líquido claro, incolor, higroscópico. Inodoro ou praticamente inodoro.

Solubilidade. Miscível com água, praticamente insolúvel em acetona, benzeno, clorofórmio, etanol e éter etílico.

Constantes físico-químicas

Densidade relativa (V.2.5): 1,095 a 1,101.

Temperatura de congelamento (V.2.4): no mínimo 18,3 ºC.

Índice de refração (V.2.6): 1,4755 a 1,4775.

IDENTIFICAÇÃO

A. O espectro de absorção no infravermelho (V.2.14-4) da amostra, dispersa entre placas de cloreto de sódio, apresenta máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles observados no espectro de dimetilsulfóxido padrão.

B. Gotejar, lentamente, 2,5 ml de ácido iodídrico em 1,5 ml da amostra em tubo de ensaio resfriado em banho de gelo. Filtrar a mistura rapidamente e coletar o precipitado. Secar o precipitado obtido sob pressão reduzida. Obtém-se um sólido cristalino de cor violeta intensa, que solubiliza-se em clorofórmio produzindo solução vermelha.

C. Dissolver 50 mg de cloreto de níquel (II) em 5 ml da amostra. A solução torna-se amarelo-esverdeada. Aquecer em banhomaria a 50 ºC. A coloração passa a verde-azulado. Esfriar. Ocorre mudança de coloração para amarelo-esverdeado.

ENSAIOS DE PUREZA

Absorção de luz. Manter a amostra em banho de água com temperatura inferior a 20 ºC, sem que ocorra congelamento da amostra.

Borbulhar com nitrogênio por meio de inserção de tubo de vidro, durante 30 minutos. O espectro de absorção no ultravioleta (V.2.14- 3), na faixa de 270 nm e 350 nm, da amostra, utilizando água para o ajuste do zero, apresenta-se como um espectro plano, ou seja, sem qualquer máximo de absorção. A absorvância da amostra, medida em 275 nm, é, no máximo, 0,20. A razão entre os valores de absorvância medidos em 285 nm e 275 nm não deve ser maior que 0,65 e em 295 nm e 275 nm não deve ser maior que 0,45.

Acidez. Dissolver 50 g da amostra em 100 ml de água isenta de dióxido de carbono. Adicionar 2 gotas de fenolftaleína SI. Titular
com hidróxido de sódio 0,01 M SV até coloração rósea. Não mais que 5 ml de hidróxido de sódio 0,01 M SV são necessários para produzir a coloração rósea.

Limite de resíduo não volátil. Evaporar 50 g da amostra num rotavapor sob pressão reduzida de 4,02 kPa (aproximadamente 30 mm de Hg) à temperatura de 95 ºC. Lavar o resíduo com várias porções de 25 ml de metanol. Transferir para uma cápsula de porcelana
previamente tarada. Evaporar até secura em capela com sistema de exaustão. No máximo 0,01%.

Substâncias escurecidas pelo hidróxido de potássio. Misturar 1 ml de água e 2 g de hidróxido de potássio a 50 ml da amostra

Transferir para um erlenmeyer de 100 ml. Tampar e aquecer sob vapor durante 20 minutos. Resfriar até temperatura ambiente. A absorvância da solução obtida, medida em 350 nm, utilizando água para o ajuste do zero, não deve ser maior que 0,046.

Água (V.2.20.1). Pesar e transferir a amostra para um recipiente de baixa umidade para minimizar a absorção de água da atmosfera. No máximo 0,1%.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados, protegidos da luz.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

CATEGORIA

Adjuvante farmacotécnico.

283

ENDRO

Anethi fructus

Anethum graveolens L. - APIACEAE

A droga vegetal é constituída pelos frutos, que são diaquênios (esquizocarpos), contendo, no mínimo, 2% de óleo essencial.

O óleo essencial é constituído de, no mínimo, 30% de carvona e, no mínimo, 30% de dilapiol.

SINONÍMIA VULGAR

Aneto, dil.

CARACTERES ORGANOLÉPTICOS

Possui odor aromático e sabor característico.

DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA

O fruto é um diaquênio ovalado, dividido em dois mericarpos comprimidos dorsalmente, de 0,30 cm a 0,60 cm de comprimento e 0,12 cm a 0,30 cm de largura, castanho a castanho-claro, com dois estilopódios e ápice dos estiletes retrorsos. Na dessecação, os mericarpos estão usualmente separados e, em regra, não estão acompanhados pelos carpóforos; restos do estilopódio e do cálice podem ocorrer. Cada mericarpo apresenta duas arestas marginais prolongadas em uma ala circundante, larga, membranácea, mais clara, amarelada e três arestas dorsais, longitudinais, filiformes, castanhoclaras a amareladas, pouco elevadas, mas evidentes, todas primárias.

A face comissural é achatada e um pouco côncava pela dessecação, mostrando nitidamente a linha do carpóforo. A cutícula de cada mericarpo é recoberta por uma cera epicuticular formada por curtos filamentos distribuídos ao acaso. Estes filamentos são bem mais densos na face comissural, o que a torna esbranquiçada. O mericarpo, em secção transversal, é plano-convexo, deixando visíveis seis canais secretores elípticos, quatro deles grandes e estreitos, distribuídos na porção dorsal e dois, raramente mais, grandes, na face comissural ou ventral. Em cada aresta dorsal ocorrem feixes vasculares. Aqueles correspondentes às alas são levemente maiores do que os demais. O endosperma é oleoso e côncavo na face comissural.

DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA

Em secção transversal, o mericarpo, achatado dorsalmente, mostra três arestas primárias dorsais, estreitas, e duas arestas primárias laterais, alongadas. O epicarpo é constituído por cutícula estriada, formada por filamentos de cera dispostos ao acaso e por uma camada incolor de células epidérmicas achatadas e de paredes finas, exceto a periclinal externa, que é mais espessa. O mesocarpo é formado externamente por algumas camadas de células parenquimáticas achatadas, de paredes mais finas, quando comparadas com as das camadas mais internas, que mostram evidentes pontoações. Na região do mesocarpo, correspondente às arestas primárias, tanto marginais quanto dorsais, localizam-se cordões de fibras, com alguns elementos vasculares, nem sempre visíveis. Os cordões de fibras correspondentesàs arestas dorsais são menos desenvolvidos do que aqueles correspondentes às arestas marginais aladas. Na região entre as arestas e na região comissural, ocorrem os canais secretores, esquizógenos, de forma elíptica e estreito-alongada no sentido tangencial. O epitélio secretor é formado por células achatadas tangencialmente e de paredes espessas. Na porção do canal secretor voltado para o epicarpo e logo abaixo deste, ocorrem esclereídes de paredes espessas, quadrados ou retangulares, com numerosas e conspícuas pontoações.

A porção mais interna do mesocarpo é composta por duas a três camadas de células amarelo-acastanhadas, muito achatadas tangencialmente, de paredes espessas, quando comparadas com as do epicarpo. O endocarpo é composto por uma camada de células lignificadas.

Entre o pericarpo e a semente, na face comissural, há uma câmara ao lado da rafe. Usualmente associada ao endocarpo, ocorre a testa, formada por uma única camada de células, em regra colapsadas, de cor castanha e paredes finas. O endosperma é abundante, composto por células de paredes espessas, as mais externas mais alongadas e completamente preenchidas por grãos de amido. Gotas de óleo esféricas e inúmeros cristais de oxalato de cálcio de diferentes formas, também estão presentes. As camadas mais internas deste tecido possuem forma mais poliédrica e geralmente menor quantidade de grãos de amido. As células com grãos de amido, quando submetidas ao lugol, ficam avermelhadas e as gotas de óleo, isoladas no material, coram-se de amarelo a alaranjado. As gotas de óleo podem ocupar grande parte do volume celular.

DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ

O pó atende a todas as exigências estabelecidas para a espécie, menos os caracteres macroscópicos. São características: cor
castanha; porções da epiderme do epicarpo, cujas células têm cutícula coberta por filamentos de cera dispostos ao acaso; porções do mesocarpo com células poligonais a retangulares de paredes com pontoações evidentes; porções do endocarpo com células de paredes sinuosas; cristais diminutos de diferentes formas, principalmente drusas, ocorrem abundantemente e agregados; cristais isolados em forma de prismas, principalmente romboédricos, em geral maiores do que os cristais agregados; agrupamentos de fibras associados aos feixes vasculares; elementos traqueais de espessamento helicoidal e/ou anelado, ou ocasionalmente, reticulado ou pontoado; porções do endosperma constituído por tecido parenquimático de paredes espessas, com células repletas de grãos de amido; esclereídes como descritos; canais secretores, ou porções destes, com células do epitélio secretor.

IDENTIFICAÇÃO

Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (V.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, com espessura de 0,25 mm, como suporte, e mistura de tolueno e acetato de etila (93:7), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, em forma de banda, 10 μl das soluções (1), (2), (3) e (4), recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): agitar, por 10 minutos, 0,5 g da droga pulverizada com 10 ml de diclorometano. Filtrar. Concentrar o filtrado em banho-maria, até resíduo, em temperatura não superior a 60 °C.

Ressuspender o resíduo em 10 ml de tolueno.

Solução (2): diluir 2 μl do óleo essencial, obtido em Doseamento de óleos essenciais, em 1 ml de tolueno.

Solução (3): diluir 2 μl de carvona em 1 ml de tolueno.

Solução (4): diluir 2 μl de dilapiol em 1 ml de tolueno.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). As manchas principais obtidas com a solução (1) correspondem em posição e intensidadeàquelas obtidas com as soluções (3) e (4), atribuídas à carvona e ao dilapiol (Rfs de aproximadamente 0,60 e 0,80). Nebulizar a placa com vanilina sulfúrica SR e deixar em estufa entre 100 ºC e 105 ºC, durante 5 minutos. A mancha correspondente à carvona apresenta coloração rosa, e a correspondente ao dilapiol apresenta coloração marrom.

ENSAIOS DE PUREZA

Material estranho (V.4.2.2). No máximo 2%.

Água (V.4.2.3). No máximo 11%.

Cinzas totais (V.4.2.4). No máximo 7%.

DOSEAMENTO

Óleos essenciais

Proceder conforme descrito em Determinação de óleos essenciais (V.4.2.6). Utilizar balão de 250 ml contendo 100 ml de água como líquido de destilação e 0,5 ml de xilol. Reduzir os botões florais dessecados a pó grosseiro. Proceder imediatamente à determinação doóleo essencial, a partir de 2,5 g da droga em pó. Destilar por 4 horas.

Carvona e dilapiol

Proceder conforme descrito em Cromatografia a gás (V.2.17.5). Utilizar cromatógrafo provido de detector de ionização de chamas, utilizando mistura de nitrogênio, ar sintético e hidrogênio (1:1:10) como gases auxiliares à chama do detector; coluna capilar de 30 m de comprimento e 0,25 mm de diâmetro interno, preenchida com polidifenildimetilsiloxano, com espessura do filme de 0,25 μm; temperatura da coluna de 60 °C a 300 °C, a 3 °C por minuto (total: 80 minutos); temperatura do injetor a 220 °C; temperatura do detector a 250 °C; hélio a 80 kPa de pressão, como gás de arraste; fluxo do gás de arraste de 1 ml/minuto.

Solução amostra: diluir o óleo essencial obtido em Óleos essenciais na razão de 2:100 em éter etílico.

Procedimento: injetar 1 μl desta solução no cromatógrafo a gás, utilizando divisão de fluxo de 1:50. A carvona e o dilapiol apresentam tempos de retenção linear (Índice de Kóvats) de 1.236 e 1.615, respectivamente. As concentrações relativas são obtidas por integração manual ou eletrônica. Calcular o Índice de Kóvats (IK), segundo a expressão:

rdc0313_25_10_2005_fig17

em que

n = número de átomos de carbono do alcano de menor peso molecular,

trx = tempo de retenção do composto “x” (intermediário a trz e trz+1),

trz = tempo de retenção do alcano com “n” carbonos, trz+1 = tempo de retenção do alcano com “n +1” carbonos.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes, bem-fechados, ao abrigo da luz e calor.

__________________________________________________

XII.2. REAGENTES E SOLUÇÕES REAGENTES

Vanilina sulfúrica SR

Preparação - Dissolver 1 g de vanilina em 100 ml de metanol.

Adicionar 4 ml de ácido clorídrico e 5 ml de ácido sulfúrico.

LEGENDA

Figura 1: Anethum graveolens L. - A. diaquênio em vista lateral; car. carpóforo; est. estilopódio; B. mericarpo em vista frontal;C. vista da face comissural do mericarpo; D. aspecto geral de um mericarpo em secção transversal; cns. canal secretor; em. embrião; en. endosperma; fb. fibras; E. detalhe da secção transversal do mericarpo, como assinalado em D; cns. canal secretor; cr. cristais; cu. cutícula; ec. esclereíde; en. endosperma; epi. epicarpo; eps. epitélio secretor; ga. grão de amido; gl. gota lipídica; me. mesocarpo; F. detalhe da secção transversal do mericarpo na região de uma aresta dorsal, como assinalado em D; cu. cutícula; en. endosperma; epi.
epicarpo; fb. fibras; fv. feixe vascular; me. mesocarpo; G. detalhe de células do endosperma; cr. cristal; ga. grão de amido; gl. gota lipídica; H. cristais de diferentes formas; I. detalhes do pó; c. cordão de fibras em vista longitudinal; cme. detalhe de células do mesocarpo com paredes espessas; el. detalhe de elementos traqueais em vista longitudinal. As escalas correspondem: em A, B, C, D. a 1 mm; em E, F, I a 100 μm; em G e H a 50 μm.

284

ETINILESTRADIOL

Ethinylestradiolum

rdc0313_25_10_2005_fig18

(17α)-19-Norpregna-1,3,5(10)-trieno-20-ino-3,17-diol

Contém, no mínimo, 97,0% e, no máximo, 102,0% de C20H24O2, em relação à substância dessecada.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Pó cristalino, branco ou levemente amarelado, inodoro.

Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, solúvel em acetona, clorofórmio, dioxana, etanol e éter etílico. Solúvel em soluções alcalinas diluídas.

Constantes físico-químicas

Faixa de fusão (V.2.2): 180 °C a 186 °C. Apresenta forma polimorfa com ponto de fusão entre 142 °C e 146 °C.

Poder rotatório específico (V.2.8): -28° a -29,5°, em relação à substância dessecada. Determinar em solução a 0,4% (p/V) em piridina.

IDENTIFICAÇÃO

B. O espectro de absorção no ultravioleta (V.2.14-3), na faixa de 200 nm a 400 nm, de solução a 0,005% (p/V) em etanol, exibe máximo em 281 nm, idêntico ao observado no espectro da solução padrão. Os valores de A(1%, 1 cm) em 281 nm, calculado em relação à substância dessecada, não diferem mais do que 3%.

C. A mancha principal do cromatograma da solução (2), obtida em Substâncias relacionadas, corresponde em posição, cor e intensidade àquela obtida com a solução (3).

D. Em tubo de ensaio, dissolver 1 mg da amostra em 1 ml deácido sulfúrico. Desenvolve-se coloração vermelho-alaranjada, que, sob a luz ultravioleta a 365 nm, apresenta fluorescência esverdeada.

Adicionar 10 ml de água. Desenvolve-se coloração violeta e produzse precipitado de cor similar.

ENSAIOS DE PUREZA

Aspecto da solução. A solução a 2% (p/V) em etanol é límpida.

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (V.2.17.1), utilizando sílica gel G,
como suporte, e mistura de etanol e tolueno (10:90), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 5 μl de cada uma das soluções recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): dissolver 0,2 g da amostra em mistura de metanol e clorofórmio (10:90). Completar para 10 ml com o mesmo diluente, de modo a obter solução a 20 mg/ml.

Solução (2): solução a 1 mg/ml da amostra em mistura de metanol e clorofórmio (10:90).

Solução (3): dissolver 25 mg de etinilestradiol padrão em mistura de metanol e clorofórmio (10:90). Completar para 25 ml com o mesmo diluente.

Solução (4): dissolver 10 mg de estrona padrão em mistura de metanol e clorofórmio (10:90) e completar para 10 ml com o mesmo diluente. Diluir 2 ml desta solução para 10 ml completando o volume com o diluente utilizado anteriormente.

Solução (5): diluir 1 ml da solução (2) para 5 ml com mistura de metanol e clorofórmio (10:90).

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar ao ar e aquecer a 110 °C por 10 minutos. Nebulizar a placa quente com ácido sulfúrico metanólico. Aquecer a placa novamente a 110 °C por 10 minutos e examinar sob luz ultravioleta (365 nm). No cromatograma obtido com a solução (1): qualquer mancha correspondenteà estrona não é mais intensa que aquela obtida no cromatograma com a solução (4) (1%); qualquer outra mancha além das correspondentes ao etinilestradiol ou estrona não é mais intensa que a mancha obtida no cromatograma com a solução (5) (1%).

Perda por dessecação (V.2.9). Determinar em 0,5 g de amostra, em estufa, a 105 °C, por 3 horas. No máximo 1%.

DOSEAMENTO

A. Por Titulação. Pesar, exatamente, cerca de 0,2 g da amostra.

Dissolver em 40 ml de tetraidrofurano e adicionar 5 ml de nitrato de prata a 10% (p/V) em água. Titular com hidróxido de sódio 0,1 M SV determinando o ponto final potenciometricamente. Realizar ensaio em branco e fazer as correções necessárias. Cada ml de hidróxido de sódio 0,1 M SV equivale a 29,641 mg de C20H24O2.

B. Por Espectrofotometria de absorção no ultravioleta (V.2.14-3). Pesar, exatamente, cerca de 50 mg da amostra e dissolver em etanol. Completar o volume para 100 ml. Diluir, sucessivamente, com o mesmo solvente, até concentração de 0,01% (p/V). Preparar solução padrão na mesma concentração, utilizando o mesmo solvente.

Medir as absorvâncias das soluções resultantes em 281 nm, utilizando etanol para o ajuste do zero. Calcular o teor de C20H24O2 na amostra, a partir das leituras obtidas.

C. Por Cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4).

Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a 280 nm; coluna de 150 mm de comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno,
empacotada com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (3 μm a 10μm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da fase móvel de 1 ml/minuto.

Fase móvel: mistura de acetonitrila e água (1:1).

Solução amostra: transferir 25 mg da amostra, exatamente pesada, para balão volumétrico de 25 ml, dissolver e completar o volume com fase móvel. Transferir 10 ml desta solução para balão volumétrico de 50 ml, diluir e completar o volume com o mesmo solvente, obtendo solução a 0,2 mg/ml.

Solução padrão: dissolver, exatamente, cerca de 10 mg de etinilestradiol padrão em fase móvel e diluir para 50 ml, de modo a obter solução a 0,2 mg/ml.

Procedimento: injetar, separadamente, 25 μl das soluções padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular o teor de C20H24O2 na amostra a partir das respostas obtidas com as soluções padrão e amostra.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados, protegidos da luz.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

CLASSE TERAPÊUTICA

Anticoncepcional.

_________________________________________________

XII.2. REAGENTES E SOLUÇÕES REAGENTES

Ácido sulfúrico metanólico

Preparação - A 30 ml de metanol anidro resfriado em banho de gelo, adicionar, cuidadosamente, ácido sulfúrico em pequenas quantidades, sob agitação. Esfriar à temperatura ambiente e completar para 100 ml com ácido sulfúrico. Homogeneizar.

285

FENITOÍNA

Phenytoinum

rdc0313_25_10_2005_fig19

5,5-Difenil-2,4-imidazolidinadiona

Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de C15H12N2O2, em relação à substância dessecada.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Pó cristalino branco ou quase branco.

Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, solúvel em etanol quente, pouco solúvel em etanol frio, clorofórmio e éter etílico.

Constantes físico-químicas

Faixa de fusão (V.2.2): 295 ºC a 298 ºC.

IDENTIFICAÇÃO

A. O espectro de absorção no infravermelho (V.2.14-4) da amostra dessecada a 105 ºC, por 4 horas, e dispersa em brometo de potássio, apresenta máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles observados no espectro de fenitoína padrão, preparado de maneira idêntica.

B. A mancha principal do cromatograma da solução (2), obtida em Substâncias relacionadas, corresponde em posição, cor e intensidade àquela obtida com a solução (3).

C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma da solução amostra, obtida no método B de Doseamento, correspondeàquele do pico principal da solução padrão.

D. Solubilizar 10 mg da amostra em 1 ml de água e 50 μl de solução concentrada de amônia. Aquecer até início de ebulição. Adicionar 50 μl de sulfato cúprico pentaidratado a 5% (p/V) em amônia 2 M. Agitar. Produz-se precipitado róseo.

ENSAIOS DE PUREZA

Acidez e alcalinidade. Pesar, exatamente, cerca de 1 g da amostra. Adicionar 45 ml de água e aquecer à ebulição durante 2 minutos. Esfriar e filtrar. Lavar o filtro com água isenta de dióxido de carbono. Reunir as águas de lavagem num balão volumétrico de 50
ml e completar o volume com água isenta de dióxido de carbono.

Homogeneizar. Pipetar 10 ml da solução anterior para erlenmeyer.

Adicionar 0,15 ml de vermelho de metila SI. Titular com ácido clorídrico 0,01 M SV até coloração vermelha. Não mais do que 0,5
ml do titulante é necessário para viragem do indicador. Pipetar 10 ml da solução inicial para erlenmeyer. Adicionar 0,15 ml de azul de bromotimol SI. Titular com hidróxido de sódio 0,01 M SV até coloração azul. Não mais do que 0,5 ml do titulante é necessário para viragem do indicador.

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (V.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de dioxana e hexano (30:75), como fase móvel. Antes do uso, lavar a placa com fase móvel e deixar secar ao ar. Aplicar, separadamente, à placa, 10 μl de cada uma das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): solução a 40 mg/ml da amostra em mistura de acetona e metanol (50:50) como solvente.

Solução (2): solução a 2 mg/ml da amostra no mesmo solvente da solução anterior.

Solução (3): solução a 2 mg/ml de fenitoína padrão em mistura de acetona e metanol (50:50) como solvente.

Solução (4): solução a 80 μg/ml de benzofenona padrão em mistura de acetona e metanol (50:50) como solvente.

Solução (5): solução a 80 μg/ml de benzil padrão em mistura de acetona e metanol (50:50) como solvente.

Solução (6): solução a 0,4 mg/ml da amostra em mistura de acetona e metanol (50:50) como solvente.

Solução (7): pipetar 1 ml da solução (4) e misturar com 1 ml da solução (5).

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar sob corrente de ar frio durante 2 minutos. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). No cromatograma obtido com a solução (1): qualquer mancha correspondente à benzofenona ou ao benzil não é mais intensa que as manchas obtidas nos cromatogramas das soluções (4) e (5) (0,2%); qualquer outra mancha além das correspondentes à fenitoína, benzofenona ou benzil não é mais intensa que a mancha obtida no cromatograma da solução (6) (1%). O teste somente será válido se o cromatograma obtido com a solução (7) apresentar duas manchas principais claramente separadas.

Metais pesados (V.3.2.3 - Método de reação com tioacetamida - Método III). Determinar em 2 g da amostra. Utilizar 2 ml da solução padrão de chumbo (10 ppm de Pb). Prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para metais pesados. No máximo 0,0001%
(1 ppm).

Perda por dessecação (V.2.9). Determinar em 1 g de amostra, em estufa, a 105 ºC, até peso constante. No máximo 0,5%.

Cinzas sulfatadas (V.2.10). Determinar em 1 g de amostra.

No máximo 0,1%.

DOSEAMENTO

A. Por Titulação em meio não-aquoso (V.3.4.5). Pesar, exatamente, cerca de 0,2 g de amostra, transferir para erlenmeyer de 250 ml com tampa e dissolver em 50 ml de dimetilformamida. Titular com metóxido de sódio 0,1 M SV determinando o ponto final potenciometricamente.

Realizar ensaio em branco e realizar as correções necessárias. Cada ml de metóxido de sódio 0,1 M SV equivale a 25,227 mg de C15H12N2O2.

B. Por Cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4).

Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a 220 nm; coluna de 250 mm de comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno,
empacotada com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 μm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da fase móvel de 1,5 ml/minuto.

Fase móvel: mistura de metanol e água (55:45).

Solução amostra: pesar, exatamente, cerca de 0,1 g da amostra e transferir para balão volumétrico de 100 ml. Dissolver em metanol. Completar o volume com o mesmo solvente e homogeneizar.

Pipetar 10 ml da solução anterior e transferir para balão volumétrico de 100 ml. Completar o volume com fase móvel e homogeneizar.

Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada de fenitoína padrão em fase móvel, com auxílio de ultra-som, de modo
a obter solução a 0,1 mg/ml.

Solução de resolução: preparar solução em fase móvel contendo aproximadamente 1,5 mg/ml de benzoína padrão. Pipetar 1 ml dessa solução e misturar em 9 ml da solução padrão. Homogeneizar.

Injetar replicatas de 20 μl da solução de resolução. Os tempos de retenção relativos são cerca de 0,75 para a fenitoína e 1,0 para
a benzoína. A resolução entre os picos de fenitoína e benzoína não é menor que 1,5. O fator de cauda para o pico relativo à fenitoína não é maior que 1,5. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não deve ser maior que 1,0%.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 μl das soluções padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular o teor de C15H12N2O2 na amostra a partir das respostas obtidas para as soluções padrão e amostra.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

CLASSE TERAPÊUTICA

Anticonvulsivante.

285.1

FENITOÍNA COMPRIMIDOS

Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 105,0% da quantidade declarada de C15H12N2O2.

IDENTIFICAÇÃO

O tempo de retenção do pico principal do cromatograma da solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde àquele do pico principal da solução padrão.

CARACTERÍSTICAS

Determinação de peso (V.1.1). Cumpre o teste.

Dureza (V.1.3.1). Cumpre o teste.

Friabilidade (V.1.3.2). Cumpre o teste.

Teste de desintegração (V.1.4.1). Cumpre o teste.

Uniformidade de doses unitárias (V.1.6). Cumpre o teste.

TESTE DE DISSOLUÇÃO (V.1.5)

Meio de dissolução: tampão tris 0,05 M pH 9,0, 900 ml Aparelhagem: pás, 100 rpm

Tempo: 120 minutos

Procedimento: imediatamente após o teste, retirar alíquota do meio de dissolução e filtrar, descartando os primeiros mililitros. Pipetar 10 ml do filtrado e transferir para balão volumétrico de 50 ml.

Completar o volume com fase móvel e homogeneizar. Preparar solução padrão pesando, exatamente, cerca de 75 mg de fenitoína.

Transferir para balão volumétrico de 25 ml, dissolver em metanol e completar o volume com o mesmo solvente. Pipetar 1 ml da solução obtida, transferir para balão volumétrico de 50 ml e completar o volume com o meio de dissolução. Pipetar 10 ml da solução anterior, e diluir para 25 ml com fase móvel. Proceder conforme descrito em Doseamento.

Tolerância: não menos que 70% (T) da quantidade declarada de C15H12N2O2 se dissolvem em 120 minutos.

DOSEAMENTO

Proceder conforme descrito em Cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 250 mm de comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 μm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da fase móvel de 1,5 ml/minuto.

Fase móvel: mistura de água, metanol, acetonitrila, trietilamina a 1% (V/V) e ácido acético (500:270:230:5:1).

Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos. Transferir quantidade equivalente a 50 mg de fenitoína para balão volumétrico de 100 ml, adicionar cerca de 70 ml de fase móvel e deixar em ultra-som por 10 minutos. Completar o volume com o mesmo solvente e homogeneizar.

Solução padrão: pesar, exatamente, cerca de 50 mg de fenitoína e transferir para balão volumétrico de 100 ml. Dissolver em, no máximo, 5 ml de metanol com auxílio de ultra-som. Completar o volume com fase móvel e homogeneizar.

Injetar replicatas de 25 μl da solução padrão. A eficiência da coluna não deve ser menor que 6 500 pratos teóricos/metro. O fator
de cauda não é superior a 1,5. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não deve ser maior que 2,0%.

Procedimento: injetar, separadamente, 25 μl das soluções padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular a quantidade de C15H12N2O2 nos comprimidos a partir das respostas obtidas com as soluções padrão e amostra.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

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XII.4. TAMPÕES

Tampão tris 0,05 M - pH 9,0

Preparação - Transferir 6,05 g de tris(hidroximetil)aminometano para balão volumétrico de 1 000 ml. Dissolver em água e completar o volume com o mesmo solvente. Ajustar o pH para 9,0 ± 0,05 utilizando ácido fosfórico. Em cerca de 600 ml do tampão, dissolver 10 g de lauril sulfato de sódio. Misturar a solução anterior com o restante do tampão.

285.2

FENITOÍNA SUSPENSÃO ORAL

Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da quantidade declarada de C15H12N2O2.

IDENTIFICAÇÃO

A. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma da solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde àquele do
pico principal da solução padrão.

B. Transferir volume da suspensão oral equivalente a 112,5 mg de fenitoína para funil de separação. Adicionar 50 ml de mistura de éter e clorofórmio (1:2). Separar a fase orgânica e evaporar até secura. Secar o resíduo obtido sob pressão reduzida a 105 ºC durante 4 horas. O espectro de absorção no infravermelho (V.2.14-4), do resíduo disperso em brometo de potássio, apresenta máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles observados no espectro de fenitoína padrão, preparado de maneira idêntica.

C. O resíduo obtido no método B de Identificação funde entre 292 ºC e 299 ºC.

CARACTERÍSTICAS

pH (V.2.19). 4,5 a 5,5.

Determinação de volume (V.1.2). Cumpre o teste.

TESTE DE DISSOLUÇÃO (V.1.5)

Meio de dissolução: tampão borato, 900 ml

Aparelhagem: pás, 50 rpm

Tempo: 30 minutos

Procedimento: determinar a densidade da amostra. Pesar, exatamente, o equivalente a 5 ml da suspensão oral e transferir para
a cuba de dissolução por meio de seringa. Imediatamente após o teste, retirar alíquota do meio de dissolução e filtrar. Proceder conforme descrito em Cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a 240 nm; coluna de 150 mm de comprimento e 4,0 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 ?m), mantida à temperatura ambiente; fluxo da fase móvel de 2 ml/minuto.

Fase móvel: dissolver 8,3 g de fosfato monobásico de potássio em 610 ml de água. Adicionar 390 ml de metanol e homogeneizar.

Ajustar o pH para 4,5 com ácido fosfórico.

Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada de fenitoína padrão em metanol para obter solução a 1,4 mg/ml. Transferir 5 ml dessa solução para balão volumétrico de 50 ml, completar o volume com meio de dissolução e homogeneizar.

Injetar replicatas de 10 μl da solução padrão. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não deve ser maior que 2,0%.

Procedimento: injetar, separadamente, 10 μl das soluções padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular a quantidade de C15H12N2O2 dissolvida no meio a partir das respostas obtidas com as soluções padrão e amostra.

Tolerância: não menos que 80% (T) da quantidade declarada de C15H12N2O2 se dissolvem em 30 minutos.

ENSAIOS DE PUREZA

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (V.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de dioxana e hexano (30:75), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 5 μl de cada uma das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): transferir volume da suspensão oral equivalente a 30 mg de fenitoína para funil de separação. Adicionar 5 ml de água, 2 ml de ácido clorídrico 2 M e homogeneizar. Extrair com 5 porções de 20 ml de éter etílico. Combinar os extratos etéreos e lavar com 3 porções de 10 ml de água. Evaporar até secura. Dissolver o resíduo obtido em 1,5 ml de mistura de ácido acético glacial e acetona (1:9).

Solução (2): solução a 40 μg/ml de benzofenona padrão em etanol.

Solução (3): solução a 40 μg/ml de benzil padrão em etanol.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). No cromatograma obtido com a solução (1) qualquer mancha correspondente à benzofenona ou ao benzil não é mais intensa que as manchas obtidas nos cromatogramas das soluções (2) e (3) (0,2%).

TESTE DE SEGURANÇA BIOLÓGICA

Contagem de microrganismos viáveis totais (V.5.1.6). Bactérias aeróbicas totais: no máximo 1 000 UFC/ml. Fungos e leveduras:
no máximo 100 UFC/ ml. Pesquisa e identificação de patógenos (V.5.1.7). Cumpre o teste.

DOSEAMENTO

Proceder conforme descrito em Cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a 229 nm; coluna de 250 mm de comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 ?m), mantida à temperatura ambiente; fluxo da fase móvel de 1,5 ml/minuto.

Fase móvel: mistura de água, metanol, acetonitrila, ácido acético a 10% (V/V) e trietilamina a 0,5% (V/V) (191:100:40:1:1,3).

Solução amostra: pipetar volume da suspensão oral equivalente a 125 mg de fenitoína e transferir para balão volumétrico de 200 ml. Lavar a pipeta com 40 ml de metanol. Adicionar 50 ml de fase móvel e completar o volume com metanol, obtendo solução a 0,625 mg/ml. Deixar em ultra-som por 25 minutos, homogeneizar e filtrar.

Solução padrão: pesar, exatamente, cerca de 62,5 mg de fenitoína padrão e transferir para balão volumétrico de 100 ml. Dissolver
em 75 ml de metanol e completar o volume com fase móvel, obtendo solução a 0,625 mg/ml.

O fator de cauda não é superior a 1,5. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não deve ser maior que 2,0%.

Procedimento: injetar, separadamente, 10 μl das soluções padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular a quantidade de C15H12N2O2 na suspensão oral a partir das respostas obtidas para as soluções padrão e amostra.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados, em temperatura não superior a 25 ºC.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

XII.4. TAMPÕES

Tampão borato

Preparação - Transferir 3,09 g de ácido bórico, 3,73 g de cloreto de potássio e 0,83 g de hidróxido de sódio para balão volumétrico de 1 000 ml. Dissolver em água e completar o volume com o mesmo solvente. 286

FENITOÍNA SÓDICA

Phenytoinum natricum

rdc0313_25_10_2005_fig20

C15H11 N2NaO2 274,27 030058.02-6

4-Oxo-5,5-difenil-2-imidazolin-2-olato de sódio

Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de C15H11 N2NaO2, em relação à substância dessecada.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Pó cristalino branco, inodoro, ligeiramente higroscópico.

Solubilidade. Solúvel em água e em etanol, praticamente insolúvel em cloreto de metileno e éter etílico.

IDENTIFICAÇÃO

A. Dissolver cerca de 0,3 g da amostra em 50 ml de água em funil de separação. Adicionar 10 ml de ácido clorídrico 3 M e extrair com três porções de 100 ml, 60 ml e 30 ml, respectivamente, de mistura de éter e clorofórmio (1:2). Combinar os extratos orgânicos e evaporar até secura. Secar o resíduo obtido a 105 ºC durante 4 horas.

O espectro de absorção no infravermelho (V.2.14-4) do resíduo, disperso em brometo de potássio, apresenta máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles observados no espectro de fenitoína sódica padrão, preparado de maneira idêntica.

B. Aquecer, até início da ebulição, cerca de 10 mg da amostra com 1 ml de água e 0,05 ml de amônia. Adicionar 0,05 ml de sulfato de cobre a 5% (p/V) em amônia M e agitar. Produz-se precipitado cristalino róseo.

C. Responde às reações do íon sódio (V.3.1.1).

ENSAIOS DE PUREZA

Aspecto da solução. Dissolver 1 g da amostra em 20 ml deágua, livre de dióxido de carbono. Adicionar hidróxido de sódio 0,1 M até dissolução completa da amostra. No máximo 4 ml de hidróxido de sódio 0,1 M são necessários para obtenção de solução límpida e incolor.

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (V.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de amônia, 2-propanol e clorofórmio (10:45:45), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 10 μl de cada uma das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): solução a 40 mg/ml da amostra em metanol.

Solução (2): diluir 1 ml da solução (1) para 100 ml com metanol, de modo a obter solução a 0,4 mg/ml.

Solução (3): dissolver 20 mg de benzofenona em metanol e completar para 100 ml com o mesmo solvente.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, secar a 80ºC durante 5 minutos. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). No cromatograma obtido com a solução (1): qualquer mancha correspondenteà benzofenona não é mais intensa que a mancha principal obtida no cromatograma da solução (3) (0,5%); qualquer outra mancha, além das correspondentes à fenitoína e à benzofenona, não é mais intensa que a mancha principal obtida no cromatograma da solução (2) (1%).

Metais pesados (V.3.2.3 - Método de reação com tioacetamida - Método III). Determinar em 2 g da amostra. No máximo 0,001% (10 ppm).

Perda por dessecação (V.2.9). Determinar em 1 g de amostra, em estufa, a 105 ºC, por 4 horas. No máximo 2,5%.

DOSEAMENTO

Proceder conforme descrito em Cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a 220 nm; coluna de 250 mm de comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 μm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da fase móvel de 1,5 ml/minuto.

Fase móvel: mistura de metanol e água (55:45).

Solução amostra: pesar, exatamente, cerca de 0,1 g da amostra e transferir para balão volumétrico de 100 ml. Dissolver em metanol, completar o volume com o mesmo solvente e homogeneizar.

Transferir 10 ml desta solução para um balão volumétrico de 100 ml, completar o volume com fase móvel e homogeneizar.

Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada de fenitoína sódica padrão em fase móvel, com auxílio de ultra-som, para obter solução a 0,1 mg/ml.

Injetar replicatas de 20 μl da solução de resolução. Os tempos de retenção relativos são cerca de 0,75 para a fenitoína e 1 para a benzoína. A resolução entre os picos de fenitoína e benzoína não é menor que 1,5. O fator de cauda para o pico relativo à fenitoína não
é maior que 1,5. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não deve ser maior que 1,0%.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 μl das soluções padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular o teor de C15H11 N2NaO2 na amostra a partir das respostas obtidas para as soluções padrão e amostra.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

CLASSE TERAPÊUTICA

Anticonvulsivante.

286.1

FENITOÍNA SÓDICA SOLUÇÃO INJETÁVEL

Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 105,0% da quantidade declarada de C15H11 N2NaO2.

IDENTIFICAÇÃO

A. A mancha principal do cromatograma da solução (1), obtida em Substâncias relacionadas, corresponde em posição, cor e intensidade àquela obtida com a solução (2).

B. O tempo de retenção do pico principal do cromatogramada solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde àquele do pico principal da solução padrão.

C. Responde às reações do íon sódio (V.3.1.1).

CARACTERISTICAS

Determinação de volume (V.1.2). Cumpre o teste.

pH (V.2.19). 10,0 a 12,3.

ENSAIOS DE PUREZA

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (V.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de dioxano e hexano (30:75), como fase móvel. Antes do uso lavar a placa com fase móvel e deixar secar ao ar. Aplicar, separadamente, à placa, 5 μl de cada uma das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): diluir volume da solução injetável equivalente a 50 mg de fenitoína sódica em metanol, de modo a obter solução a 20
mg/ml de fenitoína sódica.

Solução (2): solução a 20 mg/ml de fenitoína sódica padrão em metanol.

Solução (3): solução a 0,1 mg/ml de benzofenona padrão em etanol.

Solução (4): solução a 0,1 mg/ml de benzil padrão em etanol.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa e deixar secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). No cromatograma obtido com a solução (1): qualquer mancha correspondente à benzofenona ou ao benzil não é mais intensa que as manchas obtidas nos cromatogramas das soluções (3) e (4) (0,5%).

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA

Teste de esterilidade (V.5.1.1). Cumpre o teste.

Pirogênios (V.5.1.2). Cumpre o teste.

DOSEAMENTO

Fase móvel: mistura de metanol e água (55:45).

Solução amostra: transferir volume da solução injetável equivalente a 250 mg de fenitoína sódica para balão volumétrico de 100 ml. Completar o volume com fase móvel e homogeneizar. Pipetar 5 ml da solução anterior e transferir para balão volumétrico de 50 ml.

Completar o volume com fase móvel e homogeneizar.

Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada de fenitoína sódica padrão em metanol para obter solução a 2,5 mg/ml.

Pipetar 5 ml dessa solução e diluir para 50 ml com fase móvel.

O fator de cauda não é superior a 2,0. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não deve ser maior que 2,0%.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 μl das soluções padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular a quantidade de C15H11 N2NaO2 na solução injetável a partir das respostas obtidas para as soluções padrão e amostra.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes de vidro tipo I, protegidos da luz em temperatura não superior a 25 ºC.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

287

FLUCONAZOL

Fluconazolium

rdc0313_25_10_2005_fig21

α-(2,4-Difluorofenil)-α-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1H-1,2,4- triazol-1-etanol

Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 101,0% de C13H12F2N6O, em relação à substância dessecada.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Pó branco, inodoro.

Solubilidade. Pouco solúvel em água, facilmente solúvel em etanol e em metanol, solúvel em acetona e dioxana, ligeiramente solúvel em acetato de etila, clorofórmio e éter etílico, pouco solúvel em n-hexano. Solúvel em ácido clorídrico 0,1 M e hidróxido de sódio
0,1 M.

Constantes físico-químicas

Faixa de fusão (V.2.2): 138 ºC a 140 ºC.

IDENTIFICAÇÃO

A. O espectro de absorção no ultravioleta (V.2.14-3), na faixa de 200 nm a 400 nm, de solução a 0,02% (p/V) em hidróxido de sódio 0,1 M, exibe máximo em 261 nm.

B. Dissolver 50 mg da amostra em 20 gotas de acetona.

Adicionar, sob agitação, cinco a oito gotas de ácido crômico a 5% (p/V). Produz-se precipitado verde em cinco segundos.

C. Adicionar a 50 mg da amostra, 3 ml de cloreto férrico a 1% (p/V) em ácido acético glacial e agitar. Adicionar ácido sulfúrico cuidadosamente pelas parede do tubo. A coloração deve passar a laranja e amarelo.

ENSAIOS DE PUREZA

Cloretos (V.3.2.1). Dissolver 1 g da amostra em etanol e prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para cloretos. No máximo 0,035% (350 ppm).

Ferro (V.3.2.4). Dissolver 1 g da amostra em etanol e prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para ferro. No máximo 0,0025% (25 ppm).

Metais pesados (V.3.2.3 - Método de reação com o íon sulfeto - Método I). Dissolver 1 g da amostra em etanol e prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para metais pesados. No máximo 0,0025% (25 ppm).

Sulfatos (V.3.2.2 ). Dissolver 1 g da amostra em etanol e prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para sulfatos. No máximo 0,1% (1 000 ppm).

Perda por dessecação (V.2.9). Determinar em 1 g da amostra, em estufa, a 105 ºC, até peso constante. No máximo 0,5%.

Cinzas sulfatadas (V.2.10). No máximo 0,2%.

DOSEAMENTO

Proceder conforme descrito em Titulação em meio não-aquoso (V.3.4.5). Pesar, exatamente, cerca de 0,1 g da amostra e dissolver em 50 ml de ácido acético glacial. Titular com ácido perclórico 0,1 M SV. Determinar o ponto final utilizando cloreto de metilrosanilínio SI (cristal violeta) como indicador, até mudança de cor de azul para azul-esverdeado. Realizar ensaio em branco e fazer as correções necessárias.

Cada ml de ácido perclórico 0,1 M SV equivale a 15,314 mg de C13H12F2N6O.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados, protegidos da luz.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

CLASSE TERAPÊUTICA

Antifúngico sistêmico.

287.1

FLUCONAZOL CÁPSULAS

Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da quantidade declarada de C13H12F2N6O.

IDENTIFICAÇÃO

A. Pesar 20 cápsulas, remover o conteúdo e pesá-las novamente.

Homogeneizar o conteúdo das cápsulas. Utilizar quantidade do pó equivalente a 25 mg de fluconazol e transferir para balão volumétrico de 50 ml com auxílio de 30 ml de hidróxido de sódio 0,1 M. Agitar e completar o volume com o mesmo solvente. Homogeneizar e filtrar. Diluir o filtrado em hidróxido de sódio 0,1 M de modo a obter concentração de 0,02% (p/V). Prosseguir conforme
descrito no teste A de Identificação da monografia de Fluconazol.

B. Pesar 20 cápsulas, remover o conteúdo e pesá-las novamente.

Homogeneizar o conteúdo das cápsulas. Utilizar quantidade do pó equivalente a 50 mg de fluconazol. Prosseguir conforme descrito no teste B de Identificação da monografia de Fluconazol.

C. Pesar 20 cápsulas, remover o conteúdo e pesá-las novamente.

Homogeneizar o conteúdo das cápsulas. Utilizar quantidade do pó equivalente a 50 mg de fluconazol. Prosseguir conforme descrito no teste C de Identificação da monografia de Fluconazol.

CARACTERÍSTICAS

Determinação de peso (V.1.1). Cumpre o teste.

Teste de desintegração (V.1.4.1). Cumpre o teste.

Uniformidade de doses unitárias (V.1.6). Cumpre o teste.

DOSEAMENTO

Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de absorção no ultravioleta (V.2.14-3). Pesar 20 cápsulas, remover o conteúdo e pesá-las novamente. Homogeneizar o conteúdo das cápsulas.

Utilizar quantidade do pó equivalente a 0,2 g de fluconazol e transferir para balão volumétrico de 200 ml com auxílio de 100 ml de
hidróxido de sódio 0,1 M. Agitar, deixar em ultra-som por 10 minutos e completar o volume com o mesmo solvente. Filtrar. Realizar diluições sucessivas até concentração de 0,02% (p/V), utilizando hidróxido de sódio 0,1 M como solvente. Preparar solução padrão nas
mesmas condições. Medir as absorvâncias das soluções em 261 nm, utilizando hidróxido de sódio 0,1 M para o ajuste do zero. Calcular a quantidade de C13H12F2N6O nas cápsulas a partir das leituras obtidas.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados.]

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

288

FOSFATO DE AMÔNIO DIBÁSICO

Ammonii phosphas

(NH4)2HPO4 132,06 07367.01-5

Fosfato de amônio dibásico

Contém, no mínimo, 96,0% e, no máximo, 102,0% de (NH4)2HPO4.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Pó cristalino ou cristais.

Solubilidade. Facilmente solúvel em água, praticamente insolúvel em acetona e em etanol.

IDENTIFICAÇÃO

A. A solução a 5% (p/V) responde às reações do íon amônio ( V. 3.1.1).

B. A solução a 5% (p/V) responde às reações do íon fosfato ( V. 3.1.1).

ENSAIOS DE PUREZA

pH (V.2.9). 7,6 a 8,2. Determinar em solução aquosa a 1% (p/V).

Arsênio (V.3.2.5 - Método espectrofotométrico - Método I).

Determinar em 1 g da amostra. Proceder conforme descrito em Ensaio- limite para arsênio. No máximo 0,0003% (3 ppm).

Cloretos (V.3.2.1). Determinar em 1,18 g da amostra. Proceder conforme descrito em Ensaio-limite para cloretos. No máximo 0,03% (300 ppm).

Sulfatos (V.3.2.2). Determinar em 0,8 g da amostra. Proceder conforme descrito em Ensaio-limite para sulfatos. No máximo 0,15% (1 500 ppm).

Metais pesados (V.3.2.3 - Método de reação com íon sulfeto - Método I). Dissolver 4 g da amostra em 50 ml de água, retirar 25 ml e prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para metais pesados.

No máximo 0,001% (10 ppm).

DOSEAMENTO

Dissolver, exatamente, cerca de 0,6 g da amostra em 40 ml de água. Titular com ácido sulfúrico 0,05 M SV até pH 4,6, determinado potenciometricamente. Cada ml de ácido sulfúrico 0,05 M SV equivale a 13,206 mg de (NH4)2HPO4.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados e não-metálicos.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

289

FOSFATO DE CÁLCIO DIBÁSICO DIIDRATADO

Calcii hydrogenophosphas dihydricus

CaHPO42H2O 172,09 07368.01-1

Fosfato de cálcio dibásico diidratado

Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 100,5% de CaHPO4.2H2O.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Pó cristalino branco.

Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, praticamente insolúvel em etanol. Solúvel em soluções diluídas de ácido clorídrico
e ácido nítrico, pouco solúvel em ácido acético diluído.

IDENTIFICAÇÃO

A. Dissolver aproximadamente 0,1 g da amostra por aquecimento com mistura de 5 ml de ácido clorídrico 3 M e 5 ml de água.

Adicionar, gota a gota e com agitação, 2,5 ml de hidróxido de amônio 6 M e adicionar 5 ml de oxalato de amônio SR. Produz-se precipitado branco.

B. Em 10 ml de solução a 1% (p/V) da amostra aquecida com pequeno excesso de ácido nítrico adicionar 10 ml de molibdato de amônio SR. Produz-se precipitado amarelo de fosfomolibdato de amônio.

ENSAIOS DE PUREZA

Bário. Dissolver 2,5 g da amostra em 20 ml de ácido clorídrico SR, filtrar se necessário e adicionar amônia SR até formação de precipitado. Adicionar ácido clorídrico SR até dissolução do precipitado e completar a 50 ml com água. A 10 ml desta solução adicionar 0,5 ml de ácido sulfúrico diluído. A outra alíquota de 10 ml adicionar 0,5 ml de água. Após 15 minutos, qualquer opalescência na alíquota adicionada de ácido não é mais intensa que a obtida com a alíquota adicionada de água.

Carbonatos. Misturar 0,5 g da amostra com 5 ml de água isenta de dióxido de carbono e adicionar 1 ml de ácido clorídrico.

Não se observa efervescência.

Fosfatos monocálcico e tricálcico. Dissolver 2 g da amostra em 30 ml de ácido clorídrico M SV, adicionar 20 ml de água e 0,05 ml de alaranjado de metila SI. Titular o excesso de ácido clorídrico com hidróxido de sódio M SV. O consumo de ácido clorídrico M SV
está entre 11 ml e 12,5 ml.

Arsênio (V.3.2.5 - Método visual). Dissolver 2,5 g da amostra em 20 ml de ácido clorídrico SR, filtrar se necessário e adicionar amônia SR até formação de precipitado. Adicionar ácido clorídrico SR até dissolução do precipitado e completar o volume para 50 ml com água. Utilizar 2 ml desta solução e prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para arsênio. No máximo 0,001% (10 ppm).

Cloretos (V.3.2.1). Dissolver 3,58 g da amostra em mistura de 7 ml de ácido nítrico e 20 ml de água. Completar a 50 ml comágua. Utilizar 15 ml desta solução e prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para cloretos. No máximo 0,033% (330 ppm).

Ferro (V.3.2.4 - Método I). Dissolver 2,5 g da amostra em 20 ml de ácido clorídrico SR, filtrar se necessário e adicionar amônia SR até formação de precipitado. Adicionar ácido clorídrico SR até dissolução do precipitado e completar a 50 ml com água. Utilizar 5 ml desta solução e prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para ferro. Empregar 1 ml de solução padrão de ferro (100 ppm de Fe). No máximo 0,04% (400 ppm).

Metais pesados (V.3.2.3 - Método de reação com tioacetamida - Método I). Dissolver 2,5 g da amostra em 20 ml de ácido clorídrico SR, filtrar se necessário e adicionar amônia SR até formação de precipitado. Adicionar ácido clorídrico SR até dissolução do precipitado e completar a 50 ml com água. Diluir 10 ml desta solução a 20 ml com água. Uti1izar 10 ml e prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para metais pesados. Preparar o padrão utilizando solução de referência de chumbo (1 ppm Pb). No máximo 0,004% (40 ppm).

Sulfatos (V.3.2.2). Dissolver 0,8 g da amostra em 20 ml deácido clorídrico SR, filtrar se necessário e adicionar amônia SR até formação de precipitado. Adicionar ácido clorídrico SR até dissolução do precipitado e completar a 50 ml com água. Utilizar 15 ml desta solução e prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para sulfatos.

No máximo 0,5% (5 000 ppm).

Perda por incineração (V.2.10). Incinerar entre 800 °C e 825°C, até peso constante. Entre 24,5% e 26,5%.

Substâncias insolúveis em ácidos. Aquecer 5 g da amostra com mistura de 40 ml de água e 10 ml de ácido clorídrico até máxima solubilização e completar a 100 ml com água. Se um resíduo insolúvel aparecer, filtrar, lavar com água quente até a reação para cloretos ser negativa e secar o resíduo a 105 °C, por 1 hora. No máximo 0,2%.

DOSEAMENTO

Pesar, exatamente, cerca de 0,3 g da amostra, dissolver em mistura de 1 ml de ácido clorídrico a 0,3% (V/V) e 5 ml de água.

Adicionar 25 ml de edetato dissódico 0,1 M SV e diluir a 200 ml comágua. Neutralizar com amônia concentrada e adicionar 10 ml de solução tampão cloreto de amônio (pH 10,0) e aproximadamente 50 mg de negro de eriocromo T. Titular o excesso de edetato dissódico com sulfato de zinco 0,1 M SR até coloração violeta. Realizar ensaio em branco. Cada ml de edetato dissódico 0,1 M SV equivale a 17,209 mg de CaHPO4.2H2O.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados e não-metálicos.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

CLASSE TERAPÊUTICA

Restabelecedor de cálcio.

290

FOSFATO DE SÓDIO MONOBÁSICO DIIDRATADO

Natrii dihydrogenophosphas dihydricus

NaH2PO4.2H2O 156,01 00135.16-0

Fosfato de sódio monobásico diidratado

Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 100,5% de NaH2PO4, em relação à substância dessecada.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Cristais incolores ou pó branco cristalino.

Solubilidade. Facilmente solúvel em água, praticamente insolúvel em etanol.

IDENTIFICAÇÃO

A. A solução obtida em Aspecto da solução é fortementeácida (IV-3).

B. A solução obtida em Aspecto da solução responde às reações do íon fosfato (V.3.1.1).

C. A solução obtida em Aspecto da solução, previamente neutralizada com hidróxido de potássio a 10% (p/V), responde às reações do íon sódio (V.3.1.1).

ENSAIOS DE PUREZA

Aspecto da solução. Dissolver 10 g da amostra em água isenta de dióxido de carbono e completar o volume para 100 ml com o mesmo solvente. A solução obtida é límpida e incolor.

pH (V.2.19). 4,2 a 4,5. Determinar em 5 ml da solução obtida em Aspecto da solução diluída com igual volume de água isenta de
dióxido de carbono.

Substâncias redutoras. A 5 ml da solução obtida em Aspecto da solução adicionar 0,25 ml de permanganato de potássio 0,02 M e 5 ml de ácido sulfúrico a 5,5% (V/V). Aquecer em banho-maria por 5 minutos. A cor da solução permanece levemente avermelhada.

Arsênio (V.3.2.5 - Método espectrofotométrico - Método I).Determinar em 1,5 g da amostra. Proceder conforme descrito em Ensaio-limite para arsênio. No máximo 0,0002% (2 ppm).

Cloretos (V.3.2.1). Determinar em 1,77 g da amostra. Proceder conforme descrito em Ensaio-limite para cloretos. No máximo 0,02% (200 ppm).

Ferro (V.3.2.4 - Método I). Determinar em 10 ml da solução obtida em Aspecto da solução. Proceder conforme descrito em Ensaio- limite para ferro. Empregar 10 ml de solução padrão de ferro (1 ppm de Fe). No máximo 0,001% (10 ppm).

Metais pesados (V.3.2.3 - Método de reação com tioacetamida - Método I). Determinar em 20 ml da solução obtida em Aspecto da solução. Proceder conforme descrito em Ensaio-limite para metais pesados. No máximo 0,001% (10 ppm).

Sulfatos (V.3.2.2). Dissolver 4,0 g da amostra em 20 ml deágua, adicionar 4 ml de ácido clorídrico, transferir para tubo de Nessler e prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para sulfatos.

No máximo 0,03% (300 ppm).

Perda por dessecação (V.2.9) Determinar em 1 g da amostra, em estufa a 130 ºC, até peso constante. Entre 21,5% e 24,0%.

DOSEAMENTO

Dissolver, exatamente, cerca de 2,5 g da amostra em 40 mlágua. Titular com hidróxido de sódio M SV, determinando o ponto final potenciometricamente. Cada ml de hidróxido de sódio M SV equivale a 119,977 mg de NaH2PO4.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados e não-metálicos.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

CLASSE TERAPÊUTICA

Acidificante urinário.

291

FOSFATO SÓDICO DE RIBOFLAVINA

Riboflavinum fosfatum sodicum

rdc0313_25_10_2005_fig22

Riboflavina-5'-(hidrogeno fosfato de sódio) diidratado

Fosfato sódico de riboflavina é uma mistura contendo 5'- (hidrogeno fosfato de sódio) como principal componente e outros monofosfatos sódicos. Contém, no mínimo, 73,0% e, no máximo, 79,0% de riboflavina (C17H20N4O6), em relação à substância dessecada.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Pó cristalino, amarelo ou laranja-amarelado, higroscópico.

Solubilidade. Solúvel em água, muito pouco solúvel em etanol, praticamente insolúvel em éter etílico.

Constantes físico-químicas

Poder rotatório específico (V.2.8): +38° a +43°. Determinar em solução a 1,2% (p/V) em ácido clorídrico 5 M.

IDENTIFICAÇÃO

A. O espectro de absorção no ultravioleta (V.2.14-3), na faixa de 230 nm a 350 nm, de solução a 0,001% (p/V) em tampão fosfato pH 7, exibe máximo em 266 nm, e a absorvância é de 0,58 a 0,64.

B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma da solução amostra, obtida em Substâncias relacionadas, corresponde àquele do pico principal da solução padrão.

C. Dissolver 10 mg da amostra em hidróxido de sódio SR, transferir para balão volumétrico de 100 ml e completar o volume com o mesmo solvente. Expor 1 ml desta solução à luz ultravioleta (254 nm) por 5 minutos, adicionar ácido acético suficiente para acidificar
a solução, utilizando papel de tornassol azul como indicador, e agitar com 2 ml de diclorometano. A fase inferior da mistura apresenta fluorescência amarela.

D. Adicionar 10 ml de ácido nítrico a 0,5 g da amostra e evaporar até secura em banho-maria. Aquecer o resíduo até adquirir coloração branca, dissolver em 5 ml de água e filtrar. O filtrado responde às reações do íon sódio (V.3.1.1) e às reações do íon fosfato ( V. 3.1.1).

ENSAIOS DE PUREZA

pH (V.2.19). 5,0 a 6,5. Determinar em solução aquosa a 1% (p/V).

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em Cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a 266 nm; coluna de 250 mm de comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 μm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da fase móvel de 2 ml/minuto.

Fase móvel: mistura de metanol e fosfato de potássio monobásico a 0,735% (p/V) (15:85).

Solução amostra: transferir, exatamente, cerca de 0,1 g da amostra para balão volumétrico de 100 ml, dissolver em 50 ml deágua e completar o volume com fase móvel. Transferir 4 ml desta solução para balão volumétrico de 25 ml e completar o volume com
o mesmo solvente.

Solução padrão de riboflavina: dissolver, exatamente, cerca de 60 mg de riboflavina padrão em 1 ml de ácido clorídrico. Transferir
para balão volumétrico de 250 ml e completar o volume comágua. Transferir 4 ml desta solução para balão volumétrico de 100 ml e completar o volume com fase móvel.

Solução padrão de fosfato sódico de riboflavina: dissolver, exatamente, cerca de 0,1 g de fosfato sódico de riboflavina padrão em
50 ml de água destilada. Transferir para balão volumétrico de 100 ml e completar o volume com fase móvel. Transferir 4 ml desta solução para balão volumétrico de 25 ml e completar o volume com fase móvel.

Injetar replicatas de 100 μl das soluções padrão de riboflavina e padrão de fosfato sódico de riboflavina. Os tempos de retenção relativos são cerca de 0,2 para a riboflavina 3',4'-difosfato;0,3 para a riboflavina 3',5'-difosfato; 0,5 para a riboflavina 4',5'- difosfato; 0,7 para a riboflavina 3'-monofosfato; 0,9 para a riboflavina 4'-monofosfato; 1,0 para a riboflavina 5'-monofosfato e 2,0 para a riboflavina. A resolução entre os picos referentes à riboflavina 4'- monofosfato e riboflavina 5'-monofosfato, no cromatograma obtido com a solução padrão de fosfato sódico de riboflavina, não deve ser menor que 1,5. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas do pico referente à riboflavina 5'-monofosfato não deve ser maior que 1,5%.

Procedimento: injetar, separadamente, 100 μl das soluções padrão de riboflavina, padrão de fosfato sódico de riboflavina e solução amostra, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos.

Calcular o teor de riboflavina na forma livre e de riboflavina na forma de difosfatos na amostra a partir das respostas obtidas para as soluções padrão de riboflavina, padrão de fosfato sódico de riboflavina e solução amostra. No máximo 6,0% de riboflavina na forma livre e, no máximo, 6,0% de riboflavina na forma de difosfatos, em relação à substância dessecada.

Limite de lumiflavina. Agitar 35 mg da amostra com 10 ml de clorofórmio isento de álcool por 5 minutos e filtrar. Medir a absorvância (V.2.14-3) do filtrado em 440 nm, utilizando como branco clorofórmio isento de álcool. A absorvância é, no máximo, 0,025.

Fosfato inorgânico. Transferir 0,3 g da amostra para balão volumétrico de 100 ml, dissolver em água e completar o volume com o mesmo solvente. Pipetar 10 ml da solução anterior para balão volumétrico de 50 ml. Adicionar 10 ml de solução ácida de molibdato de amônio e 5 ml de sulfato ferroso 10% (p/V) em ácido sulfúrico 0,075 M. Homogeneizar. Preparar solução padrão de maneira similar utilizando 10 ml de fosfato de potássio monobásico a 0,004% (p/V), 10 ml de solução ácida de molibdato de amônio e 5 ml de sulfato ferroso a 10% (p/V) em ácido sulfúrico 0,075 M. Medir as absorvâncias (V.2.14-3) das soluções resultantes em 700 nm, utilizando como branco mistura de 10 ml de água, 10 ml de solução ácida de molibdato de amônio e 5 ml de sulfato ferroso a 10% (p/V) em ácido
sulfúrico 0,075 M. A absorvância da solução da amostra não deve ser superior àquela da solução padrão. No máximo 1%.

Metais pesados (V.3.2.3 - Método de reação com tioacetamida - Método I). Transferir 2 g da amostra para cadinho de sílica, adicionar, gota a gota, 2 ml de ácido nítrico e 0,25 ml de ácido sulfúrico. Aquecer, cuidadosamente, até que ocorra aparecimento de fumaça branca e ignição da amostra. Deixar esfriar o resíduo e extrair com duas porções de 2 ml de ácido clorídrico. Evaporar os extratos até secura. Dissolver o resíduo obtido com 2 ml de ácido acético diluído e completar para 20 ml com água. Separar 12 ml desta solução e prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para metais pesados utilizando solução padrão de chumbo (1 ppm de Pb). No máximo 0,001% (10 ppm).

Perda por dessecação (V.2.9). Determinar em 1 g da amostra, em estufa sob pressão reduzida, a 105 °C, por 5 horas. No máximo 8,0%.

Cinzas sulfatadas (V.2.10). Determinar em 1 g da amostra.

No máximo 25,0%.

DOSEAMENTO

A. Por Espectrofotometria de absorção no visível (V.2.14-3).

Dissolver 0,1 g da amostra, exatamente pesada, em 150 ml de água, adicionar 2 ml de ácido acético glacial e diluir para 1 000 ml comágua. Transferir 10 ml desta solução para balão volumétrico de 50 ml, adicionar 3,5 ml de acetato de sódio a 1,4% (p/V) e completar o volume com água. Medir a absorvância da solução resultante em 444 nm, utilizando mistura de água e acetato de sódio a 1,4% (p/V) (93:7) para o ajuste do zero. Calcular o teor de C17H20N4O6 na amostra, considerando A(1%, 1 cm) = 328, em 444 nm.

B. Por Espectrofotometria de fluorescência (V.2.15). Dissolver 50 mg da amostra, exatamente pesados, em 20 ml de piridina e 75 ml de água. Transferir a solução resultante para balão volumétrico de 1 000 ml e completar o volume com água. Preparar solução padrão na mesma concentração, utilizando os mesmos solventes.

Em 10 ml de cada solução, adicionar aproximadamente 4 ml de ácido sulfúrico 0,05 M, ou o suficiente para ajustar o pH de cada
solução entre 5,9 e 6,1. Completar o volume com água e homogeneizar.

Medir as intensidades de fluorescência em comprimento de onda de emissão de 530 nm e de excitação de 440 nm. Calcular o teor de C17H20N4O6 na amostra, a partir das leituras obtidas.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados, protegidos da luz.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

CLASSE TERAPÊUTICA

Componente da vitamina B.

XII.2.REAGENTES E SOLUÇÕES REAGENTES

Solução ácida de molibdato de amônio

Preparação - Diluir 25 ml de molibdato de amônio a 7% (p/V) para 200 ml com água. Adicionar, lentamente, 25 ml de ácido sulfúrico 3,75 M e agitar.

Clorofórmio isento de álcool

Preparação - Misturar 20 ml de clorofórmio, suavemente, com 20 ml de água por 3 minutos. Extrair a fase orgânica e lavar mais duas vezes com 20 ml de água. Filtrar e misturar por 5 minutos com 5 g de sulfato de sódio anidro. Deixar em repouso por 2 horas, decantar e filtrar.

292

GUACO-CHEIROSO

Mikania laevigatae folium

Mikania laevigata Sch.Bip. ex Baker. - ASTERACEAE

A droga vegetal é constituída pelas folhas dessecadas, contendo, no mínimo, 0,1% de cumarina (1,2-benzopirona).

SINONÍMIA VULGAR

Guaco, guaco-de-cheiro.

CARACTERES ORGANOLÉPTICOS

Droga com forte odor de cumarina e sabor característico.

DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA

Folhas simples, glabras a olho nu, coriáceas, escuras quando secas. Lâminas ovaladas a ovalado-lanceoladas, eventualmente apresentando um ou mais dentes laterais. As lâminas apresentam uma leve assimetria. A base da lâmina é atenuada, o ápice acuminado e a margem inteira a sinuosa, com um ou poucos dentes laterais ou sem dentes. O bordo é revoluto. Variabilidade de forma é encontrada por vezes no mesmo ramo. As lâminas medem de 6,0 cm a 15,0 cm de comprimento e 4,0 cm a 6,5 cm de largura. A venação é actinódroma, com três nervuras evidentes, as laterais à principal formando um arco e unindo-se à ela na porção apical da lâmina. Podem ocorrer duas nervuras próximas à porção basal, acompanhando o bordo da lâmina.

Pecíolo de 1,4 cm a 4,5 cm de comprimento, quase cilíndrico, sulcado na face adaxial. Difere de Mikania glomerata pelo forte odor a cumarina e pela forma das folhas. A lâmina foliar de Mikania laevigata possui maior comprimento do que largura, a base não é hastada e os dentes laterais, quando presentes, são pouco evidentes, enquanto que em Mikania glomerata as medidas de comprimento e largura são muito próximas, a base da lâmina é hastada e os dentes laterais são muito evidentes.

DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA

Em vista frontal, as paredes das células epidérmicas sã muito sinuosas e espessas, e os campos primários de pontoações são
visíveis. A medida que se aproximam da região da nervura principal, as células tornam-se mais alongadas e suas paredes menos sinuosas.

Com reação de azul de toluidina, os núcleos são visíveis e com reação de Sudan III, gotas lipídicas tornam-se evidentes. Ocorrem corpos silicosos e tricomas pluricelulares unisseriados. Os tricomas glandulares ocorrem em maior densidade na face abaxial, nas regiões intercostais. A lâmina é hipoestomática, com estômatos dos tipos anisocítico e anomocítico. Em secção transversal, a lâmina foliar apresenta cutícula fina e lisa. A epiderme é constituída por uma ou duas camadas de células na face adaxial. Na região da nervura principal e no bordo foliar esta camada é sempre uniestratificada. Os estômatos localizam-se no mesmo nível das demais células epidérmicas.

Os tricomas simples são curvos e localizam-se em depressões epidérmicas, podendo ocorrer isolados ou geminados em ambas as faces. Os tricomas glandulares são capitados, com cabeça secretora globosa, formada por células dispostas em uma ou duas séries, ocorrendo em acentuadas depressões da epiderme. O mesofilo é dorsiventral.

O parênquima paliçádico possui uma a quatro camadas de células e grande quantidade de gotas lipídicas. O parênquima esponjosoé constituído por sete a doze camadas de células braciformes. Canais secretores, de tamanhos variados, com lume estreito e delimitados por células achatadas, dispõem-se junto aos feixes vasculares.

Estes canais são mais comumente encontrados nas regiões dos bordos. Ao redor do canal ocorre conformação das células do parênquima adjacente. Na região do bordo ocorre colênquima angular formado por três ou quatro camadas, o mesofilo é homogêneo, com presença de corpos silicosos e canais secretores acompanhando ou não os feixes vasculares. A nervura principal, em secção transversal é biconvexa, com proeminência cuneada na face adaxial e arredondada na face abaxial. A cutícula, nesta região, é mais espessa. As células epidérmicas são de menores dimensões quando comparadas com as das demais regiões foliares. O colênquima é subepidérmico em ambas as faces, do tipo angular, com um número maior de camadas na face adaxial. Ocorre um clorênquima nesta região, voltado para a face adaxial, descontínuo devido a disposição do parênquima fundamental.

Este último possui células de paredes delgadas, com espaços intercelulares bem evidentes e poucos cloroplastídeos. Algumas de suas células apresentam conteúdo pardo. Nas camadas próximas ao sistema vascular ocorrem canais secretores, de lume diminuto, sempre posicionados junto aos feixes vasculares, na região voltada para a face adaxial. Esse sistema é constituído por três a oito feixes vasculares do tipo colateral, isolados, que se distribuem formando um semicírculo, com o feixe de maior desenvolvimento geralmente localizado no centro. O floema possui uma calota de fibras bem desenvolvida.

O xilema é formado por duas a oito fileiras de elementos traqueais, com disposição radial. Fibras xilemáticas internas ocorrem principalmente nos feixes de maior desenvolvimento. Os feixes vasculares podem se anastomosar. O parênquima fundamental voltado para a face abaxial é mais desenvolvido do que aquele voltado para a face adaxial, com células de paredes delgadas, poucos cloroplastídeos e _sclereide_ isolados, de paredes pouco espessadas. As nervuras secundárias não acompanhadas por canais secretores, apresentam feixes colaterais de aspecto circular, com uma bainha vascular parenquimática e uma calota de fibras bem desenvolvida, voltada para a face abaxial. Gotas lipídicas ocorrem em todos os tecidos de assimilação e, em menor quantidade, no parênquima fundamental.

Grãos de amido ocorrem em todos os parênquimas. O pecíolo, em secção transversal, apresenta cutícula com as mesmas características da região da nervura principal. A epiderme é uniestratificada. O colênquima é contínuo e angular, formado por até dez camadas. O parênquima fundamental apresenta grande quantidade de _sclereide_ e poucos cloroplastídeos. Estas organelas ocorrem em maior densidade na face adaxial. Canais secretores, iguais aos da lâmina, são encontrados em grande quantidade, sempre próximos aos feixes vasculares.

Grãos de amido e gotas lipídicas distribuem-se por todo o parênquima. O sistema vascular tem organização semelhante ao da nervura principal, com um maior número de feixes, podendo formar um círculo. Os feixes mais desenvolvidos são aqueles voltados para a face abaxial. O câmbio fascicular é visível.

IDENTIFICAÇÃO

Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (V.2.17.1), utilizando sílica-gel F254, com espessura de 250
μm, como suporte, e tolueno, diclorometano e acetona (45:25:30), como fase móvel. Aplicar, separadamente, em forma de banda, 20 μl
das soluções (1), (2) e (3), recentemente preparadas, descritas a seguir:

Solução (1): pesar cerca de 0,1 g de folhas moídas, colocar em balão de fundo redondo. Adicionar 25 ml de etanol 80%. Aquecer, sob refluxo, por 15 minutos. Filtrar através de papel de filtro. Transferir o filtrado para um balão volumétrico de 25 ml, após resfriamento à temperatura ambiente completar o volume do balão com etanol 80%.

Solução (2): dissolver quantidade de cumarina em metanol para obter solução a 0,1 mg/ml.

Solução (3): dissolver quantidade de ácido o-cumárico em metanol para obter solução a 1 mg/ml.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (365 nm) antes e após nebulização com solução etanólica de hidróxido de potássio 10%. O cromatograma da solução (1) apresenta duas manchas de fluorescência verde na mesma altura que as obtidas com a solução (2) (Rf aproximadamente 0,84) e solução (3) (Rf aproximadamente 0,35).

ENSAIOS DE PUREZA

Material estranho (V.4.2.2). No máximo 2%.

Água (V.4.2.3). No máximo 10%.

Cinzas totais (V.4.2.4). No máximo 15%.

DOSEAMENTO

Cumarina

Proceder conforme descrito em Cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a 275 nm; pré-coluna empacotada com sílica octadecilsilanizada, coluna de 150 mm de comprimento e 3,9 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5μm), fluxo da fase móvel de 0,5 ml/minuto. Sistema isocrático.

Fase móvel: mistura de metanol e água (47:53).

Solução amostra: pesar exatamente, cerca de 0,100 g da droga seca e moída, colocar em balão de fundo redondo. Adicionar 10 ml de etanol 50%, aquecer em banho-maria, sob refluxo, durante 30 minutos. Após resfriamento, filtrar o extrato através de algodão para balão volumétrico de 25 ml. Lavar o resíduo da droga e o algodão em balão de fundo redondo com 7 ml de etanol 50%, aquecer, sob refluxo, por 10 minutos. Repetir a operação. Reunir todos os extratos no balão volumétrico de 25 ml e completar o volume com etanol 50%. Uma alíquota de 40 μl da solução amostra é diluída com 760 μl de metanol:água (47:53).

Solução referência: dissolver quantidade exatamente pesada de cumarina em metanol para obter solução a 1,2 μg/ml.

Curva de calibração: Realizar diluições sucessivas da solução padrão, em metanol:água (47:53), de modo a obter as seguintes concentrações 0,0032; 0,075; 0,15; 0,3; 0,6 e 1,2 μg/ml.

Procedimento: injetar, separadamente, 10 μl da solução referência e solução amostra, registrar os cromatogramas e medir asáreas dos picos. O tempo de retenção relativo é cerca de 6 minutos para a cumarina. Calcular o teor de cumarina na amostra a partir da equação da reta obtida com a curva de calibração de cumarina. O resultado é expresso pela média das determinações em gramas de cumarina por 100 gramas da droga considerando a determinação deágua (%).

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipiente bem fechado, ao abrigo da luz, calor e umidade.

XII.2. REAGENTES E SOLUÇÕES REAGENTES

Solução etanólica de hidróxido de potássio 10%

Preparação - dissolver 10 g de hidróxido de potássio em 100 ml de etanol.

LEGENDA

Figura 1. Mikania laevigata Sch.Bip. ex Baker - A. aspectos gerais de folhas, mostrando assimetria da lâmina; A1. folha de margem sinuosa com alguns dentes nos bordos da lâmina; A2. folha com lâmina de base mais alargada, bordo liso e ápice mais estreito; A3. folha com lâmina evidenciando um dente basal; A4. folha característica das porções apicais dos ramos, com lâmina de base estreita e bordo liso; B. porção da lâmina foliar mostrando detalhe da venação, em vista abaxial; C. detalhe da epiderme voltada para a face adaxial da lâmina foliar, em vista frontal; D. detalhe da epiderme voltada para a face abaxial da lâmina foliar, em vista frontal; es. Estômato; si. Corpo silicoso; E. detalhe da epiderme voltada para a face abaxial da lâmina foliar, em vista frontal com um tricoma; tt. Tricoma tector; F. detalhe de porção da região da nervura principal, voltada para a face abaxial da lâmina foliar, em secção transversal, com um tricoma; tt. Tricoma tector; G. detalhe de porção do mesofilo, voltado para a face abaxial, em secção transversal, mostrando tricoma glandular. Tg. Tricoma glandular. As escalas correspondem: em A a 3 cm; em B a 2 mm; em C, D, E, F e G a 100 μm.

Figura 2. Mikania laevigata Sch.Bip. ex Baker - A. esquema de porção da lâmina foliar, em secção transversal; ab. Face abaxial;
ad. Face adaxial; cl. Clorênquima; co. colênquima; cns. Canal secretor; ep. Epiderme; ec. _sclereide; f. floema; ff. Fibras do floema; fv. Feixe vascular; fx. Fibras do xilema; pf. Parênquima fundamental; pj. Parênquima esponjoso; pp. Parênquima paliçádico; x. xilema; B.
detalhe da secção transversal da nervura principal, como indicado em A; cl. Clorênquima; co. colênquima; cns. Canal secretor; cu. Cutícula; ec. _sclereide; ep. Epiderme; f. floema; ff. Fibras do floema; fx. Fibras do xilema; gl. Gota lipídica; pf. Parênquima fundamental; pp. Parênquima paliçádico; x. xilema; C. detalhe da região do bordo da lâmina foliar, em secção transversal; ab. Face abaxial; ad. Face adaxial; cl. Clorênquima; cns. Canal secretor; co. colênquima; cu. Cutícula; ep. Epiderme; f. floema; ff. Fibras do floema; pj. Parênquima esponjoso; pp. Parênquima paliçádico; x. xilema; D. detalhe de porção do mesofilo em secção transversal; ab. Face abaxial; ad. Face adaxial; bv. Bainha vascular; cns. Canal secretor; cu. Cutícula; ep. Epiderme; f. floema; ff. Fibras do floema; gl. Gota lipídica; pj. Parênquima esponjoso; pp. Parênquima paliçádico; x. xilema; E. detalhe de porção do mesofilo em secção transversal, mostrando corpo silicoso; ad. Face adaxial; cu. Cutícula; ep. Epiderme; pj. Parênquima esponjoso; pp. Parênquima paliçádico; si. Corpo silicoso; F. aspecto geral da secção transversal do pecíolo; ca. Câmbio fascicular; cns. Canal secretor; co. colênquima; ec. _sclereide; ep. Epiderme; f. floema; ff. Fibras do floema; fv. Feixe vascular; fx. Fibras do xilema; pf. Parênquima fundamental; x. xilema. As escalas correspondem: em A a 300 μm; em B, C, D e E a 100 μm; em F a 1 mm.

293

HALOPERIDOL

Haloperidolum

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4-[4-(4-Clorofenil)-4-hidroxi-1-piperidinil]-1-(4-fluorofenil)- 1-butanona

Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de C21H23ClFNO2, em relação à substância dessecada.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Pó microcristalino ou amorfo, branco ou levemente amarelado.

Solubilidade. Insolúvel em água, solúvel em acetona, cloreto de metileno, clorofórmio e metanol, ligeiramente solúvel em etanol e
éter etílico, pouco solúvel em álcool isopropílico. Facilmente solúvel em ácidos diluídos.

Constantes físico-químicas

Faixa de fusão (V.2.2): 148 ºC a 151 ºC. Determinar em amostra dessecada em estufa a 105 ºC por 1 hora.

IDENTIFICAÇÃO

A. O espectro de absorção no infravermelho (V.2.14-4) da amostra dessecada a 105 ºC, dispersa em brometo de potássio, apresenta máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles observados no espectro de haloperidol padrão, preparado de maneira idêntica.

B. O espectro de absorção no ultravioleta (V.2.14-3), na faixa de 230 nm a 350 nm, de solução a 0,0002% (p/V) em mistura deácido clorídrico 0,1 M e álcool isopropílico (1:9), exibe máximo em 245 nm. A absorvância em 245 nm não difere mais que 3,0% da leitura de solução de haloperidol padrão, preparada de maneira idêntica.

C. A mancha principal do cromatograma da solução (2), obtida em Substâncias relacionadas, corresponde em posição e intensidadeàquela obtida com a solução (3).

D. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma da solução amostra, obtida no método B de Doseamento, correspondeàquele do pico principal da solução padrão.

E. Dissolver cerca de 10 mg da amostra em 5 ml de etanol. Adicionar 0,5 ml de solução de 1,3-dinitrobenzeno a 1% (p/V) em etanol e 0,5 ml de hidróxido de potássio alcoólico 2 M. Desenvolvese coloração violeta, passando para vermelha-acastanhada após 20
minutos.

ENSAIOS DE PUREZA

Aspecto da solução. Dissolver 0,2 g da amostra em 20 ml deácido lático a 1% (V/V). Deixar em ultra-som, se necessário, até completar a dissolução. A solução é límpida e menos intensamente colorida que a solução de referência de cor (SC-F) (V.2.12) diluída a 2,5% (V/V) em água.

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (V.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de clorofórmio, ácido acético glacial e metanol (80:10:10), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 10 μl de cada uma das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): preparar solução da amostra a 10 mg/ml em cloreto de metileno.

Solução (2): diluir 1 ml da solução (1) para 10 ml com cloreto de metileno.

Solução (3): preparar solução de haloperidol padrão a 1 mg/ml em cloreto de metileno.

Solução (4): diluir 0,5 ml da solução (2) para 10 ml com cloreto de metileno.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar sob corrente de ar durante 15 minutos. Examinar sob luz ultravioleta
(254 nm). Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma com a solução (1), diferente da mancha principal, não é mais intensa que aquela obtida com a solução (4) (0,5%).

Perda por dessecação (V.2.9). Determinar em 1 g da amostra, em estufa a 105 ºC, até peso constante. No máximo 0,5%.

Cinzas sulfatadas (V.2.10). Determinar em 1 g da amostra.

No máximo 0,1%.

DOSEAMENTO

A. Por Titulação em meio não-aquoso (V.3.4.5).

Dissolver, exatamente, cerca de 0,3 g da amostra em 30 ml de ácido acético glacial. Adicionar cinco gotas de 1-naftolbenzeína SI e titular comácido perclórico 0,1 M SV até mudança de cor de amarelo-alaranjado
para verde. Realizar ensaio em branco e fazer as correções necessárias.Cada ml de ácido perclórico 0,1 M equivale a 37,587 mg de C21H23ClFNO2.

B. Por Cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4).

Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 250 mm de comprimento e 4,0 mm de diâmetro interno,
empacotada com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 μm), mantida a 30 ºC; fluxo da fase móvel de 1 ml/minuto.

Fase móvel: mistura de metanol, fosfato de potássio monobásico 0,05 M, tetraidrofurano e trietilamina (50:47:3:0,3). Ajustar o Ph da mistura para 3,5 ± 0,1 com ácido fosfórico.

Solução amostra: dissolver quantidade da amostra, exatamente pesada, em fase móvel e diluir adequadamente, utilizando o mesmo solvente, de modo a obter solução a 10 μg/ml.

Solução padrão: dissolver quantidade, exatamente pesada, de haloperidol padrão em fase móvel e diluir adequadamente, utilizando o mesmo solvente, de modo a obter solução a 10 μg/ml.

Injetar replicatas de 20 μl da solução padrão. O fator de cauda não é superior a 2. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não deve ser maior que 2,0%.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 μl das soluções padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular o teor de C21H23ClFNO2 na amostra a partir das respostas obtidas com as soluções padrão e amostra.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados, protegidos da luz.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

CLASSE TERAPÊUTICA

Antipsicótico.

XII.2. REAGENTES E SOLUÇÕES REAGENTES

1,3-Dinitrobenzeno

Fórmula e massa molecular - C6H4N2O4 - 168,11

Descrição - Cristais amarelados.

Características físicas - Ponto de fusão: em torno de 89 ºC.

Conservação - Em recipientes bem-fechados.

Fosfato de potássio monobásico 0,05 M

Preparação - Dissolver 6,80 g de fosfato de potássio monobásico em água e completar o volume para 1 000 ml com o mesmo solvente.

Hidróxido de potássio alcoólico 2 M

Preparação - Dissolver 6,60 g de hidróxido de potássio em 5 ml de água, resfriar e completar o volume para 50 ml com etanol.

Decantar por 24 horas e usar o sobrenadante límpido.

293.1

HALOPERIDOL COMPRIMIDOS

Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da quantidade declarada de C21H23ClFNO2.

IDENTIFICAÇÃO

A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir quantidade do pó equivalente a 10 mg de haloperidol para funil de separação, adicionar 10 ml de água e 1 ml de hidróxido de sódio M. Extrair com 10 ml de clorofórmio saturado de água. Filtrar e evaporar o extrato
até secura. O resíduo responde ao teste A de Identificação da monografia de Haloperidol.

B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma da solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde àquele do
pico principal da solução padrão.

CARACTERÍSTICAS

Determinação de peso (V.1.1). Cumpre o teste.

Dureza (V.1.3.1). Cumpre o teste.

Friabilidade (V.1.3.2). Cumpre o teste.

Teste de desintegração (V.1.4.1). Cumpre o teste.

Uniformidade de doses unitárias (V.1.6). Cumpre o teste.

Procedimento para uniformidade de conteúdo. Transferir cada comprimido para balão volumétrico de 50 ml. Adicionar 30 ml de metanol a quente e deixar em ultra-som por 15 minutos. Agitar, mecanicamente, por 15 minutos, completar o volume com metanol e filtrar. Diluir, se necessário, em metanol, de modo a obter concentração de 0,002% (p/V). Preparar solução padrão na mesma concentração, utilizando o mesmo solvente. Medir as absorvâncias das soluções resultantes em 245 nm (V.2.14-3), utilizando metanol para ajuste do zero. Calcular a quantidade de C21H23ClFNO2 em cada comprimido, a partir das leituras obtidas

TESTE DE DISSOLUÇÃO (V.1.5)

Meio de dissolução: fluido gástrico simulado (sem enzima), 900 ml

Aparelhagem: cesta, 100 rpm

Tempo: 60 minutos

Proceder conforme descrito no método B de Doseamento da monografia de Haloperidol. Preparar as soluções padrão e amostra
como descrito a seguir.

Solução padrão: transferir, exatamente, cerca de 27,75 mg de haloperidol padrão para balão volumétrico de 250 ml. Dissolver com 5 ml de metanol, completar o volume com meio de dissolução e homogeneizar. Diluir sucessivamente esta solução, com meio de solução, de modo a obter concentração aproximada de 1,11 μg/ml.

Solução amostra: após o teste, retirar alíquota do meio de dissolução, filtrar e diluir, se necessário, com meio de dissolução, até
concentração adequada.

Injetar replicatas de 100 μl da solução padrão. O fator de cauda não é superior a 2. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não deve ser maior que 3,0%.

Procedimento: injetar, separadamente, 100 μl das soluções padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos
picos. Calcular a quantidade de C21H23ClFNO2 dissolvida no meio a partir das respostas obtidas com as soluções padrão e amostra.
Tolerância: não menos que 80% (T) da quantidade declarada de C21H23ClFNO2 se dissolvem em 60 minutos.

ENSAIOS DE PUREZA

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (V.2.17.1), utilizando sílica-gel G, como suporte, e mistura de clorofórmio, ácido acético glacial e metanol (80:10:10), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa,
10 μl de cada uma das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): pesar e pulverizar os comprimidos. Agitar quantidade do pó equivalente a 10 mg de haloperidol com 10 ml de clorofórmio. Filtrar e evaporar o resíduo até secura. Dissolver o resíduo com 1 ml de clorofórmio.

Solução (2): diluir 0,25 ml da solução (1) para 25 ml com clorofórmio.

Solução (3): diluir 0,25 ml da solução (1) para 50 ml com clorofórmio.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar ao ar e nebulizar com iodobismutato de potássio SR. Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma com a solução (1), diferente da mancha principal, não é mais intensa que aquela obtida com a solução(2) (1%), e somente uma é mais intensa que aquela obtida com a solução (3) (0,5%).

DOSEAMENTO

Proceder conforme descrito no método B de Doseamento da monografia de Haloperidol. Preparar a solução amostra como descrito a seguir.

Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos. Transferir quantidade de pó equivalente a 5 mg de haloperidol para balão volumétrico de 50 ml. Adicionar 30 ml de fase móvel e deixar em ultra-som por 30 minutos. Agitar, mecanicamente, por 30 minutos.

Completar o volume com fase móvel, homogeneizar e filtrar. Transferir 5 ml para balão volumétrico de 50 ml e completar o volume com fase móvel.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 μl das soluções padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular a quantidade de C21H23ClFNO2 nos comprimidos a partir das respostas obtidas com as soluções padrão e amostra.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

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XII.2. REAGENTES E SOLUÇÕES REAGENTES

Fluido gástrico simulado (sem enzima)

Preparação - Dissolver 2 g de cloreto de sódio em 100 ml deágua. Adicionar 7 ml ácido clorídrico, transferir para balão volumétrico de 1 000 ml e completar volume com água. Ajustar o pH para 1,2 ± 0,1 com ácido clorídrico ou hidróxido de sódio 10 M.

293.2

HALOPERIDOL SOLUÇÃO INJETÁVEL

Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da quantidade declarada de C21H23ClFNO2.

A solução injetável pode conter ácido lático e conservantes adequados.

IDENTIFICAÇÃO

A. Transferir volume da solução injetável equivalente a 10 mg de haloperidol para funil de separação. Adicionar 5 ml de água e 1 ml de hidróxido de sódio M. Extrair com uma porção de 10 ml de clorofórmio. Descartar a fase aquosa. Evaporar o extrato até secura. O resíduo responde ao teste A de Identificação da monografia de Haloperidol.

B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma da solução amostra, obtida no método B de Doseamento, correspondeàquele do pico principal da solução padrão.

CARACTERÍSTICAS

Determinação de volume (V.1.2). Cumpre o teste.

pH (V.2.19). 2,8 a 3,6.

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA

Esterilidade (V.5.1.1). Cumpre o teste.

Endotoxinas bacterianas (V.5.1.9). No máximo 71,4 UE/mg de haloperidol.

DOSEAMENTO

Proceder conforme descrito no método B de Doseamento da monografia de Haloperidol. Preparar soluções amostra e de resolução como descrito a seguir.

Solução amostra: transferir volume da solução injetável equivalente a 10 mg de haloperidol para balão volumétrico de 100 ml e completar o volume com fase móvel. Transferir 5 ml para balão volumétrico de 50 ml e completar o volume com fase móvel.

Solução de resolução: preparar solução em fase móvel contendo, aproximadamente, 10 μg de haloperidol padrão, 3 μg de metilparabeno e 3 μg de propilparabeno por mililitro.

Injetar, separadamente, replicatas de 20 μl das soluções padrão e de resolução e registrar os cromatogramas. Medir a área do pico correspondente ao haloperidol. O fator de cauda não é superior a 2. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados para o haloperidol não deve ser maior que 2,0%. A resolução entre o pico correspondente ao haloperidol e os picos correspondentes ao metilparabeno e ao propilparabeno não é menor que 2.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 μl das soluções padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular a quantidade de C21H23ClFNO2 na solução injetável a partir das respostas obtidas para as soluções padrão e amostra.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes de vidro tipo I, protegidos da luz.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

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XII.2. REAGENTES E SOLUÇÕES REAGENTES

Metilparabeno

Sinonímia - Nipagin

Fórmula e massa molecular - C8H8O3 - 152,15

Descrição - Cristais brancos, pouco solúveis em água, facilmente solúveis em acetona, em etanol e em éter etílico.

Categoria - Conservante.

Propilparabeno

Sinonímia - Nipasol

Fórmula e massa molecular - C10H12O3 - 180,20

Descrição - Cristais brancos, muito pouco solúveis em água, facilmente solúveis em etanol e em éter etílico.

Categoria - Conservante.

293.3

HALOPERIDOL SOLUÇÃO ORAL

Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da quantidade declarada de C21H23ClFNO2. A solução oral pode conter ácido lático e conservantes adequados.

IDENTIFICAÇÃO

A. Transferir volume da solução oral equivalente a 10 mg de haloperidol para funil de separação. Adicionar 1 ml de hidróxido de sódio M, homogeneizar e extrair com uma porção de 10 ml de clorofórmio. Descartar a fase aquosa. Evaporar o extrato até secura. O resíduo responde ao teste A de Identificação da monografia de Haloperidol.

B. O tempo de retenção do pico principal do cromatogramada solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde àquele do pico principal da solução padrão.

CARACTERÍSTICAS

Determinação de volume (V.1.2). Cumpre o teste.

pH (V.1.1). 2,5 a 3,5.

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA

Contagem de microrganismos viáveis totais (V.5.1.6). Bactérias totais: no máximo 1 000 UFC/ml. Fungos e leveduras: no máximo 100 UFC/ml.

Pesquisa e identificação de patógenos (V.5.1.7). Cumpre o teste.

DOSEAMENTO

Proceder conforme descrito no método B de Doseamento da monografia de Haloperidol. Preparar solução amostra como descrito a seguir.

Solução amostra: transferir volume da solução oral equivalente a 10 mg de haloperidol para balão volumétrico de 100 ml e completar o volume com fase móvel. Transferir 5 ml para balão volumétrico de 50 ml e completar o volume com fase móvel.

Solução de resolução: preparar solução em fase móvel contendo, aproximadamente, 10 μg de haloperidol padrão, 3 μg de metilparabeno e 3 μg de propilparabeno por mililitro.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 μl das soluções padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular a quantidade de C21H23ClFNO2 na solução oral a partir das respostas obtidas para as soluções padrão e amostra.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados, protegidos da luz, à temperatura ambiente. Não deve ser refrigerado.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

_________________________________________________

XII.2. REAGENTES E SOLUÇÕES REAGENTES

Metilparabeno

Sinonímia - Nipagin

Fórmula e massa molecular - C8H8O3 - 152,15

Descrição - Cristais brancos, pouco solúveis em água, facilmente solúveis em acetona, em etanol e em éter etílico.

Categoria - Conservante.

Propilparabeno

Sinonímia - Nipasol

Fórmula e massa molecular - C10H12O3 - 180,20

Descrição - Cristais brancos, muito pouco solúveis em água, facilmente solúveis em etanol e em éter etílico.

Categoria - Conservante.

294

HIDRÓXIDO DE CÁLCIO

Calcii hydroxidum

Ca(OH)2 74,09 03644.01-4

Hidróxido de cálcio

Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 100,5% de Ca(OH)2.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Pó fino branco.

Solubilidade. Pouco solúvel em água, solúvel em glicerol, insolúvel em etanol. Solúvel em ácidos, com grande liberação de calor.

IDENTIFICAÇÃO

A. Transferir 0,8 g da amostra para gral de vidro, adicionar 10 ml de água, 0,5 ml de fenolftaleína SI e homogeneizar. Desenvolve-
se coloração vermelha. Adicionar 17,5 ml de ácido clorídrico M. A suspensão torna-se incolor, sem efervescência. Triturar a mistura por 1 minuto. A cor vermelha aparece novamente. Adicionar 6 ml de ácido clorídrico M e triturar. A solução torna-se incolor.

B. Dissolver cerca de 20 mg da amostra em ácido acético e diluir para 50 ml com mesmo solvente. A solução responde às reações do íon cálcio (V.3.1.1).

C. Misturar a uma parte da amostra com três a quatro partes de água. Forma-se um suave magma. O sobrenadante, límpido, é
alcalino para papel tornassol.

ENSAIOS DE PUREZA

Alcalinidade e metais alcalinos terrosos. Dissolver 1 g da amostra em mistura de 10 ml de ácido clorídrico e 40 ml de água.

Aquecer à ebulição e adicionar 50 ml de ácido oxálico a 6,3% (p/V).

Neutralizar com amônia e completar o volume para 200 ml com água.

Deixar em repouso por 1 hora e filtrar com filtro adequado. A 100 ml do filtrado adicionar 0,5 ml de ácido sulfúrico. Cuidadosamente, evaporar até secura e incinerar. A massa de resíduo não é maior que 20 mg (4,0% calculado para sulfatos).

Carbonatos. Adicionar 5 ml de ácido clorídrico M SV à solução obtida em Doseamento. Titular com hidróxido de sódio M SV em presença de 0,5 ml de alaranjado de metila SI. Cada ml de ácido clorídrico M SV equivale a 50,05 mg de CaCO3. No máximo 5%, calculados como CaCO3.

Arsênio (V.3.2.5 - Método espectrofotométrico - Método I).

Cuidadosamente dissolver 0,75 g da amostra em 15 ml de ácido clorídrico, e completar com água até 55 ml. Com a solução resultante proceder conforme descrito em Ensaio-limite para arsênio. A adição de 20 ml de ácido sulfúrico 3,5 M especificada no procedimento pode ser omitida. No máximo 0,0004% (4 ppm).

Cloretos (V.3.2.1). Dissolver 1,07 g da amostra em 7 ml deácido nítrico. Diluir para 40 ml com água e prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para cloretos. No máximo 0,033% (330 ppm).

Sulfatos (V.3.2.2). Dissolver 0,3 g da amostra em 10 ml deácido clorídrico SR e prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para sulfatos. No máximo 0,4% (4 000 ppm).

Metais pesados (V.3.2.3 - Método de reação com tioacetamida - Método I). Dissolver 1 g da amostra em 10 ml de ácido clorídrico 3 M e evaporar em banho-maria até a secura. Dissolver o resíduo em 20 ml de água, filtrar. Com o filtrado obtido prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para metais pesados. No máximo 0,002% (20 ppm). Preparar solução referência utilizando solução padrão de chumbo (2 ppm Pb).

Substâncias insolúveis em ácidos. Dissolver 2 g da amostra em 30 ml de ácido clorídrico. Aquecer à ebulição e filtrar. Lavar o resíduo com água quente e incinerar. No máximo 0,5%.

DOSEAMENTO

Transferir, exatamente, cerca de 1,5 g da amostra para gral de vidro, adicionar 20 ml a 30 ml água e 0,5 ml de fenolftaleína SI.

Titular com ácido clorídrico M SV, triturando a substância até a coloração vermelha desaparecer. A solução obtida é utilizada no ensaio para carbonatos. Cada ml de ácido clorídrico M SV equivale a 37,045 mg de Ca(OH)2.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados e não-metálicos.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

CLASSE TERAPÊUTICA

Adstringente.

295

ISONIAZIDA

Isoniazidum

rdc0313_25_10_2005_fig24

Hidrazida ácido 4-piridinocarboxílico

Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de C6H7N3O, em relação à substância dessecada.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Pó cristalino branco ou cristais incolores.

Solubilidade. Facilmente solúvel em água, ligeiramente solúvel em etanol, pouco solúvel em clorofórmio, praticamente insolúvel em benzeno e éter etílico.

Constantes físico-químicas

Faixa de fusão (V.2.2): 170 °C a 174 °C.

IDENTIFICAÇÃO

A. O espectro de absorção no infravermelho (V.2.14-4) da amostra dessecada a 105 °C, por 4 horas, e dispersa em brometo de potássio, apresenta máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles observados no espectro de isoniazida padrão, preparado de maneira idêntica.

B. O espectro de absorção no ultravioleta (V.2.14-3), na faixa de 200 nm a 350 nm, da solução amostra obtida no método A de Doseamento, exibe máximos em 212 nm e 265 nm, idênticos aos observados no espectro da solução padrão.

C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma da solução amostra, obtida no método B de Doseamento, correspondeàquele do pico principal da solução padrão.

ENSAIOS DE PUREZA

pH (V.2.19). 6,0 a 8,0. Determinar em solução aquosa a 5% (p/V).

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (V.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de água, acetona, metanol e acetato de etila (5:20:10:75), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 5 μl de cada uma das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): dissolver 1 g da amostra em mistura de água e acetona (1:1) e completar para 10 ml com o mesmo solvente.

Solução (2): dissolver 50 mg de sulfato de hidrazina em 50 ml de água e completar para 100 ml com acetona. Transferir 10 ml desta solução para balão volumétrico de 100 ml, adicionar 0,2 ml da solução (1) e completar o volume com mistura de acetona e água
(1:1).

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma com a solução (1), diferente da mancha principal, não é mais intensa que aquela obtida com a solução (2) (0,2%). Nebulizar a placa com solução de dimetilaminobenzaldeído e examinar. Uma mancha adicional, correspondente à hidrazina, aparece no cromatograma da solução (2). Qualquer mancha correspondenteà hidrazina no cromatograma obtido com a solução (1) não é mais intensa do que aquela obtida no cromatograma com a solução (2) (0,05%).

Metais pesados (V.3.2.3 - Método de reação com tioacetamida - Método III). Determinar em 2 g da amostra. Proceder conforme
descrito em Ensaio-limite para metais pesados. No máximo 0,001% (10 ppm).

Perda por dessecação (V.2.9). Determinar em 1 g de amostra, em estufa a 105 °C, por 4 horas. No máximo 0,5%.

Cinzas sulfatadas (V.2.10). Determinar em 1 g de amostra. No máximo 0,1 %.

DOSEAMENTO

A. Por Espectrofotometria de absorção no ultravioleta (V.2.14-3).

Pesar, exatamente, cerca de 25 mg de amostra e dissolver em ácido clorídrico 0,01 M. Deixar em ultra-som, se necessário, e completar o volume para 250 ml com o mesmo solvente. Realizar diluições sucessivas em ácido clorídrico 0,01 M até concentração de 0,001% (p/V). Preparar solução padrão na mesma concentração, utilizando o mesmo solvente. Medir as absorvâncias das soluções em 265 nm, utilizando ácido clorídrico 0,01 M para o ajuste do zero.
Calcular o teor de C6H7N3O na amostra, a partir das leituras obtidas.

B. Por Cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4).

Fase móvel: mistura de tampão fosfato pH 6,9 e metanol (95:5).

Solução amostra: transferir, exatamente, cerca de 32 mg da amostra para balão volumétrico de 100 ml, com auxílio de 40 ml de fase móvel, e deixar em ultra-som por 10 minutos. Completar o volume com o mesmo solvente para obter solução a 0,32 mg/ml.

Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada de isoniazida padrão em fase móvel para obter solução a 0,32 mg/ml.

A eficiência da coluna não deve ser menor do que 1 800 pratos teóricos para o pico de isoniazida. O fator de cauda não é superior a 2. O fator de capacidade não é inferior a 2,35. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não deve ser maior que 1,0%.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 μl das soluções amostra e padrão, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular o teor de C6H7N3O na amostra a partir das respostas obtidas com as soluções padrão e amostra.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados, protegidos da luz.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

CLASSE TERAPÊUTICA

Tuberculostático.

XII.2. REAGENTES E SOLUÇÕES REAGENTES

Solução de dimetilaminobenzaldeído

Preparação - Dissolver 0,2 g de 4-dimetilaminobenzaldeído em 20 ml de etanol e adicionar 0,5 ml de ácido clorídrico. Agitar a solução com carvão ativo e filtrar. A coloração da solução é menos intensa do que uma solução de iodo 0,0001 M recentemente preparada.

A solução deve ser usada imediatamente após o preparo.

XII.4. TAMPÕES

Tampão fosfato pH 6,9

Preparação - Preparar solução tampão fosfato de potássio monobásico 0,1 M, ajustar o pH para 6,9, com hidróxido de sódio 10 M e adicionar trietanolamina para obter solução a 0,0002 M e homogeneizar.

295.1

ISONIAZIDA COMPRIMIDOS

Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da quantidade declarada de C6H7N3O.

IDENTIFICAÇÃO

A. O espectro de absorção no ultravioleta (V.2.14-3), na faixa de 200 nm a 350 nm, da solução amostra obtida no método A de Doseamento, exibe máximos de absorção em 212 nm e 265 nm, idênticos aos observados no espectro da solução padrão.

B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma da solução amostra, obtida no método B de Doseamento, correspondeàquele do pico principal da solução padrão.

C. Pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir quantidade de pó equivalente a 1 mg de isoniazida para erlenmeyer, adicionar 50
ml de etanol e agitar. Adicionar a 5 ml desta solução 0,1 g de tetraborato de sódio e 5 ml de 1-cloro-2,4-dinitrobenzeno a 5% (p/V) em etanol. Deixar em banho-maria até a secura e aquecer por mais 10 minutos. Adicionar 10 ml de metanol ao resíduo e homogeneizar.

Produz-se coloração púrpura-avermelhada.

CARACTERÍSTICAS

Determinação de peso (V.1.1). Cumpre o teste. Dureza (V.1.3.1). Cumpre o teste.

Friabilidade (V.1.3.2). Cumpre o teste.

Teste de desintegração (V.1.4.1). Cumpre o teste.

Uniformidade de doses unitárias (V.1.6). Cumpre o teste.

TESTE DE DISSOLUÇÃO (V.1.5)

Meio de dissolução: ácido clorídrico 0,01 M, 900 ml Aparelhagem: cesta, 100 rpm

Tempo: 45 minutos

Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de dissolução e diluir em ácido clorídrico 0,01 M até concentração adequada.

Medir as absorvâncias das soluções em 265 nm (V.2.14-3), utilizando o mesmo solvente para ajuste do zero. Calcular a quantidade de C6H7N3O dissolvida no meio, comparando as leituras obtidas com a da solução de isoniazida padrão na concentração de 0,001% (p/V), preparada no mesmo solvente.

Tolerância: não menos que 80% (T) da quantidade declarada de C6H7N3O se dissolvem em 45 minutos.

DOSEAMENTO

A. Por Espectrofotometria de absorção no ultravioleta (V.2.14-3).

Pesar e pulverizar 20 comprimidos. Transferir, quantidade do pó equivalente a 0,1 g de isoniazida para balão volumétrico de 100 ml e adicionar 50 ml de ácido clorídrico 0,01 M. Deixar em ultra-som por 15 minutos, agitar mecanicamente por 15 minutos e completar o volume com o mesmo solvente. Homogeneizar e filtrar. Realizar diluições sucessivas até concentração de 0,001% (p/V) utilizando o mesmo solvente. Preparar solução padrão nas mesmas condições. Medir as absorvâncias das soluções em 265 nm utilizando ácido clorídrico 0,01 M para ajuste do zero. Calcular a quantidade de C6H7N3O nos comprimidos, a partir das leituras obtidas.

B. Por Cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4).

Proceder conforme descrito no método B de Doseamento da monografia de Isoniazida. Preparar a solução amostra como descrito a seguir.

Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos. Transferir quantidade de pó equivalente a 32 mg de isoniazida para balão volumétrico de 100 ml, adicionar 40 ml de fase móvel e deixar em ultra-som por 10 minutos. Resfriar à temperatura ambiente, completar
o volume com fase móvel e centrifugar por 5 minutos, obtendo solução a 0,32 mg/ml. Utilizar o sobrenadante límpido.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 μl das soluções padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular a quantidade de C6H7N3O nos comprimidos a partir das respostas obtidas para as soluções padrão e amostra.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados, protegidos da luz.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

296
LEVONORGESTREL

Levonorgestrelum

rdc0313_25_10_2005_fig25

(17α)13β-Etil-17β-hidroxi-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3- ona

Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de C21H28O2, em relação à substância dessecada.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Pó cristalino branco ou quase branco.

Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, ligeiramente solúvel em cloreto de metileno, pouco solúvel em etanol.

Constantes físico-químicas

Faixa de fusão (V.2.2): 232 ºC a 239 °C. A faixa entre o início e o fim da fusão não excede 4 °C.

Poder rotatório específico (V.2.8): -30° a -35°. Determinar em solução a 2,0% (p/V) em clorofórmio.

IDENTIFICAÇÃO

ENSAIOS DE PUREZA

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (V.2.17.1), utilizando sílica gel G,
como suporte, e mistura de acetona e clorofórmio (20:80), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 10 μl de cada uma das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): dissolver 0,5 g da amostra em clorofórmio e diluir para 25 ml com o mesmo solvente.

Solução (2): transferir 2,5 ml da solução (1) para balão volumétrico de 25 ml e completar o volume com clorofórmio. Transferir 2,5 ml da solução anterior para balão volumétrico de 50 ml e completar o volume com o mesmo solvente.

Solução (3): transferir 10 ml da solução (2) para balão volumétrico de 25 ml e completar o volume com clorofórmio.

Solução (4): dissolver 5 mg de levonorgestrel padrão e 5 mg de etinilestradiol padrão em clorofórmio e diluir para 50 ml com o mesmo solvente.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar ao ar. Nebulizar com ácido fosfomolíbdico a 10% (p/V) em álcool npropílico.

Aquecer a placa entre 100 °C e 105 °C por 15 minutos e examinar imediatamente. Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma com a solução (1), diferente da principal, não é mais intensa que aquela obtida com a solução (2) (0,5%) e, no máximo,
duas destas manchas são mais intensas que aquela obtida com a solução (3) (0,2%). O teste somente será válido se o cromatograma
obtido com a solução (4) apresentar duas manchas principais nitidamente separadas.

Limite do grupo etinila. Proceder conforme descrito no método A de Doseamento. Cada ml de hidróxido de sódio 0,1 M SV equivale a 2,503 mg de etinila. No mínimo, 7,81% e, no máximo, 8,18%.

Perda por dessecação (V.2.9). Determinar em 1 g de amostra, em estufa, a 105 °C, por 5 horas. No máximo 0,5%.

Cinzas sulfatadas (V.2.10). Determinar em 1 g de amostra.

No máximo 0,1%.

DOSEAMENTO

A. Por Titulação. Pesar, exatamente, cerca de 0,2 g da amostra e dissolver em 45 ml de tetraidrofurano. Adicionar 10 ml de nitrato de prata a 10% (p/V) em água. Após 1 minuto, titular com hidróxido de sódio 0,1 M SV determinando o ponto final potenciometricamente.

Realizar ensaio em branco e fazer as correções necessárias. Cada ml de hidróxido de sódio 0,1 M SV equivale a 31,245 mg de C21H28O2.

B. Por Espectrofotometria de absorção no ultravioleta (V.2.14-3). Pesar, exatamente, cerca de 100 mg da amostra e dissolver em etanol. Diluir, sucessivamente, em etanol, até concentração de 0,001% (p/V). Preparar solução padrão na mesma concentração, utilizando o mesmo solvente. Medir as absorvâncias das soluções resultantes em 241 nm, utilizando etanol para o ajuste do zero. Calcular o teor de C21H28O2 na amostra, a partir das leituras obtidas.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados, protegidos da luz.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

CLASSE TERAPÊUTICA

Anticoncepcional.

296.1

LEVONORGESTREL E ETINILESTRADIOL COMPRIMIDOS

Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da quantidade declarada de levonorgestrel (C21H28O2) e etinilestradiol (C20H24O2). Os comprimidos podem ser revestidos.

IDENTIFICAÇÃO

A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (V.2.17.1), utilizando sílica gel GF254, como suporte, e mistura de metanol e clorofórmio (1:99), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 20 μl de cada uma das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): pesar e pulverizar 15 comprimidos e extrair com 30 ml de acetona. Filtrar e evaporar até secura. Dissolver o resíduo
obtido em 1 ml de clorofórmio.

Solução (2): preparar solução a 0,75 mg/ml de levonorgestrel padrão em clorofórmio.

Solução (3): preparar solução a 0,45 mg/ml de etinilestradiol padrão em clorofórmio.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). As manchas referentes ao levonorgestrel e ao etinilestradiol obtidas com a solução (1) correspondem em posição e cor àquelas principais obtidas com as soluções (2) e (3). Nebulizar com ácido p-sulfônico-tolueno a 2% (p/V) em água. Aquecer a 110 °C por 10 minutos. Examinar sob luz ultravioleta (365 nm). As manchas referentes ao levonorgestrel e etinilestradiol aparecem com coloração azul.

B. Os tempos de retenção dos picos principais do cromatograma da solução amostra, obtida em Doseamento, correspondemàqueles dos picos principais da solução padrão.

CARACTERÍSTICAS

Determinação de peso (V.1.1). Cumpre o teste.

Dureza (V.1.3.1). Cumpre o teste.

Friabilidade (V.1.3.2). Cumpre o teste.

Teste de desintegração (V.1.4.1). Cumpre o teste.

Uniformidade de doses unitárias (V.1.6). Cumpre o teste.

TESTE DE DISSOLUÇÃO (V.1.5)

Meio de dissolução: polissorbato 80 a 0,0005% (p/V) emágua, 500 ml.

Aparelhagem: pás, 75 rpm.

Tempo: 60 minutos

Proceder conforme descrito em Cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a 247 nm (para determinação de levonorgestrel), e de detector espectrofluorométrico (para determinação de etinilestradiol) com comprimentos de onda de excitação a 285 nm e de emissão a 310 nm; coluna de 150 mm de comprimento e 4,0 mm de diâmetro
interno, empacotada com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 μm a 10 μm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da fase móvel de 1 ml/minuto.

Fase móvel: mistura de acetonitrila e água (60:40).

Solução padrão: preparar solução contendo norgestrel padrão e etinilestradiol padrão em meio de dissolução, de modo a obter concentrações próximas àquelas de levonorgestrel e etinilestradiol, respectivamente, da solução amostra.

Solução amostra: após o teste, retirar alíquota do meio de dissolução, filtrar em filtro de polivinilideno, descartando os primeiros mililitros. Para comprimidos não revestidos retirar alíquotas do meio de dissolução nos tempos de 30 minutos (tomando o cuidado de repor o volume de cada cuba) e 60 minutos. Para drágeas realizar este procedimento somente no tempo de 60 minutos.

Injetar replicatas de 100 μl da solução padrão. Os tempos de retenção relativos são cerca de 0,7 para etinilestradiol e 1 para levonorgestrel.

O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não deve ser maior que 3,0%.

Procedimento: injetar, separadamente, 100 μl das soluções padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos
picos. Calcular a quantidade de levonorgestrel (C21H28O2) e etinilestradiol (C20H24O2) dissolvida no meio a partir das respostas obtidas com as soluções padrão e amostra.

Tolerância: para comprimidos não revestidos, não menos que 80% (T) da quantidade declarada de levonorgestrel (C21H28O2) e 75% (T) da quantidade declarada de etinilestradiol (C20H24O2) se dissolvem em 60 minutos. Para drágeas, não menos que 60% (T) da
quantidade declarada de levonorgestrel (C21H28O2) e 60% (T) da quantidade declarada de etinilestradiol (C20H24O2) se dissolvem em
60 minutos.

DOSEAMENTO

Proceder conforme descrito em Cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a 215 nm; coluna de 150 mm de comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente ligada a octadecilsilano (5 μm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da fase móvel de 1,5 ml/minuto.

Diluente: mistura de água e acetonitrila (40:60).

Fase móvel: mistura de água e acetonitrila (51:49).

Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos. Transferir quantidade do pó equivalente a 250 μg de levonorgestrel para tubo de centrífuga e adicionar 4 ml do diluente. Aquecer a 60 °C por 25 minutos, agitar e deixar em ultra-som por mais 25 minutos. Esfriar, centrifugar e usar o sobrenadante límpido.

Solução padrão: preparar solução de levonorgestrel padrão e etinilestradiol padrão no diluente contendo, respectivamente, 0,625 mg e 0,125 mg por mililitro. Transferir 5 ml dessa solução para balão volumétrico de 50 ml e completar o volume com o diluente, obtendo solução contendo 62,5 μg de levonorgestrel e 12,5 μg de etinilestradiol por mililitro.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 μl das soluções padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular a quantidade de levonorgestrel (C21H28O2) e etinilestradiol (C20H24O2) nos comprimidos a partir das respostas obtidas com as soluções padrão e amostra.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

CLASSE TERAPÊUTICA

Anticoncepcional.

297

METAFOSFATO DE POTÁSSIO

Kalii metaphosphas

(KPO3)n 07383.01-4

Metafosfato de potássio

Metafosfato de potássio é um polímero de cadeia linear com alto grau de polimerização. Contém o equivalente a, no mínimo, 59% e, no máximo 61% de P2O5.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Pó branco, inodoro.

Solubilidade. Insolúvel em água. Solúvel em soluções aquosas diluídas de sais de metais alcalinos (exceto potássio).

Constantes físico-químicas

Viscosidade (V.2.7): misturar 0,3 g de metafosfato de potássio com 200 ml de pirofosfato de sódio a 0,35% (p/V), usando agitador magnético. Determinar a viscosidade da solução límpida obtida ou da fase líquida da mistura obtida após 30 minutos de agitação contínua. Entre 6,5 cP e 15 cP.

IDENTIFICAÇÃO

A. Adicionar 1 g da amostra finamente pulverizada, lentamente e com agitação vigorosa, a 100 ml de solução de cloreto de sódio a 2% (p/V). Forma-se massa gelatinosa.

B. Aquecer à ebulição, por 30 minutos, mistura de 0,5 g de metafosfato de potássio, 10 ml de ácido nítrico e 50 ml de água, e resfriar. A solução resultante responde às reações do íon fosfato

(V.3.1.1) e às reações do íon potássio (V.3.1.1).

ENSAIOS DE PUREZA

Limite de fluoretos. Adicionar 5 g de metafosfato de potássio, 25 ml de água, 50 ml de ácido perclórico, 5 gotas de nitrato de prata a 50% (p/V) e algumas pérolas de vidro em frasco de destilação de 250 ml, conectado a condensador contendo termômetro e tubo capilar, ambos em contato com o líquido. Conectar funil de adição pequeno, preenchido com água, ou gerador de vapor ao tubo capilar.

Adaptar o frasco a sistema de destilação com 1/3 do fundo do frasco na chama. Destilar para frasco volumétrico de 250 ml até a temperatura atingir 135 °C. Adicionar água através do funil de adição ou introduzir vapor através de um capilar para manter a temperatura entre 135 ºC e 140 °C. Continuar a destilação até recolher de 225 ml a 240 ml, e então completar o volume com água e homogeneizar.

Transferir 50 ml desta solução para tubo de Nessler e, para o tubo de Nessler padrão, transferir 50 ml de água. Adicionar a cada um dos tubos 0,1 ml de solução filtrada de alizarina SI e 1 ml de cloridrato de hidroxilamina a 0,025% (p/V), recentemente preparada e homogeneizar.

Adicionar, gota a gota, e sob agitação, solução de hidróxido de sódio 0,05 M para o tubo contendo a amostra até que a cor corresponda a do tubo padrão, que é levemente rósea. A seguir adicionar a cada tubo 1 ml de ácido clorídrico 0,1 M e homogeneizar.

Utilizando bureta com graduação de 0,05 ml, adicionar, vagarosamente ao tubo contendo a amostra, quantidade suficiente de nitrato de tório a 0,025% (p/V), de maneira que, após a homogeneização, a cor do líquido é alterada para levemente rósea. Registrar o volume de solução adicionada, adicionar o mesmo volume, exatamente medido, para o tubo padrão e homogeneizar. A seguir, com auxilio da bureta, adicionar a solução de referência de fluoreto de sódio (10 μg de F por mililitro), para tornar similar a coloração dos dois tubos, após a diluição para um mesmo volume. Homogeneizar e permitir que as bolhas de ar escapem antes de proceder à comparação final de cor.

Verificar o ponto final, adicionando 1 ou 2 gotas da solução de referência de fluoreto de sódio para o tubo padrão. Uma coloração
distinta é observada. O volume de fluoreto de sódio requerido para a solução de referência não deverá exceder 1 ml (0,001%).

Arsênio (V.3.2.5 - Método espectrofotométrico - Método I).

Dissolver 1 g em 15 ml de ácido clorídrico 3 M e prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para arsênio. No máximo 0,0003% (3 ppm).

Chumbo (V.3.2.12). Dissolver 1 g em 10 ml de ácido clorídrico 3 M e prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para chumbo. No máximo 0,0005% (5 ppm).

Metais pesados (V.3.2.3 - Método de reação com íon sulfeto - Método I). Adicionar 10 ml de ácido clorídrico 3 M para 1 g de metafosfato de potássio e aquecer até que não se dissolva mais.

Adicionar 15 ml de água, homogeneizar, filtrar e prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para metais pesados. No máximo 0,002% (20 ppm).

DOSEAMENTO

Misturar 0,2 g de metafosfato de potássio com 15 ml ácido nítrico e 30 ml de água, ferver por 30 minutos, resfriar e diluir comágua a aproximadamente 100 ml. Aquecer a 60 ºC, adicionar excesso de molibdato de amônio SR e aquecer a 50 ºC por 30 minutos. Filtrar e lavar o precipitado, primeiro com ácido nítrico 0,5 M e em seguida com nitrato de potássio a 1% (p/V) até que no filtrado não seja detectado resíduo ácido (papel tornassol). Adicionar 25 ml de água ao precipitado, dissolver com 50 ml de hidróxido de sódio M SV, adicionar fenolftaleína SI e titular o excesso de hidróxido de sódio M SV com ácido sulfúrico M SV. Cada ml de hidróxido de sódio M SV equivale a 3,086 mg de P2O5.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

CATEGORIA

Agente tamponante.

_________________________________________________

XII.2. REAGENTES E SOLUÇÕES REAGENTES

Hidróxido de sódio 0,05 M

Preparação - Dissolver 0,2 g de hidróxido de sódio em 10 ml de água e completar a 100 ml com o mesmo solvente.

Fluoreto de sódio

Preparação - Secar aproximadamente 0,5 g de fluoreto de sódio à 200 °C, por 4 horas. Pesar exatamente 0,222 g de material seco e dissolver água, completando o volume a 100 ml. Pipetar 10 ml desta solução para frasco volumétrico de 1 000 ml e completar o
volume com água. Cada ml desta solução equivale a 10 μg de fluoreto.

Molibdato de amônio SR

Preparação - Dissolver 6,5 g de ácido molibdínico, finamente moído, em mistura de 14 ml de água e 14,5 ml de hidróxido de amônio. Resfriar a solução e adicioná-la, lentamente e com agitação, a uma mistura resfriada de 32 ml de ácido nítrico e 40 ml de água.

Deixar em repouso por 48 horas e filtrar através de cadinho com fundo sinterizado de porosidade fina. Esta solução se deteriora sob armazenamento e é inadequada para o uso se, após adição de 2 ml de solução de fosfato de sódio dibásico dodecaidratado SR para 5 ml de solução, um precipitado amarelo abundante não se forma imediatamente ou após leve aquecimento. Se ocorrer formação de precipitado durante o armazenamento, empregar somente a solução sobrenadante clara.

Armazenagem - Proteger da luz.

298

NITRITO DE SÓDIO

Natrium nitrosum

NaNO2 69,00 05016.01-0

Sal sódico do ácido nitroso

Contém, no mínimo, 97,0% e, no máximo 101,0% de Na- NO2, em relação à substância dessecada.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Pó granuloso, ou cristais hexagonais transparentes, incolores, ou ainda, massa branca, opaca e deliqüescente.

Inodoro e de sabor levemente salino.

Solubilidade. Facilmente solúvel em água, pouco solúvel em etanol, insolúvel em éter etílico.

IDENTIFICAÇÃO

A. A solução a 10% (p/V) responde às reações do íon nitrito ( V. 3.1.1).

B. A solução a 10% (p/V) responde às reações do íon sódio ( V. 3.1.1).

ENSAIO DE PUREZA

Metais pesados (V.3.2.3 - Método I). Dissolver 1 g em 6 ml de HCl 3 M, e deixar em banho-maria até não ser mais perceptível odor do ácido clorídrico. Dissolver o resíduo em 23 ml de água e adicionar 2 ml de ácido acético M. Prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para metais pesados. No máximo 0,002% (20 ppm).

Perda por dessecação (V.2.9). Determinar em estufa a 105 ºC, por 4 horas. No máximo 0,25%.

DOSEAMENTO

Pesar, exatamente, cerca de 1 g de nitrito de sódio, transferir para balão volumétrico de 100 ml e dissolver em água. Completar o
volume para 100 ml com o mesmo solvente. Transferir 10 ml desta solução para outro recipiente contendo mistura de 50 ml de permanganato de potássio 0,02 M SV, 100 ml de água e 5 ml de ácido sulfúrico. Ao adicionar a solução contendo nitrito de sódio, imergir a ponta da pipeta sob a superfície da mistura de permanganato. Aquecer a mistura a 40 ºC, deixar em repouso por 5 minutos e adicionar 25 ml de ácido oxálico 0,05 M SV. Aquecer a mistura até 80 ºC, e titular com permanganato de potássio 0,02 M SV. Cada ml de permanganato de potássio 0,02 M SV equivale a 3,450 mg de NaNO2.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

CLASSE TERAPÊUTICA

Vasodilatador; antídoto (envenenamento por cianeto).

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XII.3. SOLUÇÕES VOLUMÉTRICAS

Ácido oxálico 0,05 M SV

Especificação - Contém 6,45 g de ácido oxálico em água a 1000 ml.

Padronização - Titular com permanganato de potássio 0,02 M SV recentemente padronizado.

Conservação - Recipientes de vidro bem-fechados.

Armazenagem - Proteger da luz.

Permanganato de potássio 0,02 M SV

Preparação - Dissolver cerca de 3,3 g de permanganato de potássio em 1 000 ml de água em frasco com rolha, e aquecer à ebulição por cerca de 15 minutos. Tampar o frasco e deixar em repouso por pelo menos 2 dias. Filtrar em filtro de vidro sinterizado de porosidade fina.

Padronização - Pesar exatamente cerca de 200 mg de oxalato de sódio previamente dessecado a 110 ºC, até peso constante, e
dissolver em 250 ml de água. Adicionar 7 ml de ácido sulfúrico, aquecer a cerca de 70 ºC e então, adicionar a solução de permanganato, lentamente, a partir de bureta, com agitação constante, até aparecimento de cor rosa pálida que persista por 15 segundos. A temperatura ao final da titulação não deve ser inferior a 60 ºC.

Calcular a molaridade. Cada 6,700 mg de oxalato de sódio equivalem a 1 ml de permanganato de potássio 0,02 M.

Conservação - Recipientes de vidro bem-fechados.

Armazenagem - Proteger da luz.

Informação adicional - Conferir o título com freqüência.

299

OLEATO DE ETILA

Ethylis oleas

rdc0313_25_10_2005_fig26

9-Octadecenoato de (Z)-etila

Oleato de etila é uma mistura de ésteres decílicos de ácidos graxos, principalmente do ácido oléico. Pode conter um antioxidante apropriado.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Líquido límpido, amarelo pálido a incolor.

Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, miscível com clorofórmio, com cloreto de metileno, com etanol, com éter de petróleo e com óleos fixos.

Constantes físico-químicas

Densidade relativa (V.2.5): 0,866 e 0,874, determinada a 20ºC.

Índice de refração (V.3.3.4): 1,443 a 1,450.

Viscosidade (V.2.7): no mínimo 5,15 cP.

ENSAIOS DE PUREZA

Índice de acidez (V.3.3.7). No máximo 0,5.

Índice de iodo (V.3.3.10). 75 a 85.

Índice de peróxidos (V.3.3.11). Determinar em 5 g de amostra.

No máximo 10.

Índice de saponificação (V.3.3.8). 177 a 188.

Cinzas totais (V.4.2.4). Determinar em 2 g de amostra. No máximo 0,1%.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados, protegidos da luz.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

CATEGORIA

Adjuvante farmacêutico.

300

POLIETILENOGLICOL

rdc0313_25_10_2005_fig27

H(OCH2CH2)nOH

α-Hidro-ω-hidroxipoli(oxi-1,2-etanodiil)

Polietilenoglicol é um polímero de adição do óxido de etileno e água, representado pela fórmula acima em que n é o número médio de grupos de óxido de etileno. O peso molecular médio é, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 105,0% do valor nominal rotulado quando este for inferior a 1 000; no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% do valor nominal rotulado quando este encontrar-se entre 1 000 e 7 000; e, no mínimo, 87,5% e, no máximo, 112,5% do valor nominal rotulado quando o valor rotulado for superior a 7 000.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Líquido límpido ou levemente turvo, viscoso, incolor, levemente higroscópico e com leve odor característico, ou sólido branco inodoro, de consistência cremosa, em forma de pó ou flocos que se dissolvem em água.

Solubilidade. Solúvel em água, acetona, etanol, miscível com outros glicóis e com hidrocarbonetos aromáticos, insolúvel em éter e hidrocarbonetos alifáticos.

Constantes físico-químicas

Viscosidade (V.2.7): determinar em viscosímetro capilar com tempo de escoamento de, no mínimo, 200 segundos e em temperatura mantida a 98,9 ± 0,3 ºC. A viscosidade deve estar dentro dos limites estabelecidos na Tabela 1, de acordo com o peso molecular médio de cada amostra. Para a amostra cujo peso molecular médio não esteja listado na tabela, calcular os limites por interpolação.

Tabela 1 - Limite de viscosidade para amostras de polietilenoglicol

rdc0313_25_10_2005_fig28

rdc0313_25_10_2005_fig29

IDENTIFICAÇÃO

Determinação do peso molecular médio.

Solução de anidrido ftálico: adicionar 49 g de anidrido ftálico num frasco âmbar e dissolver em 300 ml de piridina recentemente destilada em presença de anidrido ftálico. Agitar o frasco vigorosamente até completa dissolução. Adicionar 7 g de imidazol e misturar, cuidadosamente, para dissolver inteiramente. Deixar a solução em repouso por 16 horas antes do uso.

Preparo da amostra para polietilenoglicóis líquidos: introduzir, cuidadosamente, 25 ml da solução de anidrido ftálico num frasco seco, resistente a pressão e calor. Adicionar, ao frasco, quantidade de amostra, exatamente pesada, equivalente ao seu peso esperado dividido por 160. Tampar o frasco e envolvê-lo com uma capa ou rede de segurança.

Preparo da amostra para polietilenoglicóis sólidos: introduzir, cuidadosamente, 25 ml da solução de anidrido ftálico num frasco seco, resistente a pressão e calor. Adicionar, ao frasco, uma quantidade de amostra, exatamente pesada, equivalente ao seu peso esperado divido por 160 (devido ao limite de solubilidade, não usar mais do que 25 g). Adicionar 25 ml de piridina recentemente destilada em presença de anidrido ftálico. Agitar até efetiva solução.Tampar o frasco e envolvê-lo com uma capa de segurança.Procedimento: transferir o frasco para banho-maria com temperatura entre 96 ºC e 100 ºC, de modo que a altura da água do banho corresponda à altura do líquido dentro do frasco. Remover o frasco do banho e, após 5 minutos, sem retirar a capa de segurança, agitar por 30 segundos para assegurar a homogeneidade. Aquecer por mais 30 minutos (60 minutos para polietilenoglicol de peso molecular acima de 3000). Remover o frasco do banho e deixar esfriar até temperatura ambiente. Destampar o frasco cuidadosamente para eliminar qualquer pressão. Remover a capa de segurança. Adicionar 10 ml de água e agitar. Aguardar 2 minutos, adicionar 0,5 ml de mistura de fenolftaleína SI e piridina (1:99). Titular com hidróxido de sódio 0,5 M SV até que a coloração rosa persista por 15 segundos. Realizar ensaio em branco utilizando mistura de 25 ml de solução de anidrido ftálico e quantidade de piridina equivalente àquela adicionada à amostra.

Calcular o peso molecular médio pela expressão:

rdc0313_25_10_2005_fig30

em que

P = peso molecular médio em g/mol;

m = massa da amostra em gramas;

B = volume de hidróxido de sódio 0,5 M SV consumido pelo branco;

S = volume de hidróxido de sódio 0,5 M SV consumido pela amostra;

M = molaridade da solução de hidróxido de sódio.

ENSAIOS DE PUREZA

Aspecto da solução. A solução aquosa a 10% (p/V) é límpida e incolor para as amostras líquidas e não mais que levemente turva para as amostras sólidas.

pH (V.2.19). 4,5 a 7,5. Determinar em solução preparada pela dissolução de 5 g de amostra em 100 ml de água isenta de dióxido de carbono e adição de 0,3 ml de solução saturada de cloreto de potássio.

Arsênio (V.3.2.5 - Método espectrofotométrico - Método II).

No máximo 0,0003% (3 ppm).

Metais pesados (V.3.2.3 - Método I). Misturar 4 g da amostra com 5 ml de ácido clorídrico 0,1 M e diluir com água para 25 ml.

Prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para metais pesados.

No máximo 0,0005% (5 ppm).

Cinzas sulfatadas (V.2.10). Determinar em 25 g de amostra, em cadinho de platina. No máximo 0,1%.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados. Alguns plásticos sofrem amolecimento pelo polietilenoglicol.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

CATEGORIA

Adjuvante farmacotécnico.

301

POLÍGALA

Senegae radix

Polygala senega L. - POLYGALACEAE

A droga vegetal é constituída pelas raízes e curto rizoma nodoso de Polygala senega L. e de seus cultivares contendo, no mínimo, 6% de saponinas expressos em derivados do ácido oleanólico.

SINONÍMIA VULGAR

Polígala-da-virgínia, sênega.

CARACTERES ORGANOLÉPTICOS

A raiz tem odor suave, adocicado, lembrando salicilato de metila, levemente rançoso. O sabor é inicialmente adocicado e após acre. O pó da raiz é irritante e esternutatório; quando agitado comágua produz espuma abundante.

DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA

A raiz é axial e fusiforme, um pouco tortuosa, às vezes ramificada ou bifurcada, apresentando na região apical um curto rizoma nodoso, subgloboso, fortemente alargado, com até 4 cm de largura, verrucoso, de cor castanho-avermelhada, exibindo numerosos vestígios de caules aéreos, cuja presença não pode exceder 2% do peso total, cobertos ao nível de sua inserção por folhas rudimentares, escamosas, ovaladas, obtusas, com 2 mm a 3 mm de comprimento, freqüentemente rosadas a arroxeadas, com bordos ciliados. Lateralmente a raiz apresenta um apêndice em forma de quilha, disposto em toda a sua extensão, distribuído, geralmente, de maneira helicoidal. A raiz, abaixo do rizoma apical nodoso, tem em regra, de 5 cm a 20 cm de comprimento e 0,5 cm a 1,2 cm de largura, podendo apresentar um pequeno número de raízes laterais. Sua superfície, de cor castanhoamarelada e pardacenta na região superior e amarelada na inferior, é estriada, tanto longitudinal quanto transversalmente. Em secção transversal, observa-se o córtex amarelo-acastanhado, de espessura variada, circundando uma área central lenhosa, de cor amarelo-clara, opaca, de forma mais ou menos circular, até irregular. Esta secção mostra uma estrutura predominantemente excêntrica, geralmente de forma oval ou piriforme, em virtude da presença da quilha. A forma da secção transversal é variável, inclusive em diferentes alturas no mesmo indivíduo. A fratura é lisa e nítida.

DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA

Pelo exame microscópico da secção transversal da raiz, utilizando solução aquosa de hipoclorito de sódio 3% (p/V), evidenciase
um súber de 2 a 6 camadas de células pardo-amareladas claras, alongadas tangencialmente, com paredes finas. A região cortical é formada por cerca de 10 ou mais camadas de células, sendo as mais externas colenquimáticas e as demais parenquimáticas, as quais apresentam uma substância amorfa, incolor ou amarelo-clara, que se separa sob a forma de grandes gotas de óleo pela adição de uma gota de soluto de hidróxido de potássio. O câmbio forma um anel contínuo, produzindo tecidos de crescimento secundário anômalo, na maioria das vezes de disposição excêntrica. O floema apresenta células parenquimáticas que se distribuem de maneira radial e em seus elementos condutores também se verifica a presença da substância amorfa.

O xilema forma um maciço de lenho secundário, geralmente disposto em forma de leque, constituído de traqueídes com diâmetro de até 65 μm e elementos de vaso de paredes com espessamento reticulado e placas de perfuração laterais, associados a poucas células parenquimáticas lignificadas. Mais internamente, verifica-se a presença do xilema primário, que permite a classificação do órgão como diarco. Não existe parênquima medular. A região da quilha, cuja forma é variável, de proeminente a quase circular, é originada por uma atividade irregular do câmbio, a qual pode promover um desenvolvimento anômalo do xilema e/ou do floema, resultando na formação de um ou dois, raramente três, grandes raios parenquimáticos cuneiformes, na região destes tecidos. As anomalias observadas em secção transversal correspondem a modificações profundas na estrutura anatômica da casca e do lenho, tornando-se muito evidentes quando tratadas com floroglucinol e ácido clorídrico. Em nenhum dos tecidos verifica-se a presença de cristais ou amido. Restos de caules, quando presentes, mostram, em secção transversal, epiderme com células subretangulares e alongadas, córtex parenquimatoso, bainha de fibras pericíclicas não lignificadas, floema com elementos de pequeno diâmetro, xilema formado por traqueídes e elementos de vaso com paredes de espessamento reticulado, helicoidal ou pontoado e medula parenquimática. Folhas escamosas, quando presentes, exibem epiderme com paredes anticlinais sinuosas, tricomas unicelulares arredondados no ápice e estômatos anomocíticos.

DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ

O pó atende a todas as exigências estabelecidas para a espécie, menos os caracteres macroscópicos. São característicos: coloração castanho-clara; fragmentos de súber; fragmentos de parênquima cortical de cor amarelada, com gotas de óleo; células do colênquima com gotas de óleo; fragmentos de traqueídes curtos; células dos raios parenquimáticos lignificadas e com grandes poros simples; eventualmente, ocorrem fragmentos de epiderme originários de folhas escamosas dos caules aéreos, apresentando tricomas unicelulares e estômatos anomocíticos; ausência de esclereídes, de cristais e de grãos de amido.

IDENTIFICAÇÃO

Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (V.2.17.1), utilizando sílica-gel G, com espessura de 0,25 mm, como suporte, e a fase superior de mistura de ácido acético glacial, água e butanol (10:40:50), como fase móvel. Aplicar, separadamente,à placa, em forma de banda, 10 μl da solução (1) 10 μl e 40 μl da solução (2), recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): pesar 1 g da droga em pó, adicionar 10 ml de etanol a 70% (V/V) e deixar em ebulição por 15 minutos, sob refluxo. Filtrar e resfriar.

Solução (2): escina padrão a 1 mg/ml em etanol a 70% (V/V).

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar ao ar. Nebulizar com anisaldeído SR. Deixar em estufa entre 100 ºC
e 105 ºC, até o aparecimento de manchas vermelhas correspondentes aos saponosídeos. O cromatograma da solução (1) apresenta entre três e cinco manchas vermelhas nas regiões central e inferior, com Rfs semelhantes aos das manchas violeta-acinzentadas, obtidas com a solução (2). Nebulizar a placa com ácido fosfomolíbdico a 20% (p/V) em etanol, deixar em estufa entre 100 ºC e 105 ºC, até que as manchas correspondentes aos saponosídeos tornem-se azuis. A intensidade e o tamanho das manchas obtidas no cromatograma da solução (1) estão entre as duas manchas correspondentes à escina, obtidas pela aplicação de 10 μl e 40 μl da solução (2).

ENSAIOS DE PUREZA

Material estranho (V.4.2.2). No máximo 2%. Referentes aos vestígios de caules aéreos.

Água (V.4.2.3). No máximo 10%.

Cinzas totais (V.4.2.4). No máximo 6%.

DOSEAMENTO

Saponinas

Solução mãe: pesar, exatamente, cerca de 1 g da planta pulverizada e transferir para balão de fundo redondo de 250 ml.

Adicionar 70 g de etanol a 50% (V/V), 0,1 ml de silicone antiespumante e algumas pérolas de vidro. Pesar, exatamente, o conjunto e aquecê-lo, sob refluxo, em banho-maria, por 60 minutos.

Esfriar e completar até peso inicial com etanol a 50% (V/V). Centrifugar, separar o resíduo e a solução decantada, que é pesada e levada a resíduo em rota vapor, a uma temperatura máxima de 60 °C.

Ressuspender o resíduo em 10 ml de ácido clorídrico 0,1 M, e transferir para funil de separação de 250 ml, lavar o balão com duas porções de 5 ml de ácido clorídrico 0,1 M. Reunir as fases ácidas e extrair com três porções de 70 ml da fase superior de mistura de clorofórmio, ácido clorídrico 0,1 M e n-butanol (30:90:180). Após agitação, as duas fases devem permanecer em repouso por 15 minutos, no mínimo, antes da sua separação. As fases orgânicas são reunidas e lavadas com duas porções da fase inferior da mistura de clorofórmio, ácido clorídrico 0,1 M e n-butanol (30:90:180). A fase inferior é desprezada. Evaporar a fase orgânica a resíduo em rota vapor, em temperatura máxima de 60 °C. Ressuspender o resíduo com ácido acético glacial 98% transferindo para balão volumétrico de
50 ml. Completar o volume com ácido acético glacial. Filtrar a solução, desprezando os primeiros 20 ml do filtrado.

Solução amostra: transferir 0,5 ml da solução mãe para tubo de ensaio, acrescentar 4 ml do reagente de coloração. Homogeneizar e aquecer o tubo de ensaio em banho-maria a 60 ± 1 °C durante 25 minutos. Resfriar em banho de gelo por 30 segundos e realizar a leitura imediatamente.

Solução branco: transferir 0,5 ml de ácido acético glacial para tubo de ensaio e adicionar 4 ml do reagente de coloração.

Homogeneizar e aquecer o tubo de ensaio em banho-maria a 60 ± 1°C durante 25 minutos. Resfriar em banho de gelo por 30 segundos e realizar a leitura imediatamente.

Medir a absorvância da solução amostra em 520 nm (V.2.14- 3), utilizando a solução branco para o ajuste do zero. Calcular o teor de saponinas, como derivados do ácido oleanólico, segundo a expressão:

rdc0313_25_10_2005_fig31

em que

AO% = teor de derivados do ácido oleanólico (%),

A = absorvância medida,

m1 = massa da solução após centrifugação (g),

m2 = massa da droga (g) considerando o teor de água determinado.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados, ao abrigo da luz e umidade.

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XII.2. REAGENTES E SOLUÇÕES REAGENTES

Anisaldeído SR

Preparação - Misturar 25 ml de ácido acético glacial com 25 ml de etanol, adicionar 0,5 ml de anisaldeído e 1 ml de ácido sulfúrico.

Reagente de Ácido fosfomolíbdico SR.

Preparação- Dissolver 20 g de ácido fosfomolíbdico em 100 ml de etanol 96%.

Reagente de coloração

Preparação - Misturar 50 ml de ácido acético glacial e 50 ml de ácido sulfúrico. Deixar em repouso de 2 horas antes do uso.

Estocar em geladeira por, no máximo, 24 horas.

LEGENDA

Figura 1: Polygala senega L. - A. aspecto geral da raiz com rizoma apical nodoso; B, D, E e F. aspectos gerais de secções transversais da raiz; a: anomalia dos raios parenquimáticos; cx: córtex; cxs: córtex suberizado; f: floema; pe: periderme; x: xilema; C. aspecto geral da secção transversal da raiz com estrutura normal; G. células do parênquima cortical da região mais interna; H. detalhe de elementos de vasos; I. células do parênquima cortical da região mais externa; J. detalhe de uma porção da raiz em secção transversal, conforme indicado em C; cx: córtex; cxs: córtex suberizado; f: floema; pe: periderme; x: xilema. As escalas correspondem em A a 7 mm; em B, C, D, E e F a 1 mm; em G, H, I, J a 100 μm. 302

RUIBARBO

Rhei rhizoma et radix

Rheum palmatum L. e/ou Rheum officinale Baill. - POLYGONACEAE

A droga vegetal é constituída de rizomas e raízes dessecados e fragmentados, sendo os rizomas desprovidos das bases dos pecíolos foliares e os rizomas e as raízes desprovidos da quase totalidade do córtex, das espécies acima ou de seus híbridos interespecíficos, ou ainda, da mistura delas, excetuando-se partes ou misturas com Rheum rhaponticum L., contendo, no mínimo, 2,5% de derivados hidroxiantracênicos, expressos em reína.

SINONÍMIA VULGAR

Ruibarbo-da-china.

CARACTERES ORGANOLÉPTICOS

A droga tem odor característico e aromático, sabor amargo e adstringente.

DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA

Fragmentos de rizoma irregulares, discóides ou cilíndricos, arredondados, planos ou plano-convexos, com até 15 cm de diâmetro
e 1 cm a 5 cm de espessura, desprovidos geralmente da região cortical e/ou parte da região vascular, em regra até próximo ou além da zona cambial. A superfície externa é lisa e geralmente revestida de uma camada de pó amarelo-acastanhado. Se retirada esta camada,
mostra cor rosada, que, quando umedecida, apresenta linhas escuras e claras que se entrecruzam, mostrando numerosos retículos em forma de losangos interrompidos pelas cicatrizes provenientes das raízes.

Em secção transversal, destaca-se um anel escuro, correspondente ao câmbio, seguido por outro anel estreito, regularmente sulcado por estrias radiais alaranjadas, paralelas entre si. O interior do cilindro central é preenchido por um tecido de cor rosada, no qual se destacam numerosas estruturas em forma de estrela, correspondentes a feixes vasculares anômalos. Estes feixes vasculares têm um diâmetro de 2,0 mm a 4,1 mm cada e estão dispostos irregularmente e/ou também em um ou dois anéis, conferindo à droga um aspecto marmoreado. Os rizomas de Rheum palmatum se caracterizam por apresentar feixes vasculares anômalos pequenos, em média com 2,5 mm de diâmetro e um conjunto de feixes formando um anel contínuo, às vezes dois, enquanto que os de Rheum officinale têm feixes maiores, com até 4,1 mm de diâmetro, distribuídos irregularmente na secção transversal.

Os fragmentos de raízes são cilíndricos ou cônicos, desprovidos de córtex, medindo de 3 cm a 6 cm de diâmetro e 4 cm a 17 cm de comprimento, com coloração semelhante à do rizoma. Em secção transversal, são nítidos os raios parenquimáticos de disposição radial, desde a porção central até a periferia. A fratura dos rizomas e raízesé granulosa.

DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA

Em secção transversal, o rizoma, quando acompanhado da região cortical ou de seus restos, apresenta súber e parênquima cortical externo pouco desenvolvidos. As células do súber têm disposição radial e paredes finas. O parênquima cortical externo, que acompanha o súber, assim como os demais parênquimas, possui células arredondadas ou ocasionalmente poligonais, de paredes finas, com numerosos grãos de amido e cristais do tipo drusa. As células parenquimáticas, que contêm grandes drusas, possuem maior volume.

Estes cristais de oxalato de cálcio possuem diâmetro de 100 μm até 200 μm. Os grãos de amido medem de 2 μm a 35 μm de tamanho, geralmente de 10 μm a 20 μm, são simples ou compostos, de duas a cinco unidades, com hilo central e radiado. O sistema vascular apresenta- se sob duas formas distintas. A mais externa, derivada do câmbio normal é contínua e mais ou menos circular e a mais interna apresenta feixes vasculares anômalos, os quais têm aspecto de estrela e distribuem-se irregularmente no parênquima medular ou, alguns deles, formam um ou dois anéis. O sistema vascular externo possui floema secundário pouco desenvolvido e seus elementos encontramse geralmente obliterados. O floema é desprovido de fibras. O câmbio é constituído por três a quatro camadas de células retangulares de paredes finas. O xilema secundário tem disposição radial e é formado por poucas camadas de elementos de vaso que apresentam forma poligonal ou irregular, com espessamento geralmente reticulado, cujo diâmetro pode alcançar 100 μm. Os raios parenquimáticos são formados cada um por uma a quatro fileiras de células, contendo massas amorfas de cor amarelo-acastanhado ou amarelo intenso, correspondentes aos derivados hidroxiantracênicos. Estas massas tomam cor vermelha intensa, quando submetidas a uma solução de hidróxido de potássio a 10% (p/V). O parênquima medular preenche quase a totalidade do cilindro central, sendo interrompido pelos feixes vasculares anômalos. Cada um destes feixes tem aspecto circular, seu floema é interno e o xilema externo. Caracterizando este feixe vascular ocorrem raios parenquimáticos, que partem do centro e conferem à estrutura aspecto de estrela. Seu floema tem aparência esbranquiçada e as células parenquimáticas deste tecido estão repletas de grãos de amido e algumas possuem cristais do tipo drusas. A zona cambial é contínua e formada por três a quatro camadas de células. O xilema possui poucos elementos de vaso, dispostos em duas a cinco fileiras, apresentando espessamento geralmente reticulado e ausência de lignina. Os raios parenquimáticos são formados por uma a quatro fileiras de células, apresentando as mesmas características daqueles ocorrentes no sistema vascular externo. Estes se expandem em direção ao xilema, muitas vezes confundindo-se com o tecido parenquimático medular ou com os dos raios parenquimáticos dos feixes vasculares (estrelas) próximos, entrecruzando-se de tal forma que é difícil definir sua trajetória. A raiz, em secção transversal, apresenta as mesmas características do rizoma, exceto os feixes vasculares anômalos e o parênquima medular. As massas amorfas amareladas, contendo derivados hidroxiantracênicos, ocorrem mais abundantemente, quando comparadas àquelas encontradas nos raios parenquimáticos do rizoma.

DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ

O pó atende a todas as exigências estabelecidas para estas espécies, menos os caracteres macroscópicos. São características: coloração alaranjada à amarelo-acastanhada, que com hidróxido de potássio a 10% (p/V) toma cor vermelha; células dos raios parenquimáticos com substância amarela amorfa; fragmentos de elementos de vaso reticulados não lignificados, que podem atingir até 175 μm de comprimento; numerosos grupos de células parenquimáticas, de forma arredondada ou poligonal, de paredes finas, com grãos de amido; fragmentos de raios parenquimáticos em vista longitudinal radial ou em vista tangencial; grande número de grãos de amido esféricos, com hilo central e radiado, simples ou compostos, com duas a cinco unidades; drusas de oxalato de cálcio ou seus fragmentos.

Fibras e esclereídes ausentes. Utilizar solução aquosa de hipoclorito de sódio a 3% (p/V) para o exame microscópico.

IDENTIFICAÇÃO

A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (V.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, com espessura de 0,25 mm, como suporte, e mistura de éter de petróleo, acetato de etila eácido fórmico anidro (75:25:1), como fase móvel. Aplicar, separadamente,à placa, em forma de banda, 20 μl da solução (1) e 10 μl da solução (2), recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): pesar, cerca de 50 mg da droga em pó (250μm), adicionar 1 ml de ácido clorídrico e 30 ml de água, aquecer sob refluxo, em banho-maria, por 15 minutos. Resfriar à temperatura ambiente e extrair com 25 ml de éter etílico. Filtrar sobre sulfato de sódio anidro. Evaporar o filtrado até resíduo. Ressuspender o resíduo em 0,5 ml de éter etílico.

Solução (2): emodina padrão a 0,1% (p/V) em éter etílico.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar ao ar. Observar sob luz ultravioleta (365 nm). A mancha principal obtida no cromatograma com a solução (1) corresponde em posição e intensidade àquela obtida com a solução (2) (Rf de aproximadamente 0,50). A mancha correspondente à emodina apresenta fluorescência alaranjada. O cromatograma obtido com a solução (1) apresenta outras manchas com fluorescências similares, correspondentes a aloeemodina (Rf de aproximadamente 0,05), reína (Rf de aproximadamente 0,12), fisciona (Rf de aproximadamente 0,80) e crisofanol (Rf de aproximadamente 0,85). Nebulizar a placa com hidróxido de potássio a 10% (p/V) em metanol. Todas as manchas apresentam coloração alaranjada.

B. Adicionar gotas de hidróxido de potássio a 10% (p/V) em metanol ao microssublimado de pequena alíquota da droga em pó (250 μm). Desenvolve-se coloração vermelha.

C. Pesar 50 mg da droga em pó (250 μm), adicionar 25 ml de ácido clorídrico 2 M. Aquecer em banho-maria durante 15 minutos.
Após esfriar, transferir a solução ácida para funil de separação e extrair com 10 ml de éter etílico. Decantar a camada etérea e agitar com 10 ml de hidróxido de amônio 6 M. Desenvolve-se coloração vermelha na camada aquosa amoniacal.

ENSAIOS DE PUREZA

Rheum rhaponticum L. Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (V.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254,
com espessura de 0,25 mm, como suporte, e mistura de metanol e diclorometano (20:80), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à
placa, em forma de banda, 20 μl da solução (1) e 5 μl da solução (2), recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): pesar 0,2 g da droga em pó e adicionar 2 ml de metanol. Ferver sob refluxo, por 15 minutos. Deixar esfriar e filtrar.

Solução (2): raponticina padrão a 0,1% (p/V) em metanol.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (365 nm). O cromatograma obtido com a solução (1) não deve apresentar linha azul de Rf aproximado de 0,68 (raponticina). Nebulizar a placa com ácido fosfomolíbdico SR, o cromatograma obtido com a solução (1) não deve apresentar linha escura, com Rf aproximado de 0,68 (raponticina).

Material estranho (V.4.2.2). No máximo 1%.

Água (V.4.2.3). No máximo 12%.

Cinzas totais (V.4.2.4). No máximo 13%.

DOSEAMENTO

Derivados hidroxiantracênicos

Solução mãe: em balão de fundo redondo de 50 ml, pesar exatamente cerca de 0,1 g da droga dessecada e pulverizada. Adicionar 30 ml de água, misturar e pesar o conjunto. Aquecer em banho-maria, sob refluxo durante 15 minutos. Deixar esfriar e adicionar 50 mg de bicarbonato de sódio, pesar e restabelecer o peso original com água. Centrifugar e transferir 10 ml do líquido sobrenadante para um balão de 50 ml de capacidade, adicionar 20 ml de cloreto férrico a 10,5% (p/V) em água e agitar. Aquecer a mistura, sob refluxo, durante 20 minutos agitando freqüentemente. Adicionar 1 ml de ácido clorídrico e aquecer por mais 20 minutos. Esfriar e transferir para funil de separação. Extrair com três porções sucessivas de 25 ml de éter etílico, previamente utilizada para lavar o balão.

Reunir os extratos etéreos e lavar com duas porções de 20 ml eágua, filtrar para balão volumétrico de 100 ml e completar o volume com éter etílico.

Solução amostra: evaporar 10 ml da solução mãe até resíduo.

Ressuspender o resíduo em 10 ml de acetato de magnésio a 0,5% (p/V) em metanol.

Solução branco: usar metanol.

Medir a absorvância da solução em 515 nm (V.2.14-3), imediatamente após o seu preparo, utilizando metanol para ajuste do zero. Considerar, para a reína, A (1%, 1 cm) = 440, em 515 nm, em metanol. Calcular o teor de derivados hidroxiantracênicos, expressos em reína, segundo a expressão:

rdc0313_25_10_2005_fig32

em que

DHC = derivados hidroxiantracênicos em %;

A = absorvância medida;

m = massa da droga (g) considerando o teor de água determinado.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados, ao abrigo da luz e calor.

LEGENDA

Figura 1. Rheum palmatum L. (A1); Rheum officinale Baill.

(A2) - A1 e A2. esquemas parciais dos rizomas em secção transversal; ca. câmbio; f. floema; fva. feixe vascular anômalo; pce. parênquima cortical externo; pci. parênquima cortical interno; pm. parênquima medular; su. súber; x. xilema; B, C e D. detalhes do pó; B. detalhe de secção transversal da região externa do córtex do rizoma; pce. parênquima cortical externo; su. súber; C. detalhe de secção transversal da região cortical; cr. cristal; ga. grão de amido; pci. parênquima cortical interno; D. detalhe da região vascular; ca. câmbio; f. floema; x. xilema; E. detalhe do sistema vascular anômalo em secção transversal; ca. câmbio; cr. cristal; ev. elemento de vaso; f. floema; ga. grão de amido; rp. raio parenquimático; x. xilema; F, G, H, I, J, L e M. detalhes do pó; F. detalhe de células parenquimáticas em secção transversal contendo grãos de amido; G. detalhe de células parenquimáticas em secção longitudinal; ga: grão de amido; H. detalhes de grãos de amido; I. detalhe de células do raio parenquimático, em secção transversal; J. detalhe de células parenquimáticas em secção transversal; cr: cristal de oxalato de cálcio do tipo drusa; L. detalhe de células parenquimáticas radiais em secção transversal, associadas a outras células parenquimáticas em secção longitudinal radial; M. detalhe de elemento de vaso com espessamento reticulado e células parenquimáticas em secção longitudinal. As escalas correspondem em A, B, C, D e E a 500 μm.

303

SOLUÇÃO ANTICOAGULANTE CITRATO DE SÓDIO

Anticoagulantes natrii citras solutio

Solução anticoagulante de citrato de sódio é solução estéril que contém citrato de sódio em água para injetáveis. Cada 100 ml contém, no mínimo, 3,80 g e, no máximo, 4,20 g de C6H5Na3O7.2H2O. Não contém agentes antimicrobianos. Pode ser preparada conforme descrito a seguir:

Citrato de sódio diidratado....... 40,0 g

Água para injetáveis.............qsp 1 000 ml

Dissolver o citrato de sódio em água para injetáveis, completar o volume e homogeneizar. Filtrar até obter solução límpida.

Envasar imediatamente em recipientes adequados e esterilizar. Se necessário, o citrato de sódio diidratado pode ser substituído por 35,1 g de citrato de sódio anidro

IDENTIFICAÇÃO

A. A amostra concentrada à 1/20 de seu volume responde às reações do íon citrato (V.3.1.1).

B. A amostra concentrada à 1/20 de seu volume responde às reações do íon sódio (V.3.1.1).

CARACTERÍSTICAS

Determinação de volume (V.1.2). Cumpre o teste pH (V.2.19). 6,4 a 7,5.

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA

Esterilidade (V.5.1.1). Cumpre o teste.

Endotoxinas bacterianas (V.5.1.9). No máximo 5,56 UE/ml.

DOSEAMENTO

Proceder conforme descrito em Titulação em meio não-aquoso (V.3.4.5). Transferir 10 ml da amostra para béquer de 250 ml e evaporar até secura. Adicionar 100 ml de ácido acético glacial e agitar até completa dissolução. Titular com ácido perclórico 0,1 M SV determinando o ponto final potenciometricamente. Realizar ensaio em branco e fazer as correções necessárias. Cada ml de ácido perclórico 0,1 M SV equivale a 9,803 mg de C6H5Na3O7.2H2O.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes para dose única, de vidro Tipo I ou Tipo II, incolor e transparente, ou em recipientes plásticos apropriados, em conformidade com a legislação vigente.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente. O rótulo deve indicar a quantidade, em mililitros, da amostra necessária para cada 100 ml de sangue total, ou a quantidade, em mililitros, necessária para cada unidade de sangue total a ser coletada.

304

SOLUÇÃO ANTICOAGULANTE CITRATO E GLICOSE

Anticoagulantes citras dextrosum solutio

Solução anticoagulante de citrato e glicose é uma solução estéril, que contém ácido cítrico, citrato de sódio e glicose em água para injetáveis. Cada 1 000 ml da solução A contém, no mínimo, 20,59 g e, no máximo, 22,75 g de citrato total, expresso como ácido cítrico anidro (C6H8O7); no mínimo, 23,28 g e, no máximo, 25,73 g de glicose (C6H12O6.H2O); e, no mínimo, 4,90 g e, no máximo, 5,42 g de sódio (Na). Cada 1 000 ml da solução B contém, no mínimo, 12,37 g e, no máximo, 13,67 g de citrato total, expresso como ácido cítrico anidro (C6H8O7); no mínimo, 13,96 g e, no máximo, 15,44 g de glicose ( C6H12O6.H2O); e, no mínimo, 2,94 g e, no máximo, 3,25 g de sódio (Na). Não contém agentes antimicrobianos. As soluções A e B podem ser preparadas conforme descrito a seguir:

Solução A Solução B

Ácido cítrico anidro.......................................... 7,3 g 4,4 g

Citrato de sódio diidratado............................... 22,0 g 13,2 g

Glicose monoidratada....................................... 24,5 g 14,7 g

Água para injetáveis....................................qsp 1 000 ml 1 000 ml

Dissolver os componentes em água para injetáveis, completar o volume e homogeneizar. Filtrar até obter solução límpida.

Envasar imediatamente em recipientes adequados e esterilizar. Se necessário, o ácido cítrico anidro pode ser substituído por 8 g deácido cítrico monoidratado para solução A, e 4,8 g para solução B; o citrato de sódio diidratado pode ser substituído por 19,3 g de citrato de sódio anidro para a solução A, e 11,6 g para a solução B; e a glicose monoidratada pode ser substituída por 22,3 g de glicose anidra para a solução A, e 13,4 g para a solução B.

IDENTIFICAÇÃO

A. Proceder conforme descrito nos testes de Identificação da monografia de Glicose.

B. A amostra concentrada à metade de seu volume respondeàs reações do íon citrato (V.3.1.1).

C. A amostra concentrada à metade de seu volume respondeàs reações do íon sódio (V.3.1.1).

CARACTERÍSTICAS

Determinação de volume (V.1.2). Cumpre o teste.

pH (V.2.19). 4,5 a 5,5.

ENSAIOS DE PUREZA

Cloretos (V.3.2.1). Determinar em 10 ml da amostra. Proceder conforme descrito em Ensaio-limite para cloretos. No máximo 0,0035% (35 ppm).

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA

Esterilidade (V.5.1.1). Cumpre o teste.

Endotoxinas bacterianas (V.5.1.9). No máximo 5,56 UE/ml.

DOSEAMENTO

Citrato total

Proceder conforme descrito em Doseamento de citrato total na monografia de Solução anticoagulante citrato, fosfato e glicose.

Glicose

Determinar o poder rotatório da solução (V.2.8) em tubo de 200 mm, empregando luz de sódio no comprimento de onda de 589,3
nm, à temperatura de 20 oC. Calcular a quantidade de glicose em 100 ml de solução, considerando

rdc0313_25_10_2005_fig33

, em relação à glicose anidra.

Sódio

Proceder conforme descrito em Doseamento de sódio na monografia de Solução anticoagulante citrato, fosfato e glicose.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes para dose única, de vidro tipo I ou tipo II, incolor e transparente, ou em recipientes plásticos apropriados, em conformidade com a legislação vigente.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente. O rótulo deve indicar a quantidade,
em mililitros, da amostra necessária a cada 100 ml de sangue
total, ou a quantidade, em mililitros, necessária a cada unidade de
sangue total a ser coletado.

305

SOLUÇÃO ANTICOAGULANTE CITRATO, FOSFATO E GLICOSE

Anticoagulantes citras phosphas dextrosum solutio

Solução anticoagulante de citrato, fosfato e glicose é solução estéril que contém ácido cítrico, citrato de sódio, fosfato de sódio monobásico e glicose em água para injetáveis. Cada 1 000 ml contém, no mínimo, 2,11 g e, no máximo, 2,33 g de fosfato de sódio monobásico (NaH2PO4.H2O); no mínimo, 24,22 g e, no máximo, 26,78 g de glicose (C6H12O6.H2O); no mínimo, 19,16 g e, no máximo, 21,18 g de citrato total, expresso como ácido cítrico anidro (C6H8O7); e, no mínimo, 6,21 g e, no máximo, 6,86 g de sódio (Na). Não contém agentes antimicrobianos. Pode ser preparada conforme descrito a seguir.

Ácido cítrico anidro............................................. 2,99 g

Citrato de sódio diidratado.................................. 26,3 g

Fosfato de sódio monobásico monoidratado....... 2,22 g

Glicose monoidratada.......................................... 25,5 g

Água para injetáveis.......................................qsp 1 000 ml

Dissolver os componentes em água para injetáveis, completar o volume e homogeneizar. Filtrar até obter solução límpida.

Envasar imediatamente em recipientes adequados e esterilizar. Se necessário, o ácido cítrico anidro pode ser substituído por 3,27 g deácido cítrico monoidratado; o citrato de sódio diidratado pode ser substituído por 23,06 g de citrato de sódio anidro; o fosfato de sódio monobásico monoidratado pode ser substituído por 1,93 g de fosfato de sódio monobásico anidro; e a glicose monoidratada pode ser substituída por 23,2 g de glicose anidra.

IDENTIFICAÇÃO

A. Proceder conforme descrito nos testes de Identificação da monografia de Glicose.

B. Responde às reações do íon fosfato (V.3.1.1).

C. A amostra concentrada à metade de seu volume respondeàs reações do íon citrato (V.3.1.1).

D. A amostra concentrada à metade de seu volume respondeàs reações do íon sódio (V.3.1.1).

CARACTERÍSTICAS

Determinação de volume (V.1.2). Cumpre o teste.

pH (V.2.19). 5,0 a 6,0.

ENSAIOS DE PUREZA

Cloretos (V.3.2.1). Determinar em 10 ml da amostra. Proceder conforme descrito em Ensaio-limite para cloretos. No máximo 0,0035% (35 ppm).

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA

Esterilidade (V.5.1.1). Cumpre o teste.

Endotoxinas bacterianas (V.5.1.9). No máximo 5,56 UE/ml.

DOSEAMENTO

Citrato total

Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de absorção no visível (V.2.14-3). Preparar as soluções padrão e amostra e a curva de calibração conforme descrito a seguir.

Solução amostra: transferir 10 ml da amostra para balão volumétrico de 100 ml, completar o volume com água e homogeneizar.

Transferir 5 ml dessa solução para balão volumétrico de 100 ml, completar o volume com água e homogeneizar.

Solução padrão estoque: dissolver em água quantidade exatamente pesada de ácido cítrico, previamente dessecado a 90 °C, por
3 horas, e diluir adequadamente de modo a obter solução de ácido cítrico anidro a 1,0 mg/ml.

Curva de calibração: transferir alíquotas de 8, 9, 10, 11 e 12 ml da solução padrão estoque, respectivamente, para balões volumétricos de 100 ml. Completar o volume com água e homogeneizar.

Procedimento: transferir, separadamente, 1 ml da solução amostra e das soluções da curva de calibração para tubos de ensaio. Preparar branco em paralelo, utilizando 1 ml de água. Adicionar a cada tubo 1,3 ml de piridina, agitar suavemente, 5,7 ml de anidrido acético e agitar. Imediatamente após, transferir os tubos para banhomaria,à 31,0 ± 1,0 °C, por 33 ± 1 minutos, até desenvolvimento de cor. Medir a absorvância da solução amostra e das soluções da curva de calibração em 425 nm (V.2.14-3), utilizando o branco para ajuste do zero. As leituras devem ser realizadas exatamente no tempo estabelecido.

Calcular a quantidade de citrato total na amostra a partir dos resultados obtidos na curva de calibração. Expressar o resultado em termos de ácido cítrico anidro, em g/l.

Fosfato total

Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de absorção no ultravioleta (V.2.14-3). Preparar as soluções padrão e amostra conforme descrito a seguir.

Solução de ácido 1,2,4-aminonaftolsulfônico: dissolver 0,5 g de ácido 1,2,4-aminonaftolsulfônico em aproximadamente l50 ml de metabissulfito de sódio a 15% (p/V), aquecendo, se necessário. Adicionar 5 ml de sulfito de sódio a 20% (p/V), misturar e completar o
volume para 200 ml com metabissulfito de sódio a 15% (p/V).

Solução amostra: diluir 5 ml da amostra em água para 100 ml.

Solução padrão: transferir, exatamente, cerca de 0,44 g de fosfato de potássio monobásico em água para obter 1 000 ml e homogeneizar. Transferir alíquota de 25 ml para balão volumétrico de 100 ml e completar o volume com água, de modo a obter solução em concentração aproximada de 0,11 mg/ml.

Procedimento: transferir, separadamente, 5 ml da solução padrão, 5 ml da solução amostra e 5 ml de água (branco) para balões
volumétricos de 25 ml. Adicionar a cada balão 10 ml de ácido sulfúrico 0,5 M e agitar. Adicionar 2 ml de molibdato de amônio a 2,5% (p/V) e agitar. Adicionar 1 ml de solução de ácido 1,2,4- aminonaftolsulfônico, completar o volume com água e homogeneizar.

Deixar em repouso por 10 minutos à temperatura de 20 °C a 25 °C e, imediatamente após medir as absorvâncias das soluções padrão e amostra em 660 nm (V.2.14-3) utilizando branco para ajuste do zero.

Calcular a quantidade de fosfato total na amostra a partir das leituras obtidas. Expressar o resultado em termos de NaH2PO4.H2O, em g/l.

Glicose

Tarar funil de vidro sinterizado, de porosidade média, contendo esferas de vidro no seu interior. Transferir 50 ml de tartarato cúprico alcalino SR, recentemente preparado, para béquer de 400 ml.

Adicionar as esferas de vidro, 45 ml de água e 5 ml da amostrar.

Aquecer em placa de aquecimento à temperatura que permita a mistura ferver após 3,5 a 4,0 minutos de aquecimento. Deixar em ebulição por exatamente 2 minutos e filtrar, através do funil de vidro sinterizado, tendo o cuidado de transferir todas as esferas de vidro para o funil. Lavar o precipitado com água quente e 10 ml de etanol.

Secar o funil e seu conteúdo a 110 °C até peso constante. Realizar ensaio em branco, nas mesmas condições, e proceder as correções necessárias. Cada mg do resíduo equivale a 0,496 mg de C6H12O6.H2O.

Sódio

Solução diluente de lítio: transferir 1,04 g de nitrato de lítio para balão volumétrico de 1 000 ml. Adicionar um surfactante nãoiônico adequado, completar o volume com água e homogeneizar. Esta solução contém 15 mEq de lítio por litro.

Solução amostra: transferir 25 ml da amostra para balão volumétrico de 50 ml. Completar o volume com água e homogeneizar.

Transferir 50 μl desta solução para balão volumétrico de 10 ml, completar o volume com solução diluente de lítio e homogeneizar.
Solução padrão: transferir 8,18 g de cloreto de sódio previamente dessecado a 105 ºC, por duas horas, para balão volumétrico de 1 000 ml. Completar o volume com água e homogeneizar. Esta solução contém 140 mEq de sódio por litro. Transferir 50 μl desta solução para balão volumétrico de 10 ml, completar o volume com solução diluente de lítio e homogeneizar.

Procedimento: utilizando fotômetro de chama, fazer o ajuste do zero com a solução diluente de lítio e realizar as leituras de emissão de chama para as soluções padrão e amostra no comprimento de onda de emissão máxima de 589 nm, ou utilizar filtro adequado para sódio. Calcular a quantidade de sódio (Na) na amostra, em g/l, a partir das leituras obtidas.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes de dose única, constituídos por vidro Tipo I ou Tipo II, incolor e transparente, ou em recipientes plásticos, conforme legislação vigente.

ROTULAGEM

O rótulo deve indicar a quantidade, em mililitros, da amostra necessária para cada 100 ml de sangue total, ou a quantidade, em mililitros, necessária para cada unidade de sangue total a ser coletada.

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XII.2. REAGENTES E SOLUÇÕES REAGENTES

Tartarato cúprico alcalino SR (solução de Fehling)

Solução A: dissolver 34,66 g de pequenos cristais de sulfato cúprico, cuidadosamente selecionados, sem traços de eflorescência ou umidade aderente, em água para 500 ml. Acondicionar em recipientes pequenos e herméticos.

Solução B: dissolver 173 g de tartarato de sódio e potássio cristalizado e 50 g de hidróxido de sódio em água para 500 ml.

Acondicionar em recipientes pequenos e resistentes a álcalis.

Preparação - Misturar volumes iguais das soluções A e B no momento do uso.

306

SOLUÇÃO ANTICOAGULANTE HEPARINA

Anticoagulantes heparinum solutio

Solução anticoagulante de heparina é uma solução estéril que contém heparina sódica e solução de cloreto de sódio a 0,9% (p/V) em água para injetáveis. Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da potência declarada, expressa em termos de UI de heparina.

Contém, no mínimo, 0,85% e, no máximo, 0,95% de cloreto de sódio (NaCl). Pode conter agentes tamponantes. Não contém agentes antimicrobianos.

Pode ser preparada conforme descrito a seguir.

Heparina sódica.......................................................... 75 000 UI

Solução de cloreto de sódio a 0,9 % (p/V)...........qsp 1 000 ml

Dissolver a heparina em solução de cloreto de sódio a 0,9%

(p/V) em água para injetáveis. Completar o volume para 1 000 ml

com o mesmo solvente, homogeneizar e filtrar. Envasar em recipientes adequados e esterilizar.

CARACTERÍSTICAS

Determinação de volume (V.1.2). Cumpre o teste.

pH (V.2.19). 5,0 e 7,5.

TESTE DE SEGURANÇA BIOLÓGICA

Esterilidade (V.5.1.1). Cumpre o teste.

Endotoxinas bacterianas (V.5.1.9). No máximo 2,5 UE/ml.

DOSEAMENTO

Heparina

Proceder conforme descrito em Ensaio biológico de heparina (V.5.2.6), utilizando o Método A, ou, alternativamente, o Método B.

Cloreto de sódio

Transferir 10 ml da amostra para erlenmeyer, adicionar 2 ml de cromato de potássio SI e titular com nitrato de prata 0,1 M SV até viragem de amarelo para vermelho. Cada ml de nitrato de prata 0,1 M equivale a 5,844 mg de NaCl.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes para dose única, de vidro Tipo I ou Tipo II, incolor e transparente, ou em recipientes plásticos apropriados, em conformidade com a legislação vigente.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente. O rótulo deve indicar a quantidade, em mililitros, de solução necessária a cada 100 ml de sangue total, expresso em termos de UI de heparina.

307

SORO ANTIBOTRÓPICO-LAQUÉTICO-CROTÁLICO

Immunoserum bothropicum-laqueticum-crotalicum O soro antibotrópico-laquético-crotálico é uma solução que contém imunoglobulinas específicas purificadas, obtidas a partir de plasma de animais hiperimunizados com venenos de Bothrops jararaca, Bothrops jararacussu, Bothrops moojeni, Bothrops alternatus, Bothrops neuwiedi, Lachesis muta e Crotalus durissus. Cumpre com as especificações e controles prescritos na monografia de Soros hiperimunes para uso humano. Contém, em cada mililitro, imunoglobulinas suficientes para neutralizar, no mínimo, 5 mg, 3 mg e 1,5 mg de venenos de referência de B. jararaca,L. muta e C. durissus terrificus, respectivamente.

IDENTIFICAÇÃO

A. Proceder conforme descrito no teste A de Identificação na monografia de Soros hiperimunes para uso humano, utilizando como antígenos venenos de B. jararaca. L. muta e C. durissus terrificus.

B. A Determinação da potência pode ser utilizada.

CARACTERÍSTICAS

Cumpre as Características descritas na monografia de Soros hiperimunes para uso humano.

ENSAIOS FÍSICO-QUÍMICOS

Cumpre os Ensaios físico-químicos descritos na monografia de Soros hiperimunes para uso humano.

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA

Cumpre os Testes de segurança biológica descritos na monografia de Soros hiperimunes para uso humano.

DETERMINAÇÃO DA POTÊNCIA

Fração botrópica

Determinar a potência conforme descrito na monografia de Soro antibotrópico.

Fração crotálica

Determinar a potência conforme descrito na monografia de Soro anticrotálico.

Fração laquética

Determinar a potência conforme descrito na monografia de Soro antibotrópico-laquético.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Cumpre o estabelecido na monografia de Soros hiperimunes para uso humano.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

308

SORO ANTILONÔMICO PARA USO HUMANO

Immunoserum lonomicum

O soro antilonômico é uma solução que contém imunoglobulinas específicas purificadas, obtidas a partir de plasma de animais hiperimunizados com extrato de Lonomia obliqua walker. Cumpre as especificações e controles prescritos na monografia de Soros hiperimunes para uso humano. Contém, em cada mililitro, imunoglobulinas suficientes para neutralizar, no mínimo, 3,5 mg de veneno de referência de L. obliqua.

IDENTIFICAÇÃO

A. Proceder conforme descrito no teste A de Identificação na monografia de Soros hiperimunes para uso humano, utilizando como antígeno veneno do extrato das cerdas de L. o. walker.

B. A Determinação da potência pode ser utilizada.

CARACTERÍSTICAS

Cumpre as Características descritas na monografia de Soros hiperimunes para uso humano.

ENSAIOS FÍSICO-QUÍMICOS

Cumpre os Ensaios físico-químicos descritos na monografia de Soros hiperimunes para uso humano.

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA

Cumpre os Testes de segurança biológica descritos na monografia de Soros hiperimunes para uso humano.

DETERMINAÇÃO DA POTÊNCIA

O ensaio de potência tem como objetivo determinar a dose neutralizante necessária (Dose Efetiva 50%) para proteger os animais
suscetíveis contra a incoagulabilidade sangüínea provocada por uma dose fixa de veneno de L. obliqua.

Veneno de referência: veneno extraído de L. obliqua por maceração das cerdas com solução salina tamponada. Após a centrifugação do extrato, o sobrenadante contendo o veneno é distribuído em frascos e deve ser mantido a -20 ºC. O veneno é padronizado pela determinação da Dose de Incoagulabilidade 50% (DI50). Determinação da DI50 de veneno: efetuar diluições do veneno
com solução fisiológica a 0,85% (p/V), utilizando fator de diluição constante de 1:1 a 1:5, e igualando os volumes finais com o mesmo diluente. Inocular, por via intraperitoneal, 0,5 ml por camundongo, de cada diluição, em grupos de, no mínimo, seis camundongos BALB/c, machos, de 18 g a 22 g. Observar os animais por 2 horas após a inoculação e coletar, com o auxílio de pipeta Pasteur, aproximadamente, 300 μl de sangue por punção do plexo rectroorbital. Transferir para tubo de ensaio e determinar o tempo de coagulação por observação visual. O tempo máximo de coagulação é de 2 minutos. As amostras de sangue que não formam coágulo no intervalo de tempo estipulado são consideradas como incoaguláveis.

Registrar o número de animais com ausência de coagulação sangüínea e o total de animais sangrados. Calcular a DI50 utilizando métodos estatísticos comprovados (Probitos, Spearmen & Karber, transformação angular ou logitos). A faixa de resposta (porcentagem de incoaguláveis) deve estar compreendida entre 10% e 90%, formando a curva de regressão que deve apresentar relação linear. Os limites de confiança não devem ser amplos, indicando melhor precisão do ensaio quanto menores forem os seus limites. Expressar o resultado em microgramas de veneno por 0,5 ml.

Determinação da potência do soro: efetuar diluições progressivas da amostra em solução fisiológica a 0,85% (p/V), utilizando fator de diluição constante de 1:1 a 1:5, de maneira que o volume final após a mistura com a dose desafio de 3 DI50 do veneno de L. obliqua seja idêntico em todos os tubos de ensaio. Homogeneizar e incubar a mistura a 37 ºC por 30 minutos. Inocular, por via intraperitoneal, 0,5 ml por camundongo, de cada mistura, em grupos de pelo menos seis camundongos BALB/c, machos, de 18 g a 22 g. Observar os animais até 2 horas após a inoculação e, com o auxílio de uma pipeta Pasteur, coletar aproximadamente 300 μl de sangue por punção do complexo rectroorbital. Transferir para tubo de ensaio e determinar o tempo de coagulação por observação visual. As amostras de sangue que formam coágulo no intervalo de até 2 minutos são consideradas como coaguláveis. Registrar o número de animais onde ocorre coagulação sangüínea e o total de animais sangrados. Calcular a Dose Efetiva 50% (DE50) em microlitros, utilizando métodos estatísticos comprovados (Probitos, Spearman & Karber, transformação angular ou logitos). A faixa de resposta (porcentagem de coaguláveis) deve estar compreendida entre 10% e 90%, formando a curva de regressão que deve apresentar relação linear. Os limites de confiança não devem ser amplos, indicando melhor precisão do ensaio quanto menores forem seus limites. Calcular a potência, em miligramas por mililitro, segundo a expressão:

rdc0313_25_10_2005_fig34

em que

Tv = número de DI50 utilizada por camundongo na dose teste de veneno.

O título da potência é expresso em miligramas de veneno neutralizados por ml da amostra.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Cumpre o estabelecido na monografia de Soros hiperimunes para uso humano.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

309

SORO ANTILOXOSCÉLICO

Immunoserum loxoscelicum

O soro antiloxoscélico é uma solução que contém imunoglobulinas específicas purificadas, obtidas a partir de plasma de animais
hiperimunizados com antígeno do gênero Loxosceles, composto por venenos das aranhas Loxosceles gaucho, Loxosceles intermedia e Loxosceles laeta. Cumpre as especificações e controles prescritos na monografia de Soros hiperimunes para uso humano. Cada mililitro contém imunoglobulinas suficientes para neutralizar, no mínimo, 15 DMN de veneno de referência de L. intermedia.

IDENTIFICAÇÃO

A. Proceder conforme descrito no teste A de Identificação na monografia de Soros hiperimunes para uso humano, utilizando como antígeno veneno de L. intermedia.

B. A Determinação da potência pode ser utilizada.

CARACTERÍSTICAS

Cumpre as Características descritas na monografia de Soros hiperimunes para uso humano.

ENSAIOS FÍSICO-QUÍMICOS

Cumpre os Ensaios físico-químicos descritos na monografia de Soros hiperimunes para uso humano.

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA

Cumpre os Testes de segurança biológica descritos na monografia de Soros hiperimunes para uso humano.

DETERMINAÇÃO DA POTÊNCIA

O ensaio de potência tem como objetivo determinar a dose neutralizante necessária para proteger animais suscetíveis contra os
efeitos dermonecróticos de uma Dose Mínima Necrosante (DMN) do veneno de referência.

Veneno de referência: veneno extraído de L. intermedia, o qual deve ser liofilizado ou cristalizado e mantido a -20 °C. O venenoé padronizado pela determinação da DMN, que é a menor quantidade de veneno capaz de provocar, em até 72 horas, uma necrose de aproximadamente um centímetro de diâmetro, por injeção intradérmica na face interna da orelha de coelho.

Determinação da DMN de veneno: reconstituir a preparação liofilizada ou cristalizada de veneno para determinada concentração (p/V) com solução fisiológica a 0,85% (p/V). Efetuar diluições em progressão geométrica com o mesmo diluente, iniciando com uma dose de 3 μg de veneno e utilizando fator de diluição constante, não superior a 1,5. Inocular, em dois coelhos albinos de 1,8 kg a 2,3 kg, por via intradérmica, um volume de 0,1 ml de cada diluição, na face interna das duas orelhas de cada coelho. Observar os animais até 72 horas após a inoculação, registrar o aparecimento de dermonecrose e medir as lesões. A DMN é calculada segundo a expressão:

rdc0313_25_10_2005_fig35

em que

DMN = Dose Mínima Necrótica (cm);

A = média entre os diâmetros máximos nos quatro pontos inoculados;

B = média entre os diâmetros mínimos nos quatro pontos inoculados.

O resultado é expresso pela menor quantidade em μg de veneno capaz de provocar uma lesão dermonecrótica de aproximadamente 1 cm de diâmetro.

Determinação da potência do soro: efetuar diluições da amostra em solução fisiológica a 0,85% (p/V), de forma a determinar a maior diluição que neutraliza 1 DMN do veneno referência, utilizando um fator de diluição constante, não superior a 1,5. Reconstituir e diluir o veneno referência com solução fisiológica a 0,85% (p/V), de modo que cada dose de 0,1 ml a ser inoculada por animal contenha 1 DMN. Injetar, por via intradérmica, a dose de 0,1 ml da solução do veneno referência na face interna de uma das orelhas de cada um de três coelhos. Em seguida, administrar 1 ml de soro diluído na veia marginal da orelha oposta àquela em que foi inoculado o veneno. Em paralelo, realizar um controle do veneno através da inoculação de 1 DMN por orelha em, no mínimo, mais um coelho.

Observar os animais até 72 horas após a inoculação quanto ao aparecimento de dermonecrose. Registrar a maior diluição do soro que não provoca necrose.

O título da potência é expresso em DMN de veneno neutralizado por ml do soro.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Cumpre o estabelecido na monografia de Soros hiperimunes para uso humano.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

310

SULFATO DE BÁRIO

Barii sulfas

BaSO4 233,39 06392.01-6

Sulfato de bário

Contém, no mínimo, 97,5% e, no máximo, 100,5% de Ba- SO4.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Pó fino, denso, inodoro, ou cristais polimórficos. Solubilidade. Praticamente insolúvel em água e em etanol. Solúvel em ácido sulfúrico concentrado à quente e praticamente insolúvel em ácidos diluídos.

IDENTIFICAÇÃO

A. Misturar 0,5 g da amostra, 2 g de carbonato de sódio anidro e 2 g de carbonato de potássio anidro. Aquecer a mistura em cadinho até completa fusão. Acrescentar água quente e filtrar. Acidificar o filtrado com ácido clorídrico. Responde as reações do íon sulfato (V.3.1.1).

B. Lavar o resíduo obtido no teste A de Identificação comágua. Dissolver com ácido acético 5 M. Responde as reações do íon bário (V.3.1.1).

ENSAIOS DE PUREZA

pH (V.2.19). 3,5 a 10,0. Determinar em suspensão aquosa da amostra a 10% (p/p).

Metais pesados (V.3.2.3 - Métodos de reação com tioacetamida

- Método I). Ferver 8,33 g da amostra com 50 ml de ácidoacético 4% (V/V) por 10 minutos. Diluir para 50 ml com água e filtrar. Utilizar 12 ml do filtrado e prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para metais pesados. Preparar a solução padrão utilizando a solução padrão de chumbo (2 ppm de Pb). No máximo 0,001% (10 ppm).

Sulfetos. Em erlenmeyer de 500 ml adicionar 10 g da amostra e 100 ml de ácido clorídrico 0,5 M. Fixar um papel de filtro na parte superior do erlenmeyer. Umedecer a área central do papel de filtro com 0,15 ml de acetato de chumbo SR. Ferver brandamente a
mistura por 10 minutos. Qualquer escurecimento produzido no papel de filtro não é mais intenso que aquele produzido pela solução de referência contendo 5 μg de sulfeto em 100 ml de ácido clorídrico 0,5 M e tratada de maneira similar. No máximo 0,00005% (0,5 ppm).

Substâncias solúveis em ácido. Resfriar a mistura obtida em Sulfetos e adicionar água até restituir o volume inicial. Filtrar em papel de filtro previamente lavado com mistura de ácido clorídrico 0,5 M e 90 ml de água. Se necessário, filtrar novamente as primeiras porções até obter um filtrado claro. Evaporar 50 ml do filtrado até secura, em banho-maria, e adicionar 2 gotas de ácido clorídrico e 10 ml de água quente. Filtrar novamente em papel de filtro, preparado como descrito acima e lavar o papel de filtro com 10 ml de água quente, recolhendo o filtrado em recipiente tarado. Evaporar o filtrado juntamente com as lavagens até secura, em banho-maria. Secar o
resíduo a 105 °C por 1 hora. No máximo 0,3% (15 mg).

Sais de bário solúveis. Adicionar ao resíduo obtido em Substâncias solúveis em ácido 10 ml de água. Filtrar em papel de filtro previamente lavado com 100 ml de ácido clorídrico 0,5 M e adicionar 0,5 ml de ácido sulfúrico M. Qualquer turbidez desenvolvida dentro
de 30 minutos não é mais intensa que aquela produzida pela solução de referência contendo 50 μg de bário em 10 ml de água e 0,5 ml deácido sulfúrico M tratada de maneira similar. No máximo 0,001% (10 ppm).

DOSEAMENTO

Pesar, exatamente, cerca de 0,6 g da amostra em cadinho de platina previamente tarado. Adicionar 10 g de carbonato de sódio anidro e homogeneizar. Fundir até a obtenção de líquido viscoso claro e aquecer por mais 30 minutos. Resfriar, colocar o cadinho em béquer de 500 ml, adicionar 250 ml de água, agitar e aquecer o conjunto para remover o sólido fundido. Recolher o cadinho e lavar com água, coletando as porções no béquer. Lavar o interior do cadinho comácido acético 5 M e, em seguida, lavar com água, coletando novamente as porções no béquer. Continuar a aquecer o béquer, sob agitação, até que o sólido fundido se desintegre. Resfriar em banho de gelo. Deixar em repouso até decantação do sólido. Filtrar o sobrenadante em papel de filtro (Whatman nº 40 ou equivalente), evitando que o precipitado passe para o papel de filtro. Lavar o precipitado com duas porções de 10 ml de solução resfriada de carbonato de sódio a 2% (p/V), agitar e aguardar a decantação do sólido. Filtrar o sobrenadante, utilizando o mesmo papel de filtro, sem transferir o precipitado. Lavar o papel de filtro com 5 porções de 1 ml ácido clorídrico SR e , em seguida, lavar com água, recolhendo o filtrado no béquer contendo o precipitado de carbonato de bário. Adicionar ao béquer 100 ml de água, 5 ml ácido clorídrico, 10 ml de acetato de amônio a 40% (p/V), 25 ml de dicromato de potássio a 10% (p/V) e 10 g de uréia. Cobrir o béquer com vidro de relógio e aquecer a, aproximadamente, 85 °C por, no mínimo, 16 horas. Filtrar a quente, utilizando funil de vidro sinterizado de porosidade fina e previamente tarado. Transferir todo o precipitado, com auxílio de um bastão de vidro com a ponta emborrachada. Lavar o precipitado com dicromato de potássio a 0,5% (p/V) e, em seguida, lavar com 20 ml de água. Secar a 105 °C por 2 horas, resfriar e pesar: A massa de cromato de bário obtida, multiplicada por 0,9213, equivale a massa de BaSO4.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

CLASSE TERAPÊUTICA

Auxiliar de diagnóstico (contraste radiológico).

311

SULFATO DE COBRE ANIDRO

Cupri sulfas anhydricus

CuSO4 159,60 06388.01-9

Sulfato cúprico

Contém, no mínimo, 98,5% e, no máximo, 100,5% de Cu- SO4, em relação à substância dessecada.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Pó branco-acinzentado a branco-esverdeado, ou cristais azuis. Muito higroscópico.

Solubilidade. Facilmente solúvel em água, ligeiramente solúvel em metanol, praticamente insolúvel em etanol.

IDENTIFICAÇÃO

A. Responde às reações do íon cobre (V.3.1.1).

B. Responde às reações do íon sulfato (V.3.1.1).

ENSAIOS DE PUREZA

Aspecto da solução. Dissolver 1,6 g da amostra em água e completar o volume para 50 ml com o mesmo solvente. A solução obtida é límpida.

Ferro. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de absorção atômica (V.2.13 - Método I). Dissolver 0,32 g da amostra em 10 ml de água, adicionar 2,5 ml de ácido nítrico e completar o volume para 25 ml com água. Preparar as soluções de referência usando solução padrão de ferro (20 ppm de Fe), adicionando 2,5 ml de ácido nítrico e completando o volume para 25 ml com água. Medir a absorbância em 248,3 nm usando lâmpada de cátodo-oco como fonte de radiação e chama ar-acetileno. No máximo 0,015% (150 ppm).

Chumbo. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de absorção atômica (V.2.13 - Método I). Dissolver 1,6 g da amostra em 10 ml de água, adicionar 2,5 ml de ácido nítrico e completar o volume para 25 ml com água. Preparar as soluções de referência usando solução padrão de chumbo (100 ppm de Pb), adicionando 2,5 ml de ácido nítrico e completando o volume para 25 ml com água.

Medir a absorbância em 217,0 nm usando lâmpada de cátodo-oco como fonte de radiação e chama ar-acetileno. No máximo 0,008% (80 ppm).

Substâncias não precipitáveis por sulfeto de hidrogênio. Dissolver 2 g da amostra em 100 ml de água e adicionar 1 ml de ácido clorídrico 3 M. Passar sulfeto de hidrogênio através da solução até que todo o cobre seja precipitado. Filtrar a mistura, evaporar 50 ml do filtrado até a secagem e incinerar. O peso do resíduo não deve exceder a 6 mg (0,3%).

Perda por dessecação (V.2.9). Determinar em 1 g da amostra, em estufa a 250 ºC, até peso constante. No máximo 1,0%

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

312

SULFATO DE INDINAVIR

Indinavirum sulfas

rdc0313_25_10_2005_fig36

Sulfato de [1(1S,2R),5(S)]-2,3,5-trideoxi-N-(2,3-diidro-2-hidroxi- 1H-inden-1-il)-5-[2-[[(1,1-dimetiletil)-amino]carbonil]-4-(3-piridinilmetil)- 1-piperazinil]-2-(fenilmetil)-D-eritro-pentonamida

Contém, no mínimo, 98,5% e, no máximo, 101,5% de C36H47N5O4.H2SO4 e, no mínimo, 13,2% e, no máximo, 14,4% de sulfato, em relação à substância anidra e livre de etanol.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Pó amorfo, branco.

Solubilidade. Facilmente solúvel em água, solúvel em metanol, muito pouco solúvel em acetonitrila e hexano.

Constantes físico-químicas

Faixa de fusão (V.2.2): 150 °C a 154 °C, com decomposição.

Poder rotatório específico (V.2.8): entre +122° e +129°, em solução aquosa a 1% (p/V), em relação à substância anidra e livre de
etanol. Realizar a leitura a 25 °C no comprimento de onda de 365 nm.

IDENTIFICAÇÃO

B. O espectro de absorção no ultravioleta (V.2.14-3) na faixa de 200 nm a 400 nm, de solução da amostra a 0,0044% (p/V) emácido clorídrico 0,1 M, exibe máximos em 210 nm e 260 nm, idênticos aos observados no espectro de solução similar de sulfato de
indinavir padrão.

C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma da solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde àquele do
pico principal da solução padrão.

D. Preparar solução da amostra a 0,5% (p/V). A solução resultante responde às reações do íon sulfato (V.3.1.1).

ENSAIOS DE PUREZA

Conteúdo de etanol. Proceder conforme descrito em Cromatografia a gás (V.2.17.5.). Utilizar cromatógrafo provido de detector de ionização de chama; coluna capilar de 30 m de comprimento e 0,25 mm de diâmetro interno, preenchida com polietilenoglicol, com espessura do filme de 0,25 μm; temperatura da coluna de 45 °C, temperatura do injetor de 260 °C e temperatura do detector de 280°C; utilizar nitrogênio como gás de arraste; fluxo do gás de arraste de 10 ml/minuto. Ao final de cada corrida a temperatura da coluna é aumentada para 230 ºC e mantida por 18 minutos.

Solução amostra: transferir, exatamente, cerca de 0,2 g da amostra para balão volumétrico de 10 ml, dissolver em dimetilsulfóxido e completar o volume com o mesmo solvente. Homogeneizar.

Solução padrão: transferir, exatamente, cerca de 6,5 ml de etanol absoluto para balão volumétrico de 100 ml e completar o volume com dimetilsulfóxido. Homogeneizar. Transferir 5 ml da solução resultante para balão volumétrico de 25 ml e completar o volume com dimetilsulfóxido. Homogeneizar.

Procedimento: injetar, separadamente, 1 μl das soluções padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular a quantidade de etanol, em mg, na amostra utilizando a formula: 100C(ra/rp), sendo C a concentração, em mg/ml, de etanol na solução padrão e ra e rp são as respostas dos picos referentes ao etanol obtidos nos cromatogramas das soluções amostra e padrão, respectivamente. Entre 5,0% e 8,0%.

Pureza cromatográfica. Proceder conforme descrito em Cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4), utilizando cromatógrafo provido de detector ultravioleta a 220 nm; coluna de 250 mm de comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 μm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da fase móvel de 1,0 ml/minuto.

Tampão fosfato: dissolver 0,54 g de fosfato de potássio monobásico e 2,79 g de fosfato de potássio dibásico em 2 000 ml deágua.

Diluente: mistura de tampão fosfato e acetonitrila (50:50).

Fase móvel: utilizar o seguinte gradiente de solvente:

Tempo (minutos)	Tampão fosfato	Acetonitrila
0	80	20
0-40	80-30	20-70
40-45	30	70

Solução teste: transferir, exatamente, cerca de 50 mg da amostra para balão volumétrico de 100 ml, dissolver em 70 ml de diluente. Completar o volume com o mesmo solvente. Homogeneizar.

Solução padrão: preparar solução de sulfato de indinavir padrão a 0,5 mg/ml em diluente.

Injetar replicatas de 20 μl da solução padrão. A eficiência da coluna não deve ser menor que 4 000 pratos teóricos/metro. O fator
de capacidade para o pico relativo ao indinavir está compreendido entre 3 e 6. O fator de cauda não é superior a 2.

Procedimento: injetar 20 μl da solução teste, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular a porcentagem de
cada impureza na amostra a partir da fórmula: 100(ri/rt), sendo ri aárea do pico de cada impureza e rt a soma das áreas de todos os picos.

Não mais que 0,1% de cada impureza individual. Não mais que 0,5% de impurezas totais.

Metais pesados (V.3.2.3 - Método de reação com tioacetamida - Método I). No máximo 0,001% (10 ppm).

Água (V.2.20.1). No máximo 1,5%.

Cinzas sulfatadas (V.2.10). No máximo 0,1%.

DOSEAMENTO

Sulfato

Pesar, exatamente, cerca de 0,5 g da amostra, transferir para béquer e dissolver em 60 ml de mistura de metanol e água (50:50).
Utilizar eletrodo específico para chumbo e eletrodo de referência adequado. Titular com nitrato de chumbo 0,1 M SV determinando o ponto final potenciometricamente. Cada ml de nitrato de chumbo 0,1 M SV equivale a 9,604 mg de sulfato.

Sulfato de indinavir

Proceder conforme descrito em Cromatografia liquida de alta eficiência (V.2.17.4.), utilizando cromatógrafo provido de detector de
ultravioleta a 260 nm; coluna de 250 mm de comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente ligada a
grupo octilsilano (5 μm), mantida a 40 ºC; fluxo da fase móvel de 1,0 ml/minuto.

Tampão fosfato de dibutilamonio: dissolver 3 g de ácido fosfórico e 1,7 ml de dibutilamina em 900 ml de água. Ajustar o pH para 6,5 ± 0,05 com hidróxido de sódio M.

Fase móvel: mistura de tampão fosfato de dibutilamonio e acetonitrila (55:45).

Solução amostra: transferir, exatamente, cerca de 58 mg da amostra para balão volumétrico de 100 ml, adicionar 70 ml de fase móvel. Agitar mecanicamente por 15 minutos e deixar em ultra-som por 15 minutos. Completar o volume com a fase móvel. Homogeneizar.

Solução padrão: preparar solução de sulfato de indinavir padrão a 0,58 mg/ml em fase móvel, equivalente a 0,5 mg de indinavir por mililitro.

Injetar replicatas de 10 μl da solução padrão. A eficiência da coluna não deve ser menor que 4 000 pratos teóricos/metro. O fator
de cauda não é superior a 2. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não deve ser maior que 1,0%.

Procedimento: injetar, separadamente, 10 μl das soluções padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular o teor de C36H47N5O4.H2SO4 na amostra a partir das respostas obtidas com as soluções padrão e amostra.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipiente hermético, protegido da luz.

CLASSE TERAPÊUTICA

Anti-retroviral.

_________________________________________________

XII.3. SOLUÇÕES VOLUMÉTRICAS

Nitrato de chumbo 0,1 M SV

Preparação - Transferir, exatamente, cerca de 8,28 g de nitrato de chumbo para balão volumétrico de 250 ml, diluir em água e completar o volume com o mesmo solvente. Homogeneizar.

Padronização - Transferir, exatamente, 5 ml de nitrato de chumbo 0,1 M, para erlenmeyer de 125 ml, adicionar 50 ml de água e, sob agitação magnética, acrescentar 5 gotas de alaranjado de xilenol a 0,1% (p/V) em água e 5 g de metenamina, até coloração violeta. Titular com edetato dissódico 0,05 M SV até coloração amarela.

Cada ml de edetato dissódico 0,05 M SV equivale a 16,560 mg de Pb(NO3)2.

312.1

SULFATO DE INDINAVIR CÁPSULAS

Contém sulfato de indinavir equivalente a, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da quantidade declarada de indinavir (C36H47N5O4).

IDENTIFICAÇÃO

A. Pesar as cápsulas, remover o conteúdo e pesá-las novamente. Transferir quantidade do pó equivalente a 10 mg de indinavir para béquer, dissolver em 10 ml de etanol e filtrar. Lavar o recipiente com 5 ml do mesmo solvente, evaporar o filtrado em banho-maria até resíduo. O resíduo obtido, dessecado a 60° C por 3 horas, responde ao teste A de Identificação da monografia de Sulfato de indinavir.

B. Pesar as cápsulas, remover o conteúdo e pesá-las novamente. Transferir quantidade do pó equivalente a 22 mg de indinavir para balão volumétrico de 50 ml, adicionar 30 ml de ácido clorídrico 0,1 M e deixar em ultra-som por 15 minutos. Homogeneizar e filtrar. Transferir 5 ml da solução resultante para balão volumétrico de 50 ml e completar o volume com o mesmo solvente, de modo a obter solução a 0,0044% (p/V). Preparar solução padrão na mesma concentração, utilizando o mesmo solvente. O espectro de absorção no ultravioleta (V.2.14-3) na faixa de 200 nm a 400 nm, de solução da amostra, exibe máximos em 210 nm e 260 nm, idênticos aos observados no espectro da solução padrão.

C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma da solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde àquele do
pico principal da solução padrão.

D. Pesar as cápsulas, remover o conteúdo e pesá-las novamente.Transferir quantidade do pó equivalente a 20 mg de indinavir para balão volumétrico de 5 ml e completar o volume comágua. Homogeneizar e filtrar. A solução resultante responde às reações do íon sulfato (V.3.1.1).

CARACTERÍSTICAS

Determinação de peso (V.1.1). Cumpre o teste.

Teste de desintegração (V.1.4.1). Cumpre o teste.

Uniformidade de doses unitárias (V.1.6). Cumpre o teste.

TESTE DE DISSOLUÇÃO (V.1.5)

Meio de dissolução: ácido clorídrico 0,1 M, 900 ml

Aparelhagem: cestas, 100 rpm

Tempo: 30 minutos

Procedimento: imediatamente após o teste, retirar alíquota do meio de dissolução e diluir, se necessário, com ácido clorídrico 0,1 M até concentração adequada. Medir as absorvâncias em 260 nm (V.2.14-3), utilizando o mesmo solvente para ajuste do zero. Calcular a quantidade de indinavir (C36H47N5O4) dissolvida no meio, comparando as leituras obtidas com a da solução de sulfato de indinavir padrão na concentração de 0,0044% (p/V) em indinavir (C36H47N5O4), preparada no mesmo solvente.

Tolerância: não menos que 80% (T) da quantidade declarada de indinavir (C36H47N5O4) se dissolvem em 30 minutos.

ENSAIOS DE PUREZA

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em Cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4), utilizando cromatógrafo provido de detector ultravioleta a 260 nm; coluna de 250 mm de comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente ligada a grupo octilsilano (5 μm), mantida a 40°C; fluxo da fase móvel de 1,0 ml/minuto.

Tampão citrato pH 5,0: dissolver 3,7 g de citrato de sódio e 1,6 g de ácido cítrico anidro em 1 000 ml de água. Ajustar o pH para
5,0 com ácido fosfórico ou hidróxido de sódio 2 M.

Fase móvel: mistura de acetonitrila e tampão citrato pH 5,0 (40:60).

Solução teste: pesar 20 cápsulas, remover o conteúdo e pesálas novamente. Transferir, exatamente, o equivalente a 30 mg de indinavir para balão volumétrico de 100 ml, acrescentar 70 ml de fase móvel, deixar em ultra-som por 15 minutos e completar o volume com o mesmo solvente. Homogeneizar.

Solução padrão: transferir, exatamente, o equivalente a 30 mg de indinavir padrão para balão volumétrico de 100 ml, dissolver em 70 ml de fase móvel e completar o volume com o mesmo solvente.

Homogeneizar.

Injetar replicatas de 50 μl da solução padrão. O fator de capacidade para o pico principal não deve ser inferior a 2. O fator de cauda não é superior a 1,4. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não deve ser maior que 2,0%.

Procedimento: injetar 50 μl da solução teste, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular a porcentagem de
cada impureza no cromatograma da solução teste, utilizando a fórmula: 100 (ri/rt) em que ri é a resposta de cada pico, excluindo o pico
relativo ao indinavir, e rt é a soma das respostas de todos os picos, incluindo o pico relativo ao indinavir. Não considerar os picos relativos aos solventes. No máximo 1,5% de impureza com tempo de retenção relativo de 1,7 quando comparado com o tempo de retenção do indinavir. No máximo 0,1% de qualquer outra impureza individual.

No máximo 2,5% de impurezas totais.

DOSEAMENTO

Proceder conforme descrito em Doseamento de sulfato de indinavir da monografia de Sulfato de indinavir. Preparar a solução amostra como descrito a seguir.

Solução amostra: pesar 20 cápsulas, remover o conteúdo e pesá-las novamente. Transferir, exatamente, o equivalente a 50 mg de indinavir para balão volumétrico de 100 ml, acrescentar 70 ml de fase móvel, deixar em ultra-som por 15 minutos e completar o volume com o mesmo solvente. Homogeneizar.

Procedimento: injetar, separadamente, 10 μl das soluções padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular a quantidade de indinavir (C36H47N5O4) nas cápsulas a partir das respostas obtidas com as soluções padrão e amostra.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados, ao abrigo da luz.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

313

SULFATO DE MAGNÉSIO HEPTAIDRATADO

Magnesii sulfas heptahydricum

MgSO4.7H2O 246,47 06396.02-0

Sulfato de magnésio heptaidratado

Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 100,5% de Mg- SO4, em relação à substância dessecada.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Pó branco cristalino, ou cristais incolores brilhantes, de sabor amargo e salino.

Solubilidade. Facilmente solúvel em água, muito solúvel emágua quente, praticamente insolúvel em etanol.

IDENTIFICAÇÃO

A. Responde às reações do íon magnésio (V.3.1.1).

B. Responde às reações do íon sulfato (V.3.1.1).

ENSAIOS DE PUREZA

Aspecto da solução. Dissolver 5 g da amostra em água e completar o volume para 50 ml com o mesmo solvente. A solução obtida é límpida e incolor.

Acidez ou alcalinidade. A 10 ml da solução obtida em Aspecto da solução adicionar uma gota de vermelho de fenol SI. Não mais que 0,2 ml de ácido clorídrico 0,01 M SV ou hidróxido de sódio 0,01 M SV são suficientes para mudar a cor do indicador.

Arsênio (V.3.2.5 - Método espectrofotométrico - Método I). Determinar em 15 ml da solução obtida em Aspecto da solução. Proceder conforme descrito em Ensaio-limite para arsênio. No máximo 0,0002% (2 ppm).

Cloretos (V.3.2.1). Determinar em 1,2 g da amostra. Proceder conforme descrito em Ensaio-limite para cloretos. No máximo 0,03% (300 ppm).

Ferro (V.3.2.4 - Método I) Determinar em 5 ml da solução obtida em Aspecto da solução. Proceder conforme descrito em Ensaio- limite para ferro empregando 10 ml de solução padrão de ferro (1 ppm de _é). No máximo 0,002% (20 ppm).

Metais pesados (V.3.2.3 - Método I). Dissolver 2 g da amostra em 25 ml de água. Proceder conforme descrito em Ensaio-limite para metais pesados. No máximo 0,001% (10 ppm).

Perda por dessecação. Pesar, exatamente, cerca de 1 g da amostra e transferir para cadinho previamente calcinado, esfriado em
dessecador e tarado. Aquecer em estufa, a 105 ºC, por 2 horas, e então incinerar em mufla, a 400 ºC, até peso constante. Entre 48,0%
e 52,0%.

DOSEAMENTO

Proceder conforme descrito em Titulação complexométrica de magnésio (V.3.4.4-2) utilizando 0,45 g da amostra. Cada ml de edetato dissódico 0,1 M SV equivale a 12,036 mg de MgSO4.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

04880.03-0

SULFATO DE NEOMICINA

Neomycini sulfas

rdc0313_25_10_2005_fig37

Neomicina sulfato é uma mistura de sulfatos produzidos por Streptomyces fradiae, sendo o principal componente o sulfato de 2-
desoxi-4-O-(2,6-diamino-2,6-didesoxi-α-D-glicopiranosil)-5-O-[3-O- (2,6-diamino-2,6-didesoxi-β-L-idopiranosil)-β-D-ribofuranosil]-D-streptamina (neomicina B). Apresenta potência de, no mínimo, 600 μg/mg de neomicina, em relação à base dessecada.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Pó branco ou branco-amarelado, higroscópico.

Solubilidade. Muito solúvel em água, muito pouco solúvel em etanol, praticamente insolúvel em acetona, clorofórmio e éter etílico.

Constantes físico-químicas

Poder rotatório específico (V.2.8): +53,5° a +59,0°, em relação à substância dessecada. Determinar em solução aquosa a 10% (p/V).

IDENTIFICAÇÃO

A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (V.2.17.1), utilizando sílica-gel H, como suporte, e mistura de metanol, hidróxido de amônio, clorofórmio e água (6:3:2:1), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 5 μl de cada uma das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): preparar solução a 20 mg/ml da amostra emágua.

Solução (2): preparar solução a 20 mg/ml de sulfato de neomicina padrão em água.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, secar ao ar quente. Nebulizar a placa com ninidrina a 1% (p/V) em butanol e aquecer a 105 °C por 2 minutos. A mancha principal obtida com a solução (1) corresponde em posição, cor e intensidade àquela obtida
com a solução (2).

B. Solução da amostra a 5% (p/V) em água responde às reações do íon sulfato (V.3.1.1).

ENSAIOS DE PUREZA

pH (V.2.19). 5,0 a 7,5. Determinar em solução aquosa a 1% (p/V).

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (V.2.17.1), utilizando sílica-gel G,
como suporte, e mistura de cloreto de metileno, hidróxido de amônio e metanol (10:20:30), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 5 μl de cada uma das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): preparar solução a 25 mg/ml da amostra emágua.

Solução (2): preparar solução a 0,5 mg/ml de neamina padrão em água.

Solução (3): misturar 0,5 ml da solução (1) com 0,5 ml da solução (2).

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar entre 100 °C e 105 °C por 10 minutos. Nebulizar com solução de cloreto estanoso e ninidrina acética e aquecer a 110 °C por 15 minutos.

Nebulizar novamente com a mesma solução e aquecer a 110°C por 15 minutos. Qualquer mancha correspondente à neamina obtida no cromatograma com a solução (1) não é mais intensa que aquela obtida com a solução (2). O teste somente é válido se o cromatograma obtido com a solução (3) apresentar duas manchas principais bem definidas.

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (V.2.17.1), utilizando sílica-gel, como suporte, e mistura de metanol e cloreto de sódio 20% (p/V) (20:80), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 5 μl de cada uma das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): preparar solução a 8 mg/ml da amostra emágua.

Solução (2): preparar solução a 1,2 mg/ml de sulfato de framicetina padrão em água.

Solução (3): misturar 5 ml da solução (2) com 25 ml deágua.

Solução (4): preparar solução a 8 mg/ml de sulfato de neomicina padrão em água.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar entre 100 °C e 105 °C por 10 minutos e nebulizar com ninidrina etanólica SR. Aquecer entre 100 °C e 105 °C por 15 minutos. A mancha principal obtida com a solução (1) corresponde em posição, cor e intensidade àquela obtida com a solução (4). A mancha com Rf menor (neomicina C) do que a mancha principal não é mais intensa que aquela obtida com a solução (2) (15%), mas é mais intensa que a mancha principal obtida com a solução (3) (3%). O teste somente é válido se o cromatograma obtido com a solução (4) apresentar mancha com Rf menor que o da mancha principal.

Sulfato. Dissolver, exatamente, cerca de 0,25 g de amostra em 100 ml de água e ajustar para pH 11 com amônia. Adicionar 10 ml de cloreto de bário 0,1 M e aproximadamente 0,5 mg de púrpura de ftaleína. Titular com edetato dissódico 0,1 M SV. Adicionar 50 ml de etanol quando a coloração começar a mudar e continuar a titulação até a coloração violeta-azulada desaparecer. Cada ml de cloreto de bário 0,1 M SV equivale a 9,606 mg de sulfato (SO4). Contém, no mínimo, 27% e, no máximo, 31% de sulfato (SO4), em relação à substância dessecada.

Perda por dessecação (V.2.9). Determinar em 0,1 g da amostra, em estufa a vácuo a 60 °C, por 3 horas. No máximo 8%.

Cinzas sulfatadas (V.2.10). Determinar em 1 g da amostra.

No máximo 1%.

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA

Esterilidade (V.5.1.1). Cumpre o teste. Empregar método de filtração por membrana

Endotoxinas bacterianas (V.5.1.9). No máximo 1,30 UE por miligrama de neomicina.

DETERMINAÇÃO DE POTÊNCIA

Proceder conforme descrito em Ensaio microbiológico de antibióticos (V.5.2.17) pelo método de difusão em ágar, utilizando cilindros.

Microrganismo: Staphylococcus epidermidis ATCC 12228.

Meios de cultura: solução fisiológica estéril para padronização do inóculo e meio número 11 para camada base e para preparação do inóculo.

Solução amostra: pesar, exatamente, o equivalente a 25 mg de neomicina e transferir para balão volumétrico de 25 ml com auxílio de tampão fosfato de potássio 0,1 M, estéril, pH 8,0 (solução 2). Completar o volume com o mesmo solvente e homogeneizar.

Diluir, sucessivamente, até concentrações de 0,5 μg/ml, 1 μg/ml e 2μg/ml, utilizando solução 2 como diluente.

Solução padrão: pesar, exatamente, o equivalente a 25 mg de neomicina padrão e transferir para balão volumétrico de 25 ml com
auxílio da solução 2. Completar o volume com o mesmo solvente e homogeneizar. Diluir, sucessivamente, até concentrações de 0,5μg/ml, 1 μg/ml e 2 μg/ml, utilizando solução 2 como diluente.

Procedimento: adicionar 20 ml de meio número 11 em cada placa, esperar solidificar, adicionar 5 ml de inóculo a 1% e proceder
conforme descrito em Ensaio microbiológico por difusão em ágar (V.5.2.17.1). Calcular a quantidade em μg de neomicina na amostra a
partir da potência do padrão e das respostas obtidas para as soluções padrão e amostra.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados, protegidos da luz.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente. Quando o rótulo indicar que a substância é estéril, deve cumprir os testes de Esterilidade e Endotoxinas bacterianas. Quando o rótulo indicar que a substância deve ser esterilizada durante o processo de preparação de formas farmacêuticas parenterais, deve cumprir o teste de Endotoxinas bacterianas.

Quando a substância for destinada à preparação de formas farmacêuticas não-parenterais estéreis, o teste de Endotoxinas bacterianas não é requerido.

CLASSE TERAPÊUTICA

Antibiótico.

XII.1. INDICADORES

Púrpura de ftaleína

Fórmula molecular - C32H32N2O12.xH2O

Descrição - Pó branco-amarelado a acastanhado, praticamente insolúvel em água, solúvel em etanol. Pode ser comercializado na forma de sal sódico.

Ensaio de sensibilidade - Dissolver 10 mg de púrpura de ftaleína em 1 ml de amônia e completar com 100 ml de água. A 5 ml da solução, acrescentar 95 ml de água, 4 ml de amônia, 50 ml de etanol e 0,1 ml de cloreto de bário 0,1 M. Desenvolve-se coloração violeta-azulada. Acrescentar 0,15 ml de edetato dissódico 0,1 M. A solução torna-se incolor.

XII.2. REAGENTES E SOLUÇÕES REAGENTES

Solução de cloreto estanoso e ninidrina

Preparação - Dissolver 0,2 g de ninidrina em 4 ml de água quente. Adicionar 5 ml de cloreto estanoso a 0,16% (p/V) e deixar em
repouso por 30 minutos. Filtrar e estocar entre 2 °C a 8 °C. Antes de usar, diluir 2,5 ml dessa solução com 5 ml de água e 45 ml de 2-
propanol.

Ninidrina etanólica SR

Preparação - Dissolver 1,0 g de ninidrina em 50 ml de etanol e adicionar 10 ml de ácido acético glacial.

314.1

SULFATO DE NEOMICINA E BACITRACINA ZÍNCICA POMADA

Contém o equivalente a, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 130,0% da quantidade declarada de neomicina e bacitracina.

IDENTIFICAÇÃO

Sulfato de neomicina

Proceder conforme descrito no teste A de Identificação da monografia de Sulfato de neomicina. Preparar a solução (1) como descrito a seguir.

Solução (1): misturar quantidade de pomada equivalente a 70 mg de neomicina com 100 ml de clorofórmio. Adicionar 5 ml deágua. Após a separação das fases, filtrar a fase aquosa e usar o filtrado como solução teste. Se ocorrer emulsificação da fase aquosa, esperar decantar e utilizar o sobrenadante límpido.

Bacitracina zíncica

Dissolver 5 g de amostra, equivalente a 1250 UI de bacitracina zíncica, em 25 ml de éter etílico e extrair com 4 porções de 12,5 ml de ácido clorídrico 0,01 M. O espectro de absorção no ultravioleta (V.2.14-3), na faixa de 200 nm a 300 nm, da solução amostra previamente preparada, exibe máximos e mínimos somente nos mesmos comprimentos de onda de solução de bacitracina zíncica padrão preparada em ácido clorídrico 0,01 M.

CARACTERÍSTICAS

Determinação de peso (V.1.1). Cumpre o teste.

ENSAIOS DE PUREZA

Água (V.2.20.1 - Método direto). Utilizar 20 ml de mistura de tolueno e metanol (7:3) como solvente. No máximo 0,5%.

DETERMINAÇÃO DE POTÊNCIA

Neomicina

Proceder conforme descrito em Determinação de potência na monografia de Sulfato de neomicina. Preparar a solução amostra como descrito a seguir.

Solução amostra: pesar, exatamente, o equivalente a 20 mg de neomicina e transferir para funil de separação com auxílio de 50 ml de éter etílico. Agitar e extrair com quatro porções de 22 ml de tampão fosfato de potássio 0,1 M, estéril, pH 8,0 (solução 2). Transferir os extratos aquosos para balão volumétrico de 100 ml, completar o volume com o mesmo solvente e homogeneizar. Diluir, sucessivamente, até concentrações de 0,5 μg/ml, 1 μg/ml e 2 μg/ml, utilizando solução 2 como diluente.

Bacitracina

Proceder conforme descrito em Determinação de potência na monografia de Bacitracina zíncica. Preparar a solução amostra como descrito a seguir.

Solução amostra: pesar, exatamente, o equivalente a 2 500 UI de bacitracina e transferir para funil de separação com auxílio de 50 ml de éter etílico. Agitar e extrair com quatro porções de 22 ml deácido clorídrico 0,01 M. Transferir os extratos aquosos para balão
volumétrico de 100 ml, completar o volume com o mesmo solvente e homogeneizar. Diluir, sucessivamente, até concentrações de 0,5
μg/ml, 1 μg/ml e 2 μg/ml, utilizando tampão fosfato de potássio a 1%, estéril, pH 6,0 (solução 1) como diluente. (Adicionar quantidade suficiente de ácido clorídrico 0,01 M na solução padrão para que a concentração de ácido seja equivalente nas diluições finais das soluções padrão e amostra).

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

315

TEOFILINA

Theophyllinum

rdc0313_25_10_2005_fig38

3,7-Diidro-1,3-dimetil-1H-purina-2,6-diona

Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo 101,0% de C7H8N4O2, em relação à substância dessecada.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Pó cristalino, branco ou quase branco, inodoro.

Solubilidade. Pouco solúvel em água, ligeiramente solúvel em etanol e em éter etílico, pouco solúvel em clorofórmio. Solúvel em soluções de hidróxidos de metais alcalinos, em amônia e emácidos minerais diluídos.

IDENTIFICAÇÃO

B. Dissolver cerca de 10 mg da amostra em 10 ml de água e adicionar 0,5 ml de acetato de mercúrio (II) a 5% (p/V). Após alguns minutos produz-se precipitado branco cristalino.

C. Aquecer em banho-maria, durante 3 minutos, 10 mg da amostra com 1,0 ml de hidróxido de potássio a 36% (p/V). Adicionar 1 ml de ácido sulfanílico diazotado SR. Desenvolve-se, lentamente, coloração vermelha.

D. Responde à reação de xantinas (V.3.1.1).

ENSAIOS DE PUREZA

Aspecto da solução. A solução a 0,7% (p/V) em água é límpida e incolor.

Acidez. A 50 ml da solução obtida em Aspecto da solução adicionar 0,1 ml de vermelho de metila SI. Desenvolve-se coloração vermelha. Não mais que 1 ml de hidróxido de sódio 0,01 M é necessário para a viragem para amarelo.

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (V.2.17.1), utilizar sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de amônia, acetona, clorofórmio e butanol (10:30:30:40), como fase móvel. Aplicar, separadamente à placa, 20 μl de cada uma das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): dissolver 0,2 g da amostra em 10 ml de mistura de metanol e clorofórmio (4:6).

Solução (2): diluir 0,5 ml da solução (1) para 100 ml com mistura de metanol e clorofórmio (4:6).

Metais pesados (V.3.2.3 - Método de reação com íon sulfeto - Método II). Determinar em 1 g da amostra. No máximo 0,002% (20
ppm).

Perda por dessecação (V.2.9). Determinar em 2 g da amostra, em estufa a 105 ºC, por 2 horas. No máximo 0,5%.

Cinzas sulfatadas (V.2.10). Determinar em 1 g da amostra.

No máximo 0,1%.

DOSEAMENTO

A. Por Titulação. Dissolver, exatamente, cerca de 0,2 g da amostra em 100 ml de água destilada, aquecendo se necessário. Adicionar 20 ml de nitrato de prata 0,1 M e agitar. Titular com hidróxido de sódio 0,1 M SV em presença de 1 ml de azul de bromotimol SI. Cada ml de hidróxido de sódio 0,1 M SV equivale a 18,017 mg de C7H8N4O2.

B. Por Cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a 280 nm; coluna de 300 mm de comprimento e 4,0 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 μm); fluxo da fase móvel de 1 ml/minuto. Solução tampão: transferir 1,36 g de acetato de sódio triidratado para balão volumétrico de 1 000 ml, adicionar cerca de 100 ml de água, agitar dissolução. Adicionar 5 ml de ácido acético glacial, completar o volume com água e homogeneizar. Fase móvel: transferir 70 ml de acetonitrila para balão volumétrico de 1 000 ml, completar o volume com solução tampão e homogeneizar.

Solução padrão interno: transferir 50 mg de teobromina padrão, exatamente pesada, para balão volumétrico de 100 ml. Dissolver
em 10 ml de hidróxido de amônio 6 M, completar o volume com fase móvel e homogeneizar.

Solução amostra: transferir 0,1 g de teofilina, exatamente pesada, para balão volumétrico de 100 ml. Adicionar 50 ml de fase móvel, agitar mecanicamente até completa dissolução e completar o volume com o mesmo solvente. Transferir 10 ml desta solução para balão volumétrico de 100 ml, adicionar 20 ml de solução padrão interno, completar o volume com fase móvel e homogeneizar.

Solução padrão: dissolver quantidade, exatamente pesada, de teofilina padrão em fase móvel e diluir adequadamente, com o mesmo solvente, de modo a obter solução a 1 mg/ml. Transferir 10 ml desta solução para balão volumétrico de 100 ml, adicionar 20 ml de solução padrão interno, completar o volume com fase móvel e homogeneizar.

A resolução entre os picos de teofilina e teobromina não deve ser menor que 2,0. O fator de cauda para o pico da teofilina não deve ser maior que 2,0. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não deve ser maior que 1,5%.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 μl das soluções amostra e padrão, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos correspondentes à teofilina e à teobromina. Calcular o teor de C7H8N4O2 na amostra a partir das respostas obtidas com a relação teofilina/teobromina, nas soluções padrão e amostra.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados, ao abrigo da luz.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

CLASSE TERAPÊUTICA

Broncodilatador.

_________________________________________________

XII.2. REAGENTES E SOLUÇÕES REAGENTES

Ácido sulfanílico diazotado SR

Preparação - Dissolver, cuidadosamente, 0,2 g de ácido sulfanílico em 20 ml de ácido clorídrico M, resfriar em banho de gelo e adicionar, gota a gota, com agitação contínua, 2,2 ml de solução de nitrito de sódio a 4% (p/V). Deixar em banho de gelo por 10 minutos e adicionar 1 ml de solução de ácido sulfâmico a 5% (p/V).

315.1

TEOFILINA CÁPSULAS

Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da quantidade declarada de teofilina (C7H8N4O2).

IDENTIFICAÇÃO

A. Pesar e homogeneizar o conteúdo das cápsulas. Prosseguir conforme descrito no teste A de Identificação da monografia de Teofilina comprimidos a partir de “Triturar quantidade do pó equivalente a 0,5 g de teofilina...”.

B. O espectro de absorção no infravermelho (V.2.14-4) do resíduo obtido no teste A de Identificação, disperso em brometo de potássio, apresenta máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles observados no espectro de teofilina padrão, preparado de maneira idêntica.

C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma da solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde àquele do
pico principal da solução padrão.

CARACTERISTICAS

Determinação do peso (V.1.1). Cumpre o teste.

Teste de desintegração (V.1.4.1). Cumpre o teste.

Uniformidade de doses unitárias (V.1.6) Cumpre o teste.

TESTE DE DISSOLUÇÃO (V.1.5)

Meio de dissolução: água, 900 ml

Aparelhagem: pás, 50 rpm

Tempo: 60 minutos

Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de dissolução, filtrar e diluir em ácido clorídrico 0,1 M até concentração adequada. Medir as absorvâncias das soluções em 268 nm (V.2.14-3), utilizando o mesmo solvente para ajuste do zero. Calcular a quantidade de C7H8N4O2 dissolvida no meio, comparando as leituras obtidas com a da solução de teofilina padrão na concentração de 0,01% (p/V), preparada no mesmo solvente.

Tolerância: não menos que 80% (T) da quantidade declarada de C7H8N4O2 se dissolvem em 60 minutos.

DOSEAMENTO

Proceder conforme descrito em Cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 300 mm de comprimento e 4,0 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 μm); fluxo da fase móvel de 2 ml/minuto. Fase móvel: mistura de água, metanol e ácido acético glacial (64:35:1).

Solução amostra: pesar 20 cápsulas, remover o conteúdo e pesá-las novamente. Transferir quantidade do pó equivalente a 100 mg de teofilina para balão volumétrico de 250 ml, adicionar 150 ml de metanol e agitar até dissolução. Completar o volume com metanol, homogeneizar e filtrar.

Solução padrão: dissolver quantidade, exatamente pesada, de teofilina padrão em metanol, e diluir adequadamente de modo a obter solução a 0,4 mg/ml.

O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não deve ser maior que 2,0%.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 μl das soluções padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular a quantidade de C7H8N4O2 nas cápsulas a partir das respostas obtidas com as soluções padrão e amostra.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

315.2

TEOFILINA COMPRIMIDOS

Contém, no mínimo, 94,0% e, no máximo, 106,0% da quantidade declarada de teofilina (C7H8N4O2).

IDENTIFICAÇÃO

A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Triturar quantidade do pó equivalente a 0,5 g de teofilina com porções de 10 ml e 5 ml de hexano. Descartar o hexano. Triturar o resíduo com duas porções de 10 ml de mistura de hidróxido de amônio 6 M e água (1:1), filtrando cada vez e reservando os filtrados. Evaporar os filtrados combinados até aproximadamente 5 ml, neutralizar, se necessário, com ácido acético 6 M, usando papel de tornassol, e então resfriar a 15 ºC, com agitação. Recolher o precipitado, lavar com água fria, e secar a 105ºC por 2 horas. O resíduo obtido apresenta faixa de fusão entre 270ºC e 274 ºC.

C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma da solução amostra, obtida no método B de Doseamento, correspondeàquele do pico principal da solução padrão.

CARACTERÍSTICAS

Determinação de peso (V.1.1). Cumpre o teste.

Dureza (V.1.3.1). Cumpre o teste.

Friabilidade (V.1.3.2). Cumpre o teste.

Teste de desintegração (V.1.4.1). Cumpre o teste.

Uniformidade de doses unitárias (V.1.6). Cumpre o teste.

TESTE DE DISSOLUÇÃO (V.1.5)

Meio de dissolução: água, 900 ml

Aparelhagem: pás, 50 rpm

Tempo: 45 minutos

Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de dissolução, filtrar e diluir em água até concentração adequada. Medir as absorvâncias das soluções em 272 nm (V.2.14-3), utilizando água para ajuste do zero. Calcular a quantidade de C7H8N4O2 dissolvida no meio, comparando as leituras obtidas com a da solução de teofilina padrão na concentração de 0,01% (p/V), preparada no mesmo solvente. Tolerância: não menos que 80% (T) da quantidade declarada de C7H8N4O2 se dissolvem em 45 minutos.

DOSEAMENTO

A. Por Titulação. Pesar e pulverizar 20 comprimidos. Pesar quantidade do pó equivalente a 0,2 g da amostra e dissolver em 100 ml de água. Adicionar 20 ml de nitrato de prata 0,1 M e agitar. Titular com hidróxido de sódio 0,1 M SV em presença de 1 ml de azul de bromotimol SI. Cada ml de hidróxido de sódio 0,1 M SV equivale a 18,017 mg de C7H8N4O2.

B. Por Cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4). Proceder conforme descrito no método B de Doseamento da monografia de Teofilina. Preparar a solução amostra como descrito a seguir.

Solução amostra: transferir 10 comprimidos para balão volumétrico de 500 ml e adicionar 50 ml de água. Após desintegração dos comprimidos, adicionar 50 ml de hidróxido de amônio 6 M.

Agitar mecanicamente, completar o volume com água, homogeneizar e filtrar, descartando os primeiros 20 ml do filtrado. Transferir volume, exatamente medido, deste concentrado, equivalente a 10 mg de teofilina, para balão volumétrico de 100 ml. Adicionar 20 ml de solução padrão interno, completar o volume com fase móvel e homogeneizar.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 μl das soluções padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos correspondentes à teofilina e à teobromina. Calcular a quantidade de C7H8N4O2 nos comprimidos a partir das respostas obtidas para a relação teofilina/teobromina, nas soluções padrão e amostra.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados, ao abrigo da luz.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

316

URÉIA

Ureum

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Carbamida

Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 100,5% de CH4N2O, em relação à substância dessecada.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Pó branco, cristalino, ou cristais incolores, levemente higroscópicos. Praticamente inodoro, mas pode gradualmente desenvolver odor de amônia após longo período de armazenamento.

Solubilidade. Muito solúvel em água, solúvel em etanol, praticamente insolúvel em clorofórmio e em éter etílico.

Constantes físico-químicas

Faixa de fusão (V.2.2): 132 °C a 135 °C.

IDENTIFICAÇÃO

A. O espectro de absorção no infravermelho (V.2.14-4) da amostra dessecada a 105 °C, até peso constante, e dispersa em brometo de potássio, apresenta máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles observados no espectro de uréia padrão, preparado de maneira idêntica.

B. Aquecer cerca de 0,5 g de amostra em um tubo-teste até liquefação e opalescência. Desprende-se odor de amônia. Resfriar e
dissolver a massa fundida em 10 ml de água. Adicionar 1 ml de hidróxido de sódio SR e uma gota de sulfato cúprico SR. Desenvolvese
coloração violeta-avermelhada.

C. Dissolver 0,1 g de amostra em 1 ml de água e adicionar 1 ml de ácido nítrico SR. Produz-se precipitado branco cristalino de nitrato de uréia.

ENSAIOS DE PUREZA

Amônia (V.3.2.6). Dissolver 10 g da amostra em 50 ml deágua. Utilizar 0,1 ml da solução e prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para amônia. No máximo 0,05% (500 ppm).

Cloretos (V.3.2.1). Determinar em 5 g de amostra. Proceder conforme descrito em Ensaio-limite para cloretos. No máximo 0,007% (70 ppm).

Sulfatos (V.3.2.2). Determinar em 2 g da amostra. Proceder conforme descrito em Ensaio-limite para sulfatos. Utilizar 0,4 ml deácido sulfúrico 0,005 M padrão. No máximo 0,01% (100 ppm).

Metais pesados (V.3.2.3 - Método I). Determinar em 2 g da amostra. Proceder conforme descrito em Ensaio-limite para metais pesados. No máximo 0,001% (10 ppm).

Perda por dessecação (V.2.9). Determinar em 1 g da amostra, em estufa a 105 °C, por 2 horas. No máximo 1,0%.

Cinzas sulfatadas (V.2.10). Determinar em 1 g da amostra.

No máximo 0,1%.

Resíduo insolúvel em etanol. Dissolver 5 g da amostra em 50 ml de etanol levemente aquecido. Caso algum resíduo insolúvel seja observado, filtrar a solução em papel-filtro tarado. Lavar o resíduo e o papel-filtro com 20 ml de etanol e secar a 105 °C por 1 hora. O peso do resíduo obtido não é maior que 2 mg (0,04%).

DOSEAMENTO

Transferir exatamente 0,5 g da amostra para balão volumétrico de 200 ml, dissolver em água e completar o volume com o mesmo solvente. Com uma alíquota de 2 ml da solução, prosseguir conforme descrito em Determinação de nitrogênio pelo método de Kjeldahl (V.3.4.2.2 - Método II), a partir de “Juntar 1 g de sulfato de potássio”. Cada ml de ácido sulfúrico 0,005 M SV equivale a 0,300 mg de CH4N2O.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

CLASSE TERAPÊUTICA

Diurético (agente osmótico); hidratante e queratolítico (tópico).

317

VACINA DE VÍRUS VIVOS CONTRA RUBÉOLA E SARAMPO

Vaccinum rubellae et morbillorum vivum

A vacina é constituída de mistura dos vírus vivos atenuados da rubéola e do sarampo e apresentada sob a forma liofilizada. Após
reconstituição com diluente apropriado, tem aspecto de suspensão homogênea transparente, podendo demonstrar coloração devido à presença de indicador de pH.

Cada componente viral presente na vacina é produzido em separado, conforme descrito nas monografias específicas.

O produto é envasado em recipientes adequados, liofilizado, rotulado e submetido aos controles requeridos.

IDENTIFICAÇÃO

Reconstituir a vacina com diluente apropriado e adicionar igual volume de mistura de soros contendo anticorpos neutralizantes para os vírus da rubéola e do sarampo. Manter por 90 minutos à temperatura de 4 ºC a 8 ºC. Inocular em cultura de células suscetíveis e manter por 10 dias. Como controle do teste, cultura de células inoculada com a vacina não neutralizada com a mistura de soros contendo anticorpos para os dois tipos de vírus e outra não inoculada devem apresentar presença e ausência de efeito citopatogênico (ECP), respectivamente. A ausência ECP na cultura de células inoculadas com a mistura da vacina mais anticorpos identifica o produto.

ENSAIOS FÍSICO-QUÍMICOS

Umidade residual. Proceder conforme descrito na monografia de Vacinas para uso humano. No máximo 3%.

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA

Esterilidade. Proceder conforme descrito na monografia de Vacinas para uso humano.

DETERMINAÇÃO DA POTÊNCIA

Proceder ao abrigo da luz direta. Diluir duas amostras da vacina a ser analisada e uma amostra da vacina de referência, em intervalos de, no máximo, 1,0 log10 em meio de cultura adequado. Inocular cada diluição em 10 orifícios da microplaca contendo a suspensão de células suscetíveis. Para titulação do vírus do sarampo a inoculação é realizada em células Vero, enquanto que, para a rubéola, em células RK-13. Incubar as microplacas contendo células Vero a 36 ºC por 10 dias e as microplacas contendo células RK-13 à temperatura de 32 ºC a 33 ºC por 12 dias. Observar as culturas de células quanto à presença ou ausência de ECP e calcular os títulos de cada vírus presente na vacina, segundo o método estimativo de Spearman& Karber.

A potência de cada vírus é o valor da média geométrica dos frascos analisados, expressa em CCID50 (dose 50% infectante em cultura de célula) por dose. Para a determinação ser considerada válida, é necessário que (a) ao final do ensaio o controle de cultura de
células apresente monocamada inalterada; (b) a variação de potência entre as duas amostras da vacina seja, no máximo, 0,5 log10 CCID50 para cada tipo de vírus; (c) a variação do título da vacina de referência seja, no máximo, 0,5 log10 CCID50 do seu título médio para cada tipo de vírus; (d) o ECP seja decrescente em relação às diluições crescentes; (e) as diluições utilizadas no ensaio estejam entre 10% e 90% das culturas de células inoculadas.

A potência da vacina é, no mínimo, 103,7 CCID50/dose para a cepa Biken Cam 70 e 103,0 CCID50/dose para as demais cepas do vírus do sarampo e da rubéola. Caso o produto não cumpra os requisitos de potência, o ensaio é repetido para o(s) tipo(s) de vírus em que não foi obtido o título limite para aprovação. A potência da vacina é a média geométrica dos dois ensaios realizados. O método de unidades formadoras de “plaque” (UFP) pode, também, ser empregado e o valor de potência para aprovação do produto tem que estar correlacionado com o de CCID50.

TERMOESTABILIDADE

O teste é realizado em paralelo à Determinação da potência. Incubar uma amostra da vacina à 37 ºC por sete dias e analisar conforme metodologia descrita para a potência do produto. A vacina não pode perder mais que 1,0 log10 CCID50/dose, em relação ao título determinado na amostra conservada em condições adequadas de temperatura, para cada tipo viral. Além disso, não pode ter título inferior ao estabelecido para aprovação da determinação da potência. Caso não cumpra os requisitos, repetir o teste. O título final é a média dos dois testes realizados.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Cumpre o estabelecido na monografia de Vacinas para uso humano.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

318

VACINA DE VÍRUS VIVOS CONTRA VARICELA

Vaccinum varicellae vivum

A vacina contra a varicela é constituída de vírus vivos atenuados da cepa OKA e apresentada sob a forma liofilizada. Após reconstituição com diluente apropriado, tem aspecto de suspensão homogênea, transparente, podendo demonstrar coloração devido à presença de indicador de pH.

A produção da vacina é baseada no sistema de lote-semente e a cepa de vírus utilizada na produção não pode induzir neuropatogenia em macacos suscetíveis ao vírus da varicela. Além disso, a cepa viral utilizada na produção tem que demonstrar imunogenicidade adequada e segurança para o ser humano. A replicação do vírus é realizada em cultura de células diplóide humana suscetíveis e a suspensão de vírus é identificada e controlada quanto à esterilidade.

Após a clarificação da suspensão viral por método adequado para remoção de resíduos celulares, algumas substâncias estabilizadoras, que comprovadamente não alteram a eficácia e segurança do produto, são adicionadas. Antes do envase e liofilização, o produto é analisado quanto à esterilidade, concentração de vírus e de proteínas derivadas do soro animal.

O produto é envasado em recipientes adequados, liofilizado, rotulado e submetido aos controles requeridos.

Outras informações relativas aos critérios de produção e seus controles estão indicadas na monografia de Vacinas para uso humano.

IDENTIFICAÇÃO

A vacina, quando neutralizada com soro contendo anticorpo específico para o vírus da varicela, inibe a formação de unidades formadoras de “plaque” (UFP) em células suscetíveis conforme descrito em Determinação da potência.

ENSAIOS FÍSICO-QUÍMICOS

Umidade residual. Proceder conforme descrito na monografia de Vacinas para uso humano. No máximo 3%.

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA

Esterilidade. Proceder conforme descrito na monografia de Vacinas para uso humano.

DETERMINAÇÃO DA POTÊNCIA

Pelo menos dois frascos de vacina liofilizada e um de vacina referência são submetidos ao método de unidades formadoras de“plaque” (UFP). Diluir a vacina aplicando fator não maior que 4 e inocular cada diluição em, pelo menos, três orifícios em placa contendo monocamada de cultura de células diplóide humana suscetíveis.

Após adsorção por período em torno de 90 minutos à temperatura de 37 ºC, em ambiente de CO2 a 5%, os inóculos são retirados e um meio de cultura, contendo agarose ou carboximetilcelulose em concentração adequada, é adicionado. As células são incubadas por cinco a sete dias, à temperatura de 37 ºC, em ambiente de CO2 a 5%. Após o período de incubação, retirar o meio de crescimento, fixar as células com formaldeído e corar com um corante vital.

A potência da vacina é calculada pela média do número de plaques de, pelo menos, duas diluições e o resultado é expresso em
log10 UFP/dose. Para a determinação ser considerada válida é necessário que (a) o controle de cultura de células apresente monocamada inalterada; (b) a variação de potência entre as duas amostras da vacina não seja maior que 0,5 log10 UFP; (c) a potência da vacina de referência não varie mais que 0,5 log10 UFP do seu título médio; (d) o número de UFP seja decrescente em relação às diluições crescentes.

A potência é de, no mínimo, 2 x 103,0 UFP/dose. Caso a amostra não cumpra com os requisitos repetir a determinação. A potência da vacina é a média geométrica das duas determinações realizadas.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Cumpre o estabelecido na monografia de Vacinas para uso humano.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

TEXTOS QUE SUBSTITUEM OS PUBLICADOS, ANTERIORMENTE, NA PARTE I

CONTEÚDO

I PREFÁCIO

II HISTÓRICO

III COMISSÃO PERMANENTE DE REVISÃO DA FARMACOPÉIA BRASILEIRA

IV GENERALIDADES

V MÉTODOS DE ANÁLISE

V.1 PROCEDIMENTOS TÉCNICOS APLICADOS A MEDICAMENTOS
V.1.1 Determinação de peso em formas farmacêuticas
V.1.2 Determinação de volume em formas farmacêuticas
V.1.3 Determinação de resistência mecânica em comprimidos
V.1.3.1 Dureza
V.1.3.2 Friabilidade
V.1.4 Teste de desintegração
V.1.4.1 Determinação do tempo de desintegração para comprimidos e cápsulas
V.1.4.2 Determinação do tempo de desintegração de supositórios, óvulos e comprimidos vaginais
V.1.5 Determinação do tempo de dissolução para comprimidos e cápsulas
V.1.6 Uniformidade de doses unitárias
V.1.7 Contaminação por partículas
V.2 MÉTODOS FÍSICOS E FÍSICO-QUÍMICOS
V.2.1 Determinação da massa
V.2.2 Determinação da temperatura e faixa de fusão
V.2.3 Determinação da temperatura de ebulição e faixa de destilação
V.2.4 Determinação da temperatura de congelamento
V.2.5 Determinação da densidade de massa e densidade relativa
V.2.6 Determinação do índice de refração
V.2.7 Determinação da viscosidade
V.2.8 Determinação do poder rotatório e do poder rotatório específico
V.2.9 Determinação da perda por dessecação
V.2.10 Determinação de cinzas sulfatadas (resíduo de incineração)
V.2.11 Determinação da granulometria de pós
V.2.12 Cor de líquidos
V.2.13 Espectrofotometria de absorção atômica
V.2.14 Espectrofotometria de absorção no ultravioleta, visível e infravermelho
V.2.15 Espectrofotometria de fluorescência
V.2.16 Turbidimetria e nefelometria
V.2.17 Cromatografia
V.2.17.1 Cromatografia em camada delgada
V.2.17.2 Cromatografia em papel
V.2.17.3 Cromatografia em coluna
V.2.17.4 cromatografia líquida de alta pressão
V.2.17.5 Cromatografia a gás
V.2.17.6 Material para cromatografia
V.2.18 Polarografia
V.2.19 Determinação do pH
V.2.20 Determinação de água
V.2.20.1 Método volumétrico
V.2.20.2 Método da destilação azeotrópica
V.2.20.3 Método gravimétrico
V.2.21 Análise de solubilidade por fases
V.2.22 Eletroforese
V.2.23 Espectrofotometria de emissão atômica
V.2.24 Condutividade
V.3 MÉTODOS QUÍMICOS
V.3.1 Reações de identificação
V.3.1.1 Íons, grupos e funções
- Acetato
- Acetila
- Alcalóide
- Alumínio, íon
- Amina aromática primária
- Amônia e amina alifática volátil
- Amônio, íon
- Antimônio III, íon
- Arsênio
- Barbitúrico sem substituinte no nitrogênio
- Bário, íon
- Benzoato
- Bicarbonato
- Bismuto, íon
- Bissulfito
- Borato
- Brometo
- Cálcio, íon
- Carbonato
- Chumbo, íon
- Cianeto
- Citrato
- Clorato
- Cloreto
- Cobre II, íon
- Éster
- Ferro
- Férrico, íon
- Ferroso, íon
- Fosfato (ou ortofosfato)
- Hipofosfito
- Iodeto
- Lactato
- Lítio, íon
- Magnésio, íon
- Mercúrio
- Mercúrio II, íon
- Mercúrio III, íon
- Nitrato
- Nitrito
- Oxalato
- Permanganato
- Peróxido
- Potássio, íon
- Prata, íon
- Salicilato
- Sódio, íon
- Succinato
- Sulfato
- Sulfito
- Tartarato
- Tiocianeto
- Tiossulfato
- Xantina
- Zinco, íon
V.3.1.2 Identificação de esteróides por cromatografia em camada delgada
V.3.1.3 Pesquisa de esteróides estranhos por cromatografia em camada delgada
V.3.1.4 Pesquisa de substâncias relacionadas a sulfonamidas por cromatografia em camada delgada
V.3.1.5 Identificação de fenotiazinas por cromatografia em camada delgada
V.3.1.6 Pesquisa de impurezas relacionadas a fenotiazinas por cromatografia em camada delgada

V.3.2 Ensaios-limite para impurezas inorgânicas
V.3.2.1 Ensaio-limite para cloretos
V.3.2.2 Ensaio-limite para sulfatos
V.3.2.3 Ensaio-limite para metais pesados
V.3.2.4 Ensaio-limite para ferro
V.3.2.5 Ensaio-limite para arsênio
V.3.2.6 Ensaio-limite para amônia
V.3.2.7 Ensaio-limite para cálcio
V.3.2.8 Ensaio-limite para magnésio
V.3.2.9 Ensaio-limite para magnésio e metais pesados alcalino-terrosos
V.3.2.10 Ensaio-limite para alumínio
V.3.2.11 Ensaio-limite para fosfatos
V.3.2.12 Ensaio-limite para chumbo
V.3.3 Determinações em gorduras e óleos
V.3.3.1 Determinação da densidade relativa
V.3.3.2 Determinação da temperatura de fusão
V.3.3.3 Determinação da temperatura de solidificação
V.3.3.4 Determinação do índice de refração
V.3.3.5 Determinação do poder rotatório
V.3.3.6 Determinação de água e sedimentos
V.3.3.7 Determinação do índice de acidez
V.3.3.8 Determinação do índice de saponificação
V.3.3.9 Determinação do índice de ésteres
V.3.3.10 Determinação do índice de iodo
V.3.3.11 Determinação do índice de peróxidos
V.3.3.12 Determinação do índice de hidroxila
V.3.3.13 Determinação do índice de acetila
V.3.3.14 Determinação de matéria insaponificável
V.3.4 Ensaios
V.3.4.1 Titulações por diazotação
V.3.4.2 Determinação de nitrogênio pelo método de Kjeldahl
V.3.4.2.1 Macrodeterminação (Método I)
V.3.4.2.2 Semi-microdeterminação (Método II)
V.3.4.3 Método de combustão em frasco de oxigênio
V.3.4.4 Titulações complexométricas
- Alumínio
- Bismuto
- Cálcio
- Chumbo
- Magnésio
- Zinco
V.3.4.5 Titulações em meio não-aquoso
- Titulação de substâncias de caráter básico
- Titulação de sais de ácidos halogenados
- Titulação de substâncias de caráter ácido
V.3.4.6 Determinação de metoxila
V.3.4.7 Determinação do dióxido de enxofre
V.3.4.8 Determinação do álcool
V.3.4.8.1 Método por destilação
V.3.4.8.2 Método por cromatografia a gás
V.3.4.9 Análise de aminoácidos
V.4 MÉTODOS DE FARMACOGNOSIA
V.4.1 Preparo de material vegetal para observação e estudos histológicos
V.4.1.1 Amostragem qualitativa
V.4.1.2 Preparação do material para análise microscópica
V.4.2 Métodos de análise de drogas vegetais
V.4.2.1 Amostragem
V.4.2.2 Determinação de matéria estranha
V.4.2.3 Determinação de água em drogas vegetais
V.4.2.4 Determinação de cinzas totais
V.4.2.5 Determinação de cinzas insolúveis em ácido
V.4.2.6 Determinação de óleos essenciais em drogas vegetais
V.4.2.7 Determinação de óleos fixos
V.4.2.8 Determinação de cineol
V.4.2.9 Determinação do índice de espuma
V.4.2.10 Determinação de substâncias extraíveis por álcool (extrato alcoólico)
V.4.2.11 Determinação do índice de amargor
V.4.2.12 Determinação da atividade hemolítica
V.4.2.13 Determinação do índice de intumescência
V.4.3 Métodos de análise de extratos vegetais
V.4.3.1 Determinação de metanol e 2-propanol
V.5 MÉTODOS BIOLÓGICOS
V.5.1 Testes de segurança biológica
V.5.1.1 Esterilidade
V.5.1.2 Pirogênios
V.5.1.3 Toxicidade
V.5.1.4 Substâncias vasodepressoras
V.5.1.5 Histamina
V.5.1.6 Contagem de microrganismos viáveis em produtos que não necessitam cumprir com o Teste de esterilidade
V.5.1.7 Método geral para pesquisa e identificação de patógenos
V.5.1.7.1 Enriquecimento não-seletivo
- Substâncias solúveis na água
- Substâncias oleosas miscíveis em água
- Substâncias solúveis em miristato de isopropila
- Gelatina
- Substâncias insolúveis ou parcialmente solúveis na água
V.5.1.7.2 Fase seletiva e métodos de confirmação
- Pseudomonas aeruginosa
- Staphylococcus aureus
- Salmonella sp.
- Escherichia coli
V.5.1.7.3 Descrição dos meios de cultura e reagentes
V.5.1.7.4 Esterilização e acondicionamento dos meios de cultura
V.5.1.7.5 Capacidade seletiva e nutritiva dos meios de cultura e validação do teste para pesquisa e identificação de patógenos
V.5.1.8 Substâncias pressoras
V.5.1.9 Endotoxinas bacterianas
V.5.2 Ensaios
V.5.2.1 Ensaio biológico de oxitocina
Método A: hipotensão arterial em frango
Método B: contração do útero de rata in vitro
V.5.2.2 Ensaio biológico de corticotrofina
Método A: subcutâneo
Método B: intravenoso
V.5.2.3 Ensaio biológico de insulina
Método A: convulsão em camundongos
Método B: glicose sangüínea em coelhos
Método C: glicose sanguínea em camundongos
V.5.2.4 Duração do efeito da insulina
V.5.2.5 Ensaio biológico de glucagon
V.5.2.6 Ensaio biológico de heparina
V.5.2.6.1 Ensaio Biológico de heparina pelo método da tempo inibição da coagulação do plasma ovino (ICPO)
V.5.2.6.2 Ensaio Biológico de heparina pelo método do tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA)
V.5.2.7 Ensaio biológico de sulfato de protamina
V.5.2.8 Ensaio biológico de gonadotrofina sérica
V.5.2.9 Ensaio biológico de gonadotrofina coriônica
V.5.2.10 Ensaio biológico de gonadorelina
V.5.2.11 Ensaio biológico de menotrofina
V.5.2.12 Ensaio biológico de digital
V.5.2.13 Ensaio biológico de vasopressina
V.5.2.14 Ensaio biológico de lipressina
V.5.2.15 Ensaio biológico de felipressina
V.5.2.16 Ensaio biológico de somatotrofina
- Método A: aumento do peso corporal
- Método B: método da tíbia
V.5.2.17 Ensaio microbiológico de antibióticos
V.5.2.17.1 Ensaio microbiológico por difusão em ágar
V.5.2.17.2 Ensaio microbiológico por turbidimetria
V.6 MÉTODOS FÍSICOS APLICADOS A MATERIAIS CIRÚRGICOS E HOSPITALARES
V.6.1 Resistência à tração
V.6.2 Diâmetro de suturas
V.6.3 Teste para suturas encastoadas
V.6.4 Determinação de absorção
V.6.5 Comprimento da fibra
VI PROCEDIMENTOS ESTATÍSTICOS APLICÁVEIS
AOS ENSAIOS BIOLÓGICOS
VI.1 GLOSSÁRIO DE SÍMBOLOS
VI.2 FUNDAMENTOS
VI.3 VALORES ABERRANTES
VI.4 ENSAIOS DIRETOS
VI.5 ENSAIOS INDIRETOS QUANTITATIVOS
VI.5.1 Tipo de delineamento
VI.5.2 Análise de variância
VI.5.3 Testes de validade
VI.5.4 Estimativa da potência e limites de confiança
VI.6 MÉDIAS MÓVEIS
VI.7 ENSAIOS INDIRETOS “TUDO OU NADA”
VI.8 COMBINAÇÃO DE ESTIMATIVAS DE POTÊNCIA
VI.8.1 Potência média ponderada e limites de confiança
VI.9 TABELAS ESTATÍSTICAS
VI.10 EXEMPLOS DE ENSAIOS ESTATÍSTICOS
VI.10.1 Exemplo de ensaio direto
VI.10.2 Exemplo de ensaios indiretos quantitativos
VI.10.3 Exemplo de ensaio indireto “tudo ou nada”
VI.10.4 Exemplo de combinação de estimativas de potência
VII RADIOFÁRMACOS
VIII PRODUÇÃO DE DISCOS E METODOLOGIA PARA TESTE DE SENSIBILIDADE AOS ANTIBACTERIANOS
VIII.1 PRODUÇÃO DE DISCOS
VIII.2 CONTROLE DE DISCOS
IX RECIPIENTES E MATERIAIS EMPREGADOS NA SUA FABRICAÇÃO
IX.1 MATERIAIS EMPREGADOS NA FABRICAÇÃO DE

RECIPIENTES
IX.1.1 Material plástico
- Métodos gerais de análise de materiais plásticos
- Limpidez e grau de opalescência de soluções
- Ensaio por combustão em atmosfera de oxigênio
IX.1.1.1 Materiais plásticos à base de cloreto de polivinila (PVC)
IX.1.1.2 Poliolefinas
- IX.1.1.2.1 Polietileno de baixa densidade
IX.1.1.2.2 Polietileno de alta densidade
IX.1.1.2.3 Polipropileno
IX.1.1.2.4 Poliestireno
IX.1.1.2.5 Poliestireno opaco
IX.2 RECIPIENTES
IX.2.1 Recipiente de vidro
IX.2.2 Recipiente de material plástico
IX.2.2.1 Recipiente de material plástico para soluções injetáveis aquosas
IX.2.2.1.1Recipiente à base de cloreto de polivinila
IX.2.2.2 Recipiente de material plástico para sangue e produtos do sangue
IX.2.2.2.1 Recipiente à base de cloreto de polivinila para sangue e produtos do sangue, Contendo ou não solução anticoagulante
X MÉTODOS DE PREPARAÇÃO
X.1 MÉTODOS DE ESTERILIZAÇÃO
X.1.1 Métodos físicos
X.1.1.1 Esterilização por calor
X.1.1.2 Esterilização por radiação
X.1.1.3 Esterilização por filtração
X.1.2 Método químico
X.1.2.1 Esterilização pelo óxido de etileno
X.2 INDICADORES BIOLÓGICOS
XI SUBSTÂNCIAS CORANTES
XII REAGENTES
XII.1 INDICADORES
XII.2 REAGENTES E SOLUÇÕES REAGENTES
XII.3 SOLUÇÕES VOLUMÉTRICAS
XII.4 TAMPÕES
XIII ANEXOS
XIII.1 METODOLOGIA PARA O TESTE DE SENSIBILIDADE AOS ANTIBACTERIANOS (ANTIBIOGRAMA)
XIII.2 ANIMAIS DE LABORATÓRIO
XIII.2.1 Condições sanitárias
XIII.2.2 Ambiente
XIII.2.3 Nutrição
XIII.2.4 Genética
XIII.2.5 Ética
XIII.3 NOMES, SÍMBOLOS E MASSAS ATÔMICAS
XIII.4 UNIDADES DO SISTEMA INTERNACIONAL (SI) USADAS NA FARMACOPÉIA E EQUIVALÊNCIA COM OUTRAS UNIDADES
XIII.5 MICRORGANISMOS EMPREGADOS EM TESTES E ENSAIOS

V.5.2.3 ENSAIO BIOLÓGICO DE INSULINA

Determina-se a potência da amostra de insulina comparando seu efeito hipoglicemiante com aquele produzido pela preparação padrão de insulina por método de ensaio adequado.

Preparação padrão

Empregar padrão internacional vigente de insulina para avaliação biológica. Pode ser utilizada outra preparação adequada, cuja potência tenha sido determinada em relação ao padrão internacional.

Solução padrão

Pesar, exatamente, quantidade adequada do padrão internacional e dissolver em solução de cloreto de sódio a 0,9% (p/V) acidificada com ácido clorídrico até pH 2,5, de modo a obter solução com concentração conhecida de 20 UI/ml. Recomenda-se adicionar conservante para evitar o crescimento de microrganismos. Conservar a solução entre 2 ºC e 8 °C, evitando o congelamento. Utilizar esta solução durante, no máximo, seis meses após sua preparação.

MÉTODOS PROPOSTOS

MÉTODO A: CONVULSÃO EM CAMUNDONGOS

Diluição do padrão

Diluir a solução padrão em solução de cloreto de sódio a 0,9% (p/V) acidificada com ácido clorídrico até pH 2,5, de modo a obter duas soluções diluídas contendo, respectivamente, por exemplo, 30 mUI (miliunidades) (padrão diluído I) e 60 mUI de insulina por mililitro (padrão diluído II), dependendo da sensibilidade dos animais.

Diluição da amostra

Dissolver a amostra em solução de cloreto de sódio a 0,9% (p/V) acidificada com ácido clorídrico até pH 2,5, de modo a obter duas soluções com concentração presumida de, respectivamente, por exemplo, 30 mUI (amostra diluída I) e 60 mUI de insulina por mililitro (amostra diluída II), dependendo da sensibilidade dos animais.

Animais

Selecionar, no mínimo, noventa e seis camundongos sadios, do mesmo sexo, mantidos em dieta uniforme e adequada, e deixá-los em jejum, mas com acesso à água, entre duas e 24 horas antes do ensaio. Para cada ensaio, a faixa de diferença de peso entre os animais não deve exceder a 5 g.

Procedimento

Distribuir os camundongos, ao acaso, em quatro grupos iguais de 24 animais cada um, identificando cada lote para a administração, respectivamente, das soluções padrão diluído I, padrão diluído II, amostra diluída I e amostra diluída II. Injetar cada dose,
subcutaneamente, utilizando o mesmo volume, usualmente 0,25 ml; nunca exceder, porém, a 0,5 ml para cada camundongo. Alocar os
animais em recipientes transparentes, no interior de um incubador de ar com a parte frontal também transparente, ajustado à temperatura uniforme entre 29 °C e 35 °C e umidade relativa de 40% a 60%. Pode ser usada uma série de pequenas caixas submersas até três quartas partes de sua altura em banho-maria com temperatura adequadamente ajustada e que possibilite a ventilação necessária das mesmas. Planejar o ensaio de modo que os recipientes dos quatro lotes sejam distribuídos uniformemente no incubador ou no banho-maria. Observar os camundongos durante uma hora e meia após a injeção e registrar o número de animais que entram em convulsão ou morrem. Para recuperar os animais, injetar 0,5 ml de glicose a 15% (p/V), subcutaneamente.

A partir dos resultados obtidos, calcular a potência da amostra e os limites de confiança, utilizando método estatístico descrito na seção VI.7.

MÉTODO B: GLICOSE SANGÜÍNEA EM COELHOS

Diluição do padrão

Diluir volume adequado da solução padrão de modo a obter duas soluções contendo, respectivamente, por exemplo, 1,0 UI (padrão diluído I) e 2,0 UI de insulina por mililitro (padrão diluído II), dependendo da sensibilidade dos animais. Usar como solvente solução contendo cresol ou fenol 0,1% a 0,25% (p/V), glicerol 1,4% a 1,8% (p/V) e ácido clorídrico suficiente para produzir pH entre 2,5 e 3,5.

Diluição da amostra

Utilizando o mesmo solvente, preparar duas soluções da amostra de modo a obter, com base na potência presumida, respectivamente, por exemplo, 1,0 UI (amostra diluída I) e 2,0 UI de insulina por ml (amostra diluída II), dependendo da sensibilidade dos animais.

Dose a injetar

Com base em ensaio prévio, selecionar as doses a serem injetadas, cujo volume, usualmente, deve estar entre 0,30 ml e 0,50 ml. Para cada ensaio, esse volume deve ser constante tanto para as soluções do padrão quanto da amostra.

Animais

Selecionar, no mínimo, 24 coelhos sadios, pesando não menos que 1,8 kg cada um. Uma semana antes do ensaio, alocar os animais nas condições do laboratório, com livre acesso à água e com dieta uniforme.

Procedimento

Distribuir os coelhos, ao acaso, em quatro grupos iguais de no mínimo, seis coelhos cada um, destinando-os, respectivamente, para as doses do padrão e da amostra. Aproximadamente 20 horas antes do ensaio, deixar para cada coelho quantidade de alimento que deve ser consumida durante 6 horas. Antes de cada fase do ensaio, seguir o mesmo horário de alimentação. Durante o ensaio, retirar o alimento e a água até que seja coletada a última amostra de sangue.

Injetar, subcutaneamente, a dose indicada para o respectivo grupo, conforme o planejamento a seguir.

Grupo	1ª injeção	2ª injeção
1	padrão diluído I	amostra diluída II
2	padrão diluído II	amostra diluída I
3	amostra diluída I	padrão diluído II
4	amostra diluída II	padrão diluído I

Observar que a segunda injeção deve ser feita preferencialmente no dia seguinte, porém nunca exceder a uma semana após a primeira injeção. Coletar amostra de sangue, através da veia marginal injeção. Determinar a concentração de glicose de cada amostra por método adequado, tal como o descrito no Método C.

A partir dos resultados, calcular a potência da amostra e os limites de confiança, utilizando método estatístico descrito na seção
VI.5.

MÉTODO C: GLICOSE SANGÜÍNEA EM CAMUNDONGOS

Diluições do padrão

Diluir volume adequado da solução padrão de modo a obter duas soluções contendo, respectivamente, por exemplo, 50 mUI (padrão diluído I) e 100 mUI de insulina por mililitro (padrão diluído II), dependendo da sensibilidade dos animais. Ajustar a concentração
destas soluções conforme a sensibilidade da cepa de camundongos utilizada. Utilizar, como solvente, solução de cloreto de sódio a 0,9% (p/V) acidificada com ácido clorídrico até pH 2,5 a 3,5.

Diluições da amostra

Utilizando o mesmo solvente, preparar duas soluções da amostra de modo a obter, com base na potência presumida, respectivamente, por exemplo, 50 mUI (amostra diluída I) e 100 mUI de insulina por mililitro (amostra diluída II), dependendo da sensibilidade dos animais.

Animais

Selecionar, no mínimo, 40 camundongos do mesmo sexo, pesando entre 20 g e 25 g. Para cada ensaio, a faixa de diferença de peso entre os animais não deve exceder a 2 g. Manter os animais à temperatura ambiente uniforme, com acesso à água e alimentação.

Procedimento

Distribuir os camundongos, por sorteio, em quatro grupos iguais de, no mínimo, 10 animais cada um, identificando cada lote para a administração, respectivamente, das doses do padrão e da amostra. Injetar cada dose, subcutaneamente, utilizando 0,1 ml para cada 10 g de peso médio dos animais. Adotar o delineamento duplo cruzado, conforme o esquema a seguir.

Grupo	1ª injeção	2ª injeção
1	padrão diluído I	amostra diluída II
2	padrão diluído II	amostra diluída I
3	amostra diluída I	padrão diluído II
4	amostra diluída II	padrão diluído I

Exatamente quarenta minutos após cada injeção, coletar de 50 μl a 100 μl de sangue de cada animal, através da exploração do plexo venoso ocular com tubo capilar heparinizado. Nas mesmas condições, aplicar a segunda injeção pelo menos duas horas e meia
após a primeira ou no dia seguinte. Centrifugar o sangue para separar o plasma e determinar o teor de glicose pelo método descrito a seguir.

Transferir 25 μl do plasma, recentemente separado, para tubo de ensaio. Adicionar 2,5 ml de reagente de cor, agitar e deixar à temperatura ambiente por 60 minutos. Determinar a absorvância em espectrofotômetro a 510 nm, utilizando como branco 25 μl de água e 2,5 ml de reagente de cor. Determinar o conteúdo de glicose utilizando curva-padrão com concentrações variando de 50 mg a 250 mg
por mililitro.

A partir dos resultados obtidos, calcular a potência da amostra e os limites de confiança, utilizando método estatístico descrito na seção VI.5.

REAGENTES

Reagente de cor

Dissolver 0,1 g de aminofenazona em 250 ml de tampão fosfato pH 6,0. Adicionar 5 ml de solução de glicose-oxidase, 5 ml da solução de peroxidase e 0,33 g de ácido 4-hidroxibenzóico. Completar com tampão fosfato pH 6,0 a 300 ml.

Solução padrão de glicose

Pesar, exatamente, cerca de 0,1 g de glicose anidra, adicionar 0,2 g de ácido benzóico e dissolver em água até perfazer 100 ml.

Armazenar sob refrigeração.

Solução de glicose-oxidase

A solução contém a enzima, obtida a partir de micélios de Aspergillus niger, que catalisa a oxidação aeróbica da glicose. Contém, no mínimo, 735 unidades/ml e, no máximo, 790 unidades/ml de atividade de glicose-oxidase e, no máximo, 15 unidades/ml de atividade de catalase. Pode conter tampões e estabilizantes. Unidade de atividade de glicose-oxidase é a quantidade capaz de absorver 10 mm3 de oxigênio/minuto, atuando sobre o substrato glicose, a 30 °C, em pH 5,9, na presença de excesso de catalase. A solução é límpida de coloração marrom-amarelada, com densidade de 1,18 a 1,21. Deve ser armazenada em recipientes bem fechados, sob refrigeração. A estabilidade é de, no mínimo, seis meses.

Solução de peroxidase

Preparado liofilizado obtido a partir da raiz de Cochlearia armoracia L. Catalisa reações de oxidação com o peróxido de hidrogênio.

Pó de cor branca a parda, cuja solução a 0,025% (p/V) em tampão fosfato pH 6,0 apresenta absorvância de, no mínimo, 0,6 em 275 nm e em 403 nm. A solução para o teste contém 1,0 g de peroxidase em tampão fosfato pH 6,0 e apresenta, no mínimo, 820 UI/ml.

TEXTOS A SEREM INCLUÍDOS NA PARTE I

V.1.7 CONTAMINAÇÃO POR PARTÍCULAS

Partículas sub-visíveis

A contaminação de injetáveis por partículas consiste da presença de materiais insolúveis, estranhos e móveis que não sejam bolhas de ar. As especificações exigidas para as preparações farmacêuticas encontram-se descritas nas específicas monografias.

Equipamento

Utilizar contador de partículas com funcionamento baseado no princípio de bloqueio de luz que permita a determinação do tamanho das partículas e seu número conforme suas dimensões.

Calibração

Calibrar o equipamento com o auxílio de partículas esféricas padrões de tamanho compreendido entre 10 a 25 μm. Estas partículas padrões são dispersas em água livre de partículas. Evitar a agregação das partículas durante a dispersão.

Precauções

Realizar o teste em condições de contaminação limitada, preferencialmente, em capela de fluxo laminar.

Lavar a vidraria e o equipamento de filtração utilizado com exceção das membranas filtrantes com solução detergente morna e enxaguar com água até que todo o detergente seja removido. Imediatamente antes do uso, enxaguar o equipamento da parte superior para a inferior, interna e externamente com água livre de partículas.

Observar para não introduzir bolhas de ar na amostra a ser analisada, especialmente quando alíquotas de amostra estão sendo transferidas para o acessório de leitura.

Para verificar a adequabilidade do ambiente, da vidraria e daágua utilizada, efetuar a contagem de partículas em cinco amostras de 5 ml de água livre de partículas, de acordo com o método descrito neste capítulo. Caso o número de partículas maiores do que 10 μm exceder a 25, para o volume total de 25 ml, o ambiente não apresenta condições para realizar o teste.

Método

Misturar a amostra por meio de 25 inversões consecutivas lentas e suaves do recipiente. Eliminar as bolhas deixando a amostra
em repouso por 2 minutos. Transferir quatro porções não menores que 5 ml, e determinar o número de partículas com tamanho igual ou
maior que 10 e 25 μm. Desconsiderar o resultado obtido com a primeira alíquota, e calcular o número médio de partículas para a amostra sob exame.

Avaliação

Empregar o teste A, teste B ou teste C, assim como, o número de amostras, conforme indicado na monografia específica, da forma farmacêutica.

Teste A

Soluções para injetáveis em recipientes com volume declarado maior que 100 ml.

A amostra cumpre o teste se o número médio de partículas, com tamanho iguais ou maiores que 10 μm, presentes nas unidades testadas não exceda 25 partículas por ml e o número de partículas com tamanho iguais ou maiores que 25 μm não exceda a 3 por ml.

Teste B

Soluções para injetáveis em recipientes com volume declarado igual ou menor que 100 ml.

A amostra cumpre o teste se o número médio de partículas, com tamanho iguais ou maiores que 10 μm, presentes nas unidades testadas não exceda 6 000 partículas por recipiente e o número de partículas com tamanho iguais ou maiores que 25 μm não exceda a 600 partículas por recipiente.

Teste C

Pós para injetáveis em recipientes com volume declarado igual ou menor que 100 ml.

A amostra reconstituída com água ou diluente apropriado livre de partículas cumpre o teste se o número médio de partículas, com tamanho iguais ou maiores que 10 μm, presentes nas unidades testadas não exceda 10 000 partículas por recipiente e o número de partículas com tamanho igual ou maiores que 25 μm não exceda a 1 000 partículas por recipiente.

_________________________________________________

XII.2. REAGENTES E SOLUÇÕES REAGENTES

Água livre de partículas. Água obtida por filtração em membrana de porosidade 0,22 μm.

V.2.24 CONDUTIVIDADE DA ÁGUA

A condutividade elétrica da água é uma medida do fluxo de elétrons o qual é facilitado pela presença de íons. Moléculas de água
dissociam-se em íons em função do pH e da temperatura, resultando em uma determinada condutividade. Alguns gases, em especial, o dióxido de carbono, dissolvem-se prontamente em água e interagem para formar íons que afetam de modo previsível a condutividade, assim como o pH. Estes íons e sua condutividade resultante podem ser considerados como intrínsecos a água.

O íon cloreto e o íon amônio são algumas das principais impurezas encontradas na água e, também, influenciam na sua condutividade. Estes íons externos podem ter impacto significativo na pureza química da água e comprometer a sua utilização em aplicações farmacêuticas.

As condutividades combinadas dos íons intrínsecos e dosíons externos variam em função do pH e são a base para as especificações da condutividade descritas na Tabela em anexo e empregadas quando realizada a etapa 3 do teste. Duas etapas preliminares são incluídas neste teste. Se as condições do teste e os limites de condutividade são atendidos em qualquer uma destas etapas preliminares (Etapas 1 e 2), a água satisfaz as exigências deste teste e não é necessária a aplicação da Etapa 3. Somente no caso da amostra não obedecer às exigências da Etapa 3, a água é julgada como não conforme com os requerimentos do teste de condutividade.

INSTRUMENTAÇÃO E PARÂMETROS OPERACIONAIS

A condutividade da água deve ser medida usando instrumentos calibrados. A constante de condutividade da célula é um fator usado como multiplicador para os valores da escala do condutivímetro.

Calibração

Constante da célula: Selecionar a constante da célula de acordo com a condutividade da solução a ser examinada. Geralmente células de condutividade apresentam constante de célula na ordem de 0,1 cm-l, 1 cm-l e 10 cm-1.

Para a calibração do condutivímetro, utilizar as soluções de referência descritas a seguir:

Soluções de referência para condutividade: Pesar exatamente 0,7455 g de cloreto de potássio (seco a 105 ºC durante 2 horas), dissolver utilizando água isenta de dióxido de carbono (cuja condutividade não exceda 2 μS cm-1) e completar a 1000 ml (0,01 M - Solução A). Esta solução apresenta condutividade de acordo com a Tabela 1. Transferir 50 ml da Solução A, utilizando pipeta volumétrica, para balão volumétrico de 100 ml e completar com água isenta de dióxido de carbono (0,005 M - Solução B). Transferir 10 ml da Solução A, utilizando pipeta volumétrica, para balão volumétrico de 100 ml e completar com água isenta de dióxido de carbono (0,001 M - Solução C). Transferir 5 ml da Solução A, utilizando pipeta volumétrica, para balão volumétrico de 100 ml e completar com água isenta de dióxido de carbono (0,0005 M - Solução D). Transferir 5 ml da Solução A, utilizando pipeta volumétrica, para balão volumétrico de 500 ml e completar com água isenta de dióxido de carbono (0,0001 M - Solução E).

Não utilizar compensação de temperatura, manter as soluções de referência na temperatura de 25 ºC durante a leitura.

Tabela 1 - Condutividade das soluções de cloreto de potássio (25 ºC).

Solução	Concentração M (mol/l)	Condutividade (μS cm-1)
A	0,01	1412
B	0,005	717,5
C	0,001	146,9
D	0,0005	73,9
D	0,0001	14,9

A maioria dos equipamentos permite a calibração utilizando somente uma solução de referência, neste caso utilizar a solução de
referência de menor condutividade para a calibração. Porém, medir a condutividade dos demais padrões e observar a concordância entre a leitura do condutivímetro e o valor nominal de cada solução de referência.

PROCEDIMENTO

O procedimento descrito abaixo é estabelecido para medidas de água purificada e água para injetáveis. Alternativamente, sua Etapa 1 pode ser realizada (com modificações apropriadas de acordo com o item 1 da Etapa 1) usando-se instrumentação do tipo “em linha” que tenha sido calibrado apropriadamente, cujas constantes de célula tenham sido exatamente determinadas, e cujas funções de compensação de temperatura tenham sido desabilitadas. A adequabilidade de tais instrumentos “em linha” para testes de controle de qualidade é também dependente da localização no sistema de água. Evidentemente, o posicionamento do instrumento precisa refletir a qualidade da água usada.

Etapa 1

1. Determinar a temperatura e a condutividade da água sem compensação automática da temperatura. A determinação deve ser realizada em recipiente apropriado ou como determinação “em linha”.

2. Encontrar, com emprego da Tabela 2, o valor de temperatura a qual não é maior que a temperatura medida, ou seja, a temperatura menor mais próxima. O valor de condutividade correspondente a esta temperatura é o limite. (Não interpolar).

3. Se o valor de condutividade medido não é maior que o valor correspondente na Tabela 2, a água obedece às exigências do teste para condutividade. Porém, se o valor é maior que o valor tabelado, proceder a determinação de acordo com a Etapa 2.

Tabela 2. Valores limites para condutividade de acordo com a temperatura. (somente para valores de condutividade sem compensação de temperatura)

rdc0313_25_10_2005_fig40

Etapa 2

4. Transferir quantidade suficiente de água (100 ml ou mais) para recipiente apropriado e agitar a amostra. Ajustar a temperatura,
se necessário, a 25 ± 1 ºC e agitar a amostra vigorosamente observando periodicamente a leitura do condutivímetro. Quando a mudança na condutividade (devido à absorção de dióxido de carbono atmosférico) é menor que 0,1 μS/cm por 5 minutos, anotar a condutividade.

5. Se a condutividade não é maior que 2,1 μS/cm, a água obedece às exigências para o teste de condutividade. Se a condutividadeé maior que 2,1 μS/cm, proceder conforme Etapa 3.

Etapa 3

6. Realizar este teste no intervalo de 5 minutos desde o item 5, mantendo a temperatura da amostra a 25 ± 1 ºC. Adicionar solução saturada de cloreto de potássio (0,3 ml para 100 ml de amostra) para a mesma amostra de água e determinar o pH com precisão de 0,1 unidades, de acordo com Determinação de pH (V.2.19). Consultando a Tabela 3 determinar o valor limite para condutividade de acordo com o pH obtido no item 6. Se a condutividade medida no item 4 não é maior que o valor tabelado, a água atende o teste para condutividade. Se a condutividade medida é maior que o valor tabelado ou o pH esta fora da faixa de 5 a 7, a água não atende o teste para condutividade.

Tabela 3 . Valores limites de condutividade de acordo com o pH.

(somente para amostras mantidas em atmosfera e temperatura equilibradas).

rdc0313_25_10_2005_fig41

μS/cm (microSiemens por centímetro) = μmho/cm = recíproco de megaohm-cm

V.3.2.12 ENSAIO-LIMITE PARA CHUMBO

A determinação de chumbo em produtos farmacêuticos pode ser realizada por dois métodos. Para a determinação do conteúdo de metais pesados, geralmente expresso em chumbo equivalente, é adotado o ensaio-limite (V.3.2.3). Para a determinação do chumbo extraível por ditizona, adota-se o presente teste.

Selecionar todos os reagentes para o teste de modo a conter o mínimo de chumbo possível. Armazenar todas as soluções de reagentes em recipientes de vidro de borosilicato. Enxaguar toda a vidraria com solução aquecida de ácido nítrico a 50% (V/V) e, em seguida, com água.

Reagentes especiais

Solução de cianeto-amônia - Dissolver 2 g de cianeto de potássio em 15 ml de hidróxido de amônio e diluir com água a 100 ml.

Solução de citrato de amônio - Dissolver 40 g de ácido cítrico em 90 ml de água. Acrescentar 2 ou 3 gotas de vermelho de fenol a 0,1% (p/V) em etanol. Adicionar, cuidadosamente, hidróxido de amônio até que a solução adquira coloração avermelhada. Remover qualquer chumbo presente pela extração com porções de 20 ml de solução extratora de ditizona, até que a coloração verde-alaranjada na solução de ditizona seja mantida.

Solução padrão de chumbo diluída - Diluir volume exatamente medido de solução padrão de chumbo a 10 μg/ml (V.3.2.3 - Método I) com 9 volumes de ácido nítrico a 1% (V/V), para obter solução contendo 1 μg de chumbo por mililitro.

Solução extratora de ditizona - Dissolver 30 mg de ditizona em 1 000 ml de clorofórmio e acrescentar 5 ml de etanol. Armazenar
a solução em refrigerador. Antes do uso, agitar um volume adequado da solução extratora de ditizona com metade de seu volume de ácido nítrico a 1% (V/V), descartando a fase ácida.

Solução de cloridrato de hidroxilamina - Dissolver 20 g de cloridrato de hidroxilamina em água para obter, aproximadamente, 65 ml. Transferir para funil de separação. Acrescentar 5 gotas de azul de timol a 0,1% (p/V) em etanol e adicionar hidróxido de amônio até
que a solução adquira cor amarela. Adicionar 10 ml de solução aquosa de dietilditiocarbamato de sódio a 4% (p/V), agitar, e deixar em repouso por 5 minutos. Extrair esta solução com sucessivas porções de 10 ml a 15 ml de clorofórmio, até que uma porção de 5 ml do extrato de clorofórmio não adquira coloração amarela quando agitada com sulfato cúprico a 12,5% (p/V). Adicionar ácido clorídrico 3 M até coloração rosa (se necessário, adicionar 1 ou 2 gotas de azul de timol a 0,1% (p/V) em etanol) e diluir, em seguida, com água a 100 ml.

Solução de cianeto de potássio - Dissolver 50 g de cianeto de potássio em água suficiente para 100 ml. Remover o chumbo desta solução pela extração com porções sucessivas de solução extratora de ditizona, como descrito anteriormente. Extrair qualquer ditizona remanescente na solução de cianeto, agitando com clorofórmio. Finalmente, diluir a solução de cianeto com água suficiente para que cada 100 ml contenha 10 g de cianeto de potássio.

Solução padrão de ditizona - Dissolver 10 mg de ditizona em 1 000 ml de clorofórmio. Acondicionar a solução em frasco isento de chumbo, munido de tampa de vidro, adequadamente embalado para proteger da luz. Armazenar em refrigerador.

MÉTODO

Preparação amostra - Na ausência de especificação na monografia, preparar a solução amostra como segue.

Nota - Se a amostra reagir muito rapidamente e começar a fumegar com 5 ml de ácido sulfúrico, antes de aquecer, utilizar 10 ml
de ácido sulfúrico diluído a 50% (V/V) a frio e acrescentar algumas gotas de peróxido de hidrogênio antes de aquecer. Observar precauções de segurança neste procedimento, pois algumas substâncias podem reagir com violência explosiva, quando tratadas com peróxido de hidrogênio.

Transferir 1 g da amostra para frasco adequado, acrescentar 5 ml de ácido sulfúrico, algumas pérolas de vidro e aquecer em placa de aquecimento, em capela, até começar a fumegar. Podem ser utilizados outros meios de aquecimento adequados. Se necessário, adicionar excesso de ácido sulfúrico para umedecer completamente a amostra, não ultrapassando um total de 10 ml. Acrescentar, gota a gota, e com precaução, peróxido de hidrogênio a 30% (p/p), permitindo que a reação ocorra, aquecendo entre as adições. Adicionar as primeiras gotas aos poucos e muito lentamente, misturando cuidadosamente para prevenir reação rápida e interrompendo o aquecimento se ocorrer excessiva formação de espuma. Agitar a solução no frasco, para permitir a reação da amostra aderida nas paredes (acrescentar peróxido de hidrogênio sempre que a mistura se tornar marrom ou escurecer). Continuar a digestão até que vapores de trióxido de enxofre sejam desprendidos abundantemente, que a reação seja completa e a solução se torne incolor. Esfriar, cautelosamente, acrescentar 10 ml de água, evaporar novamente até que o trióxido de enxofre se desprenda por completo e esfriar. Repetir este procedimento com outros 10 ml de água, para remover qualquer traço de peróxido de hidrogênio. Cuidadosamente, diluir com 10 ml de água e esfriar.

Técnica - Transferir a preparação amostra para um funil de separação, com o auxílio de 10 ml de água, ou o volume de solução amostra preparada como indicado na monografia. A menos que já venha descrito na monografia individual, acrescentar 6 ml de solução
de citrato de amônio e 2 ml de solução cloridrato de hidroxilamina (para a determinação de chumbo em sais de ferro, usar 10 ml de solução de citrato de amônio). Adicionar 2 gotas de vermelho de fenol a 0,1% (p/V) em etanol, alcalinizar pela adição de hidróxido de amônio até coloração vermelha e homogeneizar. Esfriar a solução, se necessário, e acrescentar 2 ml de solução de cianeto de potássio.

Extrair imediatamente com porções de 5 ml de solução extratora d ditizona e recolher cada extrato para outro funil de separação, até que a solução de ditizona mantenha sua cor verde. Agitar as soluções de ditizona combinadas durante 30 segundos com 20 ml de ácido nítrico diluído a 1% (V/V) e descartar a fase clorofórmica. Adicionar à solução ácida 5 ml de solução padrão de ditizona e 4 ml de solução de cianeto-amônia, e agitar durante 30 segundos. A camada clorofórmica não apresenta cor violeta mais intensa que a da preparação controle realizada nas mesmas condições, com um volume de solução padrão de chumbo diluída, equivalente à quantidade permitida de chumbo na amostra.

TEXTOS QUE SUBSTITUEM OS PUBLICADOS, ANTERIORMENTE, NA PARTE II

173.1

ÁCIDO ACETILSALICÍLICO COMPRIMIDOS

Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 105,0% da quantidade declarada de C9H8O4.

IDENTIFICAÇÃO

A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir quantidade de pó equivalente a 0,5 g de ácido acetilsalicílico para tubo de centrífuga e agitar com 10 ml de etanol por alguns minutos. Centrifugar.

Remover o sobrenadante límpido e evaporar à secura em banho-maria a 60 oC, por 1 hora. Secar o resíduo em estufa, a vácuo, a 60 oC, por 1 hora. O espectro de absorção no infravermelho (V.2.14- 4) do resíduo disperso em brometo de potássio, apresenta máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles observados em espectro de ácido acetilsalicílico padrão.

B. Pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir quantidade de pó equivalente a 0,5 g de ácido acetilsalicílico e dissolver em 10 ml de hidróxido de sódio 5 M. Ferver por 2 ou 3 minutos. Esfriar.

Adicionar um excesso de ácido sulfúrico M. Produz-se precipitado cristalino e odor característico de ácido acético. Adicionar cloreto férrico SR a solução. Desenvolve-se coloração violeta intensa.

CARACTERÍSTICAS

Determinação de peso (V.1.1). Cumpre o teste.

Dureza (V.1.3.1). Cumpre o teste.

Friabilidade (V.1.3.2). Cumpre o teste.

Teste de desintegração (V.1.4.1). Cumpre o teste.

Uniformidade de doses unitárias (V.1.6). Cumpre o teste.

Para comprimidos de 100 mg, proceder conforme descrito em Doseamento, empregando soluções volumétricas a 0,1 M.

TESTE DE DISSOLUÇÃO (V.1.5)

Meio de dissolução: tampão acetato 0,05 M, pH 4,5, 500 ml

Aparelhagem: cestas, 50 rpm

Tempo: 30 minutos

Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de dissolução, filtrar e, se necessário, diluir em tampão acetato 0,05 M até concentração adequada. Medir imediatamente as absorvâncias das soluções em 265 nm (V.2.14-3), utilizando a solução tampão para ajuste do zero. Calcular a quantidade de C9H8O4 dissolvido no meio, comparando as leituras obtidas com a da solução de ácido acetilsalicílico padrão na concentração de 0,008% (p/V), preparada no momento do uso. Pode-se usar etanol para dissolver o padrão antes da diluição em tampão acetato 0,05 M. O volume de etanol não pode exceder 1% do volume total da solução padrão.

Tolerância: não menos que 80% (T) da quantidade declarada de C9H8O4 se dissolvem em 30 minutos.

ENSAIOS DE PUREZA

Ácido salicílico. Pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir quantidade de pó equivalente a 0,2 g de ácido acetilsalicílico para um balão volumétrico de 100 ml. Adicionar 4 ml de etanol e agitar. Diluir a 100 ml com água resfriada, mantendo a temperatura inferior a 10 ºC. Filtrar imediatamente e transferir 50 ml do filtrado para tubo de Nessler. Preparar a solução padrão de ácido salicílico a 0,01% (p/V). Transferir 3 ml desta solução para um tubo de Nessler, adicionar 2 ml de etanol e água em quantidade suficiente para 50 ml.

Adicionar 1 ml de sulfato férrico amoniacal nítrico SR às soluções padrão e amostra. A cor violeta produzida pela solução amostra não deve ser mais intensa que a obtida com a solução padrão.

DOSEAMENTO

Pesar e pulverizar 20 comprimidos. Transferir quantidade do pó equivalente a 0,5 g de ácido acetilsalicílico para erlenmeyer de 250 ml e adicionar 30 ml de hidróxido de sódio 0,5 M SV. Ferver cuidadosamente por 10 minutos e titular o excesso de álcali comácido clorídrico 0,5 M SV, utilizando vermelho de fenol SI como indicador. Realizar o ensaio em branco e efetuar as correções necessárias.

Cada ml de hidróxido de sódio 0,5 M SV equivale a 45,040 mg de C9H8O4.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes perfeitamente fechados e protegidos da luz.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

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XII.2. REAGENTES E SOLUÇÕES REAGENTES

Sulfato férrico amoniacal nítrico SR

Preparação - Dissolver 0,2 g de sulfato férrico amoniacal em 50 ml de água, adicionar 5 ml de ácido nítrico e diluir a 100 ml com água.

XII.4. TAMPÕES

Tampão acetato 0,05 M - pH 4,5

Preparação - Transferir 2,99 g de acetato de sódio triidratado e 1,66 ml de ácido acético glacial para balão volumétrico de 1 000 ml. Dissolver em água e completar o volume com o mesmo solvente.

83.1

BENZILPENICILINA POTÁSSICA ESTÉRIL PÓ PARA SOLUÇÃO INJETÁVEL

Benzilpenicilina potássica estéril para preparação parenteralé mistura seca de benzilpenicilina potássica e citrato de sódio como tampão, em quantidade não inferior a 4% e não-superior a 5% da fase sólida total. Pode ser empregado ácido cítrico, em quantidade nãosuperior a 0,15% da fase sólida total em substituição ao citrato de sódio. A potência é de, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 120,0% do valor declarado de benzilpenicilina. A benzilpenicilina potássica empregada na produção cumpre as especificações descritas na monografia Benzilpenicilina potássica.

IDENTIFICAÇÃO

Proceder conforme descrito nos testes de identificação da monografia Benzilpenicilina potássica.

CARACTERÍSTICAS

pH (V.2.19). 6,0 a 8,5. Determinar após reconstituição da amostra com o diluente.

Determinação de peso (V.1.1). Cumpre o teste.

Uniformidade de doses unitárias (V.1.6). Cumpre o teste.

ENSAIOS DE PUREZA

Perda por dessecação. Proceder conforme descrito em Dessecação de substâncias antibióticas (V.5.2.17-4-Método 2). No máximo 1,5%.

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA

Esterilidade (V.5.1.1-5). Cumpre o teste. Empregar o método de filtração por membranas.

Pirogênios (V.5.1.2). Cumpre o teste. Injetar 1,0 ml/kg, empregando solução de benzilpenicilina, na concentração de 20 000 U/ml, em solução salina, livre de pirogênio.

Endotoxinas bacterianas (V.5.1.9). No máximo 0,01 EU/100 unidades de benzilpenicilina.

DETERMINAÇÃO DA POTÊNCIA

Para determinação da potência da benzilpencilina potássica, empregar um dos métodos descritos a seguir, utilizando amostragem mínima de 10 frascos

A. Proceder conforme descrito em Ensaio microbiológico de antibióticos (V.5.2.17). Reconstituir o conteúdo de 10 frascos conforme indicado pelo produtor. Diluir, amostra e padrão, com solução tampão fosfato de potássio a 1%, estéril, pH 6,0 (solução 1), às concentrações empregadas na curva padrão.

B. Por método iodométrico. Reconstituir o conteúdo de 10 frascos conforme indicado pelo produtor. Diluir amostra reconstituída e padrão, até concentração de, aproximadamente, 2 000 U/ml de benzilpenicilina potássica, utilizando solução tampão de fosfato de potássio a 1%, pH 6,0 (solução 1) não estéril. Transferir 2 ml da solução padrão para erlenmeyer com tampa esmerilhada e adicionar 2
ml de hidróxido de sódio M. Agitar e deixar em repouso por 15 minutos. Adicionar 2 ml de ácido clorídrico 1,2 M e 10 ml de solução de iodo 0,01 M SV. Deixar em repouso, por 15 minutos, ao abrigo da luz. Titular com solução de tiossulfato de sódio 0,01 M SV. Próximo ao ponto final, adicionar 3 gotas de solução de amido SI e prosseguir com a titulação até o desaparecimento da cor azul. Proceder da mesma maneira com a solução amostra. Realizar prova em branco, da amostra e do padrão, por meio da titulação de 2 ml de ambas soluções, adicionadas de 10 ml de solução de iodo 0,01 M SV e 0,1 ml de ácido clorídrico M. Próximo ao ponto final, adicionar 3 gotas de solução de amido SI e prosseguir com a titulação até o desaparecimento da cor azul. Titular com tiossulfato de sódio 0,01 M SV.

rdc0313_25_10_2005_fig42

Em que

P=potência da amostra (U/frasco-ampola);

Vba=volume de titulante gasto na titulação do branco da amostra (ml);

Va=volume de titulante gasto na titulação da amostra (ml);

Vbp=volume de titulante gasto na titulação do branco do padrão (ml);

Vp=volume de titulante gasto na titulação do padrão (ml);

S=concentração do padrão (U/ml);

F=fator de diluição da amostra.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes hermeticamente fechados, a temperatura inferior a 30 oC.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

84.1

BENZILPENICILINA PROCAÍNA ESTÉRIL PÓ PARA SUSPENSÃO INJETÁVEL

Benzilpenicilina procaína estéril para suspensão injetável é mistura seca de benzilpenicilina procaína com um ou mais agentes adequados para suspensão ou dispersão, contendo ou não conservantes e substâncias tampão. A potência é de, no mínimo, 90,0% e,
no máximo, 115,0% do valor declarado de benzilpenicilina. A benzilpenicilina procaína empregada na produção cumpre as especificações descritas na monografia Benzilpenicilina procaína.

IDENTIFICAÇÃO

Proceder conforme descrito nos testes de identificação da monografia Benzilpenicilina procaína.

CARACTERÍSTICAS

pH (V.2.19). 5,0 a 7,5. Determinar após reconstituição com diluente.

Determinação de peso (V.1.1). Cumpre o teste.

Uniformidade de doses unitárias (V.1.6). Cumpre o teste.

ENSAIOS DE PUREZA

Água (V.2.20.1). 2,8 a 4,2%. Determinar em 0,5 g da amostra.

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA

Esterilidade (V.5.1.1-5). Cumpre o teste. Empregar o método de filtração por membrana.

Pirogênios (V.5.1.2). Cumpre o teste. Injetar 2,0 ml/kg, empregando solução de benzilpenicilina, na concentração de 2 000 U/ml,
em solução salina livre de pirogênio.

Endotoxinas bacterianas (V.5.1.9). No máximo 0,01 UE/100 unidades de benzilpenicilina.

DETERMINAÇÃO DA POTÊNCIA

Para determinação da potência da benzilpencilina procaína, empregar um dos métodos descritos a seguir, utilizando amostragem mínima de 10 frascos.

B. Por método iodométrico. Reconstituir o conteúdo de 10 frascos conforme indicado pelo produtor. Diluir padrão de benzilpenicilina potássica e amostra reconstituída, até concentração de, aproximadamente, 2 000 U/ml de benzilpenicilina procaína, utilizando solução tampão de fosfato de potássio a 1%, pH 6,0 (solução 1) não-estéril. Transferir 2 ml da solução padrão para erlenmeyer com tampa esmerilhada e adicionar 2 ml de hidróxido de sódio M. Agitar e deixar em repouso por 15 minutos. Adicionar 2 ml de ácido clorídrico 1,2 M e 10 ml de solução de iodo 0,01 M SV. Deixar em repouso, por 15 minutos, ao abrigo da luz. Titular com solução de tiossulfato de sódio 0,01 M SV. Próximo ao ponto final, adicionar 3 gotas de solução de amido SI e prosseguir com a titulação até o desaparecimento da cor azul. Proceder da mesma maneira com a solução amostra. Realizar provas em branco, da amostra e do padrão, por meio da titulação de 2 ml de ambas soluções, adicionadas de 10 ml de solução de iodo 0,01 M SV e 0,1 ml de ácido clorídrico M. Próximo ao ponto final, adicionar 3 gotas de solução de amido SI e prosseguir com a titulação até o desaparecimento da cor azul. Titular com tiossulfato de sódio 0,01 M SV.

rdc0313_25_10_2005_fig43

Em que

P=potência da amostra (U/frasco-ampola);

Vba=volume de titulante gasto na titulação do branco da amostra (ml);

Va=volume de titulante gasto na titulação da amostra (ml);

Vbp=volume de titulante gasto na titulação do branco do padrão (ml);

Vp=volume de titulante gasto na titulação do padrão (ml);

S=concentração do padrão (U/ml);

F=fator de diluição da amostra.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes hermeticamente fechados, a temperatura inferior a 30 oC.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

180.1

BROMAZEPAM COMPRIMIDOS

Contém, no mínimo, 93,0% e, no máximo, 110,0% da quantidade declarada de C14H10BrN3O.

IDENTIFICAÇÃO

A. O espectro de absorção no ultravioleta (V.2.14-3) na faixa de 200 nm a 400 nm, da solução amostra obtida em Doseamento, exibe máximos e mínimos idênticos aos observados no espectro da solução padrão.

B. Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (V.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de acetato de etila e hidróxido de amônia a 25% (V/V) (100:1), como fase móvel. Aplicar, separadamente à placa, 10 μl de cada uma das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): pulverizar os comprimidos, pesar quantidade do pó equivalente a 25 mg de bromazepam e adicionar 10 ml de metanol.

Homogeneizar e filtrar.

Solução (2): solução a 2,5 mg/ml de bromazepam padrão em metanol.

CARACTERÍSTICAS

Determinação de peso (V.1.1). Cumpre o teste.

Dureza (V.1.3.1). Cumpre o teste.

Friabilidade (V.1.3.2). Cumpre o teste.

Teste de desintegração (V.1.4.1). Cumpre o teste.

Uniformidade de doses unitárias (V.1.6). Cumpre o teste.

Procedimento para uniformidade de conteúdo. Proceder ao abrigo da luz. Pesar individualmente e transferir cada comprimido para balão volumétrico de 100 ml. Adicionar 70 ml de ácido sulfúrico metanólico 0,1 M e deixar em ultra-som por 20 minutos. Completar
o volume com o mesmo solvente, centrifugar e filtrar, se necessário.

Diluir, sucessivamente, em ácido sulfúrico metanólico 0,1 M, até a concentração de 0,0006% (p/V). Prosseguir conforme descrito em Doseamento a partir de “Preparar solução padrão na mesma concentração...”.

TESTE DE DISSOLUÇÃO (V.1.5)

Meio de dissolução: fluido gástrico simulado, 900 ml

Aparelhagem: pás, 50 rpm

Tempo: 20 minutos

Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de dissolução, filtrar, resfriar a 20 ºC e diluir, se necessário, em fluido gástrico simulado, até concentração adequada. Medir as absorvâncias das soluções em 239 nm (V.2.14-3), utilizando fluido gástrico simulado, para ajuste do zero. Calcular a quantidade de C14H10BrN3O dissolvida no meio, comparando as leituras obtidas com a da solução padrão na concentração de 0,00033 % (p/V) preparada no mesmo solvente.

Tolerância: não menos que 80% (T) da quantidade declarada de C14H10BrN3O se dissolvem em 20 minutos.

DOSEAMENTO

Pesar e pulverizar 20 comprimidos. Proceder o doseamento ao abrigo da luz direta. Transferir quantidade do pó, exatamente pesada, equivalente a 30 mg de bromazepam para balão volumétrico de 100 ml. Adicionar 70 ml de ácido sulfúrico metanólico 0,1 M e deixar em ultra-som por 20 minutos. Completar o volume com o mesmo solvente, centrifugar e filtrar, se necessário. Diluir com ácido sulfúrico metanólico 0,1 M, até obter solução na concentração de 0,0006% (p/V). Preparar solução padrão na mesma concentração, utilizando o mesmo solvente. Medir as absorvâncias das soluções resultantes em 239 nm (V.2.14-3), utilizando ácido sulfúrico metanólico 0,1 M para ajuste do zero. Calcular a quantidade d C14H10BrN3O nos comprimidos a partir das leituras obtidas.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados, protegidos da luz.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.
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XII.2. REAGENTES E SOLUÇÕES REAGENTES

Ácido sulfúrico metanólico 0,1 M

Preparação - Transferir 11,04 g de ácido sulfúrico para balão volumétrico de 1 000 ml e completar o volume com metanol.

Informações adicionais - Preparar 24 horas antes do uso.

Fluido gástrico simulado

Preparação - Dissolver 2 g de cloreto de sódio e 3,2 g de pepsina purificada em 7 ml de ácido clorídrico. Completar o volume para 1 000 ml com água. O pH da solução deve estar em torno de 1,2.

Pepsina purificada

Descrição - Derivada da mucosa estomacal do porco, com atividade de 800 a 2 500 unidades/mg de proteína.

182

CARQUEJA

Baccharis trimerae herbae

Baccharis trimera (Less.) DC. - ASTERACEAE

A droga vegetal consiste de caules alados, dessecados e fragmentados contendo, no mínimo, 0,5% de flavonóides totais expressos em quercetina e, no mínimo, 0,3% de óleo essencial. O óleo essencial é constituído de, no mínimo, 9% de carquejol e 45% de acetato de carquejila.

SINONÍMIA CIENTÍFICA

Molina trimera Less. e Baccharis genistelloides var. trimera (Less.) Baker

SINONÍMIA VULGAR

Carqueja-amarga; carqueja-amargosa.

CARACTERES ORGANOLÉPTICOS

As partes aéreas apresentam sabor amargo.

DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA

Ramos cilíndricos, trialados, de até 1 m de comprimento,áfilos ou com raras folhas sésseis e reduzidas nos nós. Alas verdes, glabras a olho nu, membranosas, com 0,5 cm a 1,5 cm de largura; alas dos ramos floríferos mais estreitas do que as demais. Plantas
dióicas, portanto, quando presentes ramos floridos, estes devem ser somente pistilados ou somente estaminados. Inflorescências, quando presentes, do tipo capítulo, branco-amareladas, numerosas, sésseis, dispostas ao longo dos ramos superiores, formando espigas interrompidas, com receptáculo plano, não paleáceo; flores com papus presente, piloso e branco. Capítulos estaminados com brácteas involucrais de 0,4 cm a 0,5 cm de comprimento, plurisseriadas, sendo as externas gradativamente menores, ovaladas e glabras; flores com corola tubulosa, pentâmera, com até 0,4 cm de comprimento e limbo dividido em lacínias longas, enroladas em espiral; estames cinco, epipétalos, sinânteros; pistilo atrofiado. Capítulos pistilados com brácteas involucrais de até 0,6 cm de comprimento, plurisseriadas, lanceoladas, glabras; flores com corola filiforme, pentadentada, com até 0,4 cm de comprimento; estilete bifurcado, mais longo do que a corola, linear-lanceolado, pubescente na face dorsal, com ramos divergentes; ovário ínfero, bicarpelar, gamocarpelar, unilocular, monospérmico; fruto do tipo aquênio, de até 0,2 cm de comprimento, com 10 estrias longitudinais.

DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA

O caule apresenta três alas ou expansões caulinares divergentes, com as costelas pronunciadas entre cada ala. A epiderme é uniestratificada, com células retangulares cobertas por uma cutícula estriada. Em vista frontal, as células epidérmicas mostram-se poligonais com paredes sinuosas. Ocorrem poucos estômatos e alguns tricomas, esses últimos formados por 2 células basais e a cabeça com 2 séries de 4 células cada uma. As células do clorênquima são elípticas a circulares, frouxamente distribuídas e dispostas radialmente em 3 ou 4 camadas, interrompidas na região do colênquima e dos canais secretores esquizógenos. O colênquima, que se intercala ao clorênquima, modifica-se de acordo com a idade do caule. Nos caules jovens, isto é, até o quinto nó, estende-se da epiderme até os canais secretores, envolvendo-os parcialmente, enquanto que nas regiões entre os canais pode ocorrer sob a forma de uma camada contínua e subepidérmica. Nos caules maduros, ou seja, a partir do quinto nó, distribui-se em zonas opostas aos canais secretores, podendo as células do colênquima transformar-se, parcial ou totalmente, em fibras agrupadas em até 3 camadas; nas zonas afastadas dos canais secretores, a camada de colênquima não sofre modificações. Os canais secretores, sempre acompanhados de colênquima, situam-se externamenteà endoderme, ocorrendo, predominantemente, opostos às fibras do protofloema. O número de canais secretores varia de 3 a 10, com epitélio de 3 a 14 células de paredes delgadas. Internamente ao clorênquima existe uma camada contínua de endoderme com estrias de Caspary. O sistema vascular é colateral, apresentando caráter secundário já nos ramos jovens. Os cordões de fibras do protofloema, em número de 9 a 20, são formados por até 7 camadas de células de paredes grossas e lignificadas. Internamente ao xilema ocorre uma faixa de fibras quase contínua e de espessura variável, localizada junto ao parênquima medular. A medula é relativamente ampla, com células grandes, esféricas ou elípticas, de paredes pouco espessadas, com poucos espaços intercelulares, contendo cristais prismáticos de oxalato de cálcio, de formas variadas, como cristais aciculares, retangulares e octaédricos, dispostos predominantemente em zonas próximas ao xilema. Em secção transversal, as alas exibem estrutura dorsiventral com parênquimas paliçádico e esponjoso. A epiderme é uniestratificada, com características semelhantes àquelas descritas para o caule. Ocorrem estômatos anomocíticos e anisocíticos, distribuídos em ambas as faces da epiderme. Os tricomas ocorrem predominantemente na região dos bordos das alas e na junção destas com o eixo do caule. São de 4 tipos fundamentais: a. multicelular, unisseriado, ereto, com 3 células no corpo e uma apical cônica, ereta ou inclinada, b. multicelular, unisseriado, ereto, com 5 células no corpo e uma célula apical cônica, com sua base dilatada, c. multicelular, unisseriado, com 1 a 3 células no corpo e célula apical arredondada, globosa, podendo às vezes ser recurvado, d. multicelular, unisseriado, recurvado, com 3 células no corpo e uma célula aplical globosa, esta com paredes espessadas. O parênquima paliçádicoé formado por células elípticas, dispostas em 3 a 5 camadas na porção mediana-superior e na mediana-inferior de cada ala, com seus eixos maiores orientados anticlinalmente. Ocorrem até 18 feixes condutores colaterais em cada ala, dispostos linearmente, alternando-se em grandes e pequenos, acompanhados de poucas fibras e rodeados por uma bainha parenquimática. Cada feixe está acompanhado por 1 ou 2 canais secretores esquizógenos de grande tamanho, com epitélio de 4 a 14 células, de paredes não espessadas. O colênquima está restrito a apenas uma camada subepidérmica junto à nervura do bordo da ala; abaixo dele ocorre um grupo de fibras de paredes fortemente engrossadas, que envolvem 3 canais secretores de diferentes tamanhos.

DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ

O pó atende a todas as exigências estabelecidas para a espécie.

São característicos: fragmentos de epiderme com cutícula estriada e estômatos anomocíticos e anisocíticos, além dos tricomas
descritos; porções de parênquima medular com cristais de oxalato de cálcio; porções de fibras acompanhadas de canais secretores. Podem ocorrer, dependendo do grau de fragmentação, porções de ramos alados com e sem capítulos.

IDENTIFICAÇÃO

Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (V.2.17-1), utilizando sílica-gel GF254, com espessura de 250μm, como suporte, e mistura de tolueno, acetato de etila e metanol (75:25:5), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, em forma de banda, de 10 μl da solução (1) e de 3 μl da solução (2), recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): turbolisar 10 g da droga seca moída com 100 ml de mistura de etanol e água (50:50), em recipiente fechado, por 20
minutos. A temperatura não deverá ultrapassar 40 °C. Filtrar o extrato para balão volumétrico de 100 ml e completar o volume com o mesmo solvente. Evaporar 10 ml dessa solução à secura em banhomaria.

Ressuspender o resíduo em 1 ml de metanol.

Solução (2): dissolver 1 mg de 3-O-metilquercetina em 0,1 ml de metanol.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (365 nm). A mancha principal obtida com a solução (1), com Rf de aproximadamente 0,30, corresponde em posição e intensidade àquela obtida com a solução (2).

Em seguida, nebulizar a placa com difenilborato de aminoetanol a 1% (p/V) em etanol e polietilenoglicol 400 a 5% (p/V) em etanol. A mancha correspondente a 3-O-metilquercetina apresenta coloração alaranjada.

ENSAIOS DE PUREZA

Material estranho (V.4.2.2). No máximo 2%.

Água (V.4.2.3). No máximo 8%.

Cinzas totais (V.4.2.4). No máximo 8%.

DETERMINAÇÃO DO ÍNDICE DE AMARGOR (IA)

Proceder à verificação a partir da solução referência de brucina.

Lavar a boca com água potável e em seguida, com 10 ml da solução mais diluída (1:9 000 000), fazendo bochecho durante 10 segundos, lavando-se a boca em seguida com água potável. Decorridos 10 minutos, proceder da mesma forma que o anterior, até encontrar uma solução de sabor duvidosamente amargo e a seguinte de sabor distintamente amargo. Desta última solução, separar mais duas soluções, reduzindo-se as concentrações cada vez em 10% da anterior, localizando-se assim o limiar da sensação de amargor a limites mais ou menos reduzidos. Passados 10 minutos do ensaio com a solução de referência da brucina, testar as soluções de decocto como descrito acima. O cálculo do IA é feito, segundo a fórmula:

rdc0313_25_10_2005_fig44

Em que

IA = índice de amargor;

DA = maior diluição da amostra que produziu sensação de amargor distinto;

DP = diluição do padrão de brucina no qual foi distinta a sensação de amargor.

Preparação das diluições por digestão: pesar 5 g da droga vegetal rasurada e colocar em erlenmeyer. Adicionar 100 ml de água destilada. Levar à ebulição por 15 minutos. Esfriar e filtrar para balão volumétrico de 100 ml e completar o volume com água. Transferir 20 ml dessa solução para balão volumétrico de 100 ml e completar o volume com água. A partir dessa solução preparar dez diluições com os seguintes títulos de 1 para 200, 400, 600, 800, 1 000, 2 500, 4 000, 5 000, 10 000 e 50 000.

Preparação da solução de referência: em um balão de 1 000 ml, adicionar 0,092 g de brucina cristalizada (C23H26O4N2.H2O), 100 ml de etanol e completar o volume com água. Transferir 10 ml para balão volumétrico de 1 000 ml e completar o volume com água, obtendo uma diluição de 1:1 000 000. A partir dessa solução preparar nove diluições com títulos de 1 para 1 650 000, 2 050 000, 7 800 000 e 9 750 000. A amostra deve apresentar um IA de cerca de 31,3 para uma diluição de 1 000, comparando-se a brucina, cuja diluição é de 3 200 000.

DETERMINAÇÃO DO ÍNDICE DE ESPUMA (IE)

Transferir cerca de 0,5 g da droga vegetal pulverizada, para erlenmeyer e adicionar 100 ml de água e ferver por 5 minutos.

Adicionar algumas gotas de carbonato de sódio 0,2 M até pH 7,0.

Resfriar, filtrar para balão volumétrico de 100 ml e completar o volume com água. Realizar diluições do decocto com água destilada nas proporções de 10; 20; 30; 40; 50; 60; 70; 80; 90 e 100% em tubos de ensaio (16 x 160 mm). Agitar vigorosamente cada tubo por 15 segundos, deixando em repouso durante 15 minutos. Observar em qual tubo ocorrerá um anel de espuma com um mínimo de 1 cm de altura. Calcular o índice conforme a expressão:

rdc0313_25_10_2005_fig45

Em que

p = peso da droga, sempre com valor de 1 g;

P = percentual da droga utilizada no preparo do extrato ou teor da planta no extrato em g;

V = volume do extrato no tubo de ensaio com espuma de 1 cm de altura (sem a diluição, ou seja, volume original em ml).

O IE para o decocto deve ser no mínimo de 220.

DOSEAMENTO

Óleos essenciais

Proceder conforme descrito em Determinação de óleos essenciais (V.4.2.6). Utilizar balão de 1 000 ml contendo 500 ml deágua como líquido de destilação e 0,5 ml de xilol. Utilizar planta seca rasurada e não contundida. Proceder imediatamente à determinação do óleo essencial, a partir de 100 g da droga rasurada. Destilar por 4 horas.

Carquejol e acetato de carquejila

Proceder conforme descrito em Cromatografia a gás (V.2.17.5). Utilizar cromatógrafo provido de detector de ionização de chamas, utilizando mistura de nitrogênio-ar sintético-hidrogênio (1:1:10) como gases auxiliares à chama do detector; coluna capilar de 30 m de comprimento e 0,25 mm de diâmetro interno, preenchida com polidifenildimetilsiloxano, com espessura do filme de 0,25 μm; temperatura da coluna de 60 °C a 300 °C, a 3 °C por minuto (total: 80 minutos), temperatura do injetor a 220 °C e temperatura do detector a 250 °C; utilizar hélio a pressão de 80 kpa como gás de arraste; fluxo do gás de arraste de 1 ml/minuto.

Solução amostra: diluir o óleo essencial na razão de 2:100 em éter etílico.

Procedimento: injetar 1 μl desta solução no cromatógrafo a gás, utilizando divisão de fluxo de 1:50. O carquejol deve apresentar tempo de retenção linear (Índice de Kóvats) de 1 173 e o acetato de carquejila 1 294. As concentrações relativas são obtidas por integração manual ou eletrônica.

Calcular o Índice de Kóvats (IK), segundo a expressão:

rdc0313_25_10_2005_fig46

Em que

n = número de átomos de carbono do alcano de menor massa molecular;

trx = tempo de retenção do composto “x” (intermediário a trz e trz+1);

trz = tempo de retenção do alcano com “n” carbonos;

trz+1 = tempo de retenção do alcano com “n +1” carbonos.

Flavonóides totais

Solução-mãe: pesar, exatamente, cerca de 0,4 g da droga pulverizada (800 μm) e colocar em balão de fundo redondo de 100 ml. Acrescentar 1 ml de solução aquosa de metenamina SR, 20 ml de acetona e 2 ml de ácido clorídrico. Aquecer em banho-maria, sob refluxo, durante 30 minutos. Filtrar a mistura em algodão para balão volumétrico de 100 ml. Retornar o resíduo da droga e o algodão ao
mesmo balão de fundo redondo, adicionar 20 ml de acetona. Aquecer a fervura sob refluxo, durante 10 minutos. Filtrar em algodão para o balão volumétrico de 100 ml. Repetir a operação retornando novamente o resíduo da droga e o algodão para o balão de fundo redondo, adicionar 20 ml de acetona e aquecer sob refluxo, durante 10 minutos. Filtrar para o mesmo balão volumétrico de 100 ml. Após resfriamento à temperatura ambiente ajustar o volume para 100 ml com acetona. Em funil de separação, tratar 20 ml desta solução com 20 ml de água e extrair com 15 ml de acetato de etila, repetindo-se por três vezes, com porções de 10 ml de acetato de etila. Reunir as fases de acetato de etila e lavá-las em funil de separação, com duas porções de 50 ml de água, transferindo a seguir a fase de acetato de etila para balão volumétrico de 50 ml, completando-se o volume com acetato de etila.

Solução amostra: transferir 10 ml da solução-mãe para balão volumétrico de 25 ml, adicionar 1 ml do reagente de cloreto de alumínio SR, e completar o volume com solução metanólica de ácido acético SR.

Solução branco: transferir 10 ml da solução-mãe para balão volumétrico de 25 ml e completar o volume com solução metanólica
de ácido acético SR.

Medir a absorvância da solução amostra em 425 nm (V.2.14- 3), 30 minutos após o seu preparo, utilizando a solução branco para ajuste do zero. Calcular o teor de flavonóides totais, segundo a expressão:

rdc0313_25_10_2005_fig47

Em que

A = absorvância medida;

p = peso da droga (g);

Pd = determinação de água (%).

O resultado é fornecido em percentual (p/p) de flavonóides calculados como quercetina (C15H10O7).

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados, ao abrigo da luz e calor.

XII.2. REAGENTES E SOLUÇÕES REAGENTES

Cloreto de alumínio SR

Preparação - Dissolver 2 g de cloreto de alumínio em 100 ml de metanol.

Solução metanólica de ácido acético SR

Preparação - Dissolver 5 ml de ácido acético em 100 ml de metanol.

Metenamina SR

Preparação - Dissolver 0,5 g de metenamina em 100 ml deágua.

LEGENDAS

Figura 1: Baccharis trimera (Less.) DC. A. esquema representativo do caule com três alas, em secção transversal; B. detalhe da
margem da ala; e: endoderme; sd: canal esquizógeno; C. detalhe de uma porção do caule em secção transversal, indicado em A; e: endoderme; sd. canal esquizógeno; D. detalhe da epiderme da ala com cutícula estriada e estômatos anisocíticos; E. tricoma glandular; F. cristais de oxalato de cálcio em forma de prismas octaédricos e prismas retangulares. As réguas correspondem: 1 (B, C, D); 2 (A); 3 (E, F).

Figura 2: Pó de Baccharis trimera (Less.) DC. A. cristais de oxalato de cálcio; B. capítulo de flores estaminadas; C. fragmento de caule alado com capítulo; D. porção de epiderme da ala; E. fragmento do caule; F. porção de parênquima medular com cristais; G. fragmento de epiderme com tricoma glandular, em vista frontal; H. capítulo de flores pistiladas; I. detalhe de fibras; J. fragmento de parênquima paliçádico. As réguas correspondem: 1 (B, C , H, E); 2 (D, F , G, I, J); 3 (A).

136

CIMETIDINA

Cimetidinum

rdc0313_25_10_2005_fig48

N-ciano-N'-metil-N''-[2-(5-metil-1H-imidazol-4-il)metiltio] etilguanidina

Contém, no mínimo, 98,5% e, no máximo, 101,5% de C10H16N6S, em relação à substância dessecada.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Pó branco ou quase branco.

Solubilidade. Ligeiramente solúvel em água, solúvel etanol e praticamente insolúvel em diclorometano e em éter etílico. Solúvel em ácidos minerais diluídos.

Constantes físico-químicas

Faixa de fusão (V.2.2): 139 ºC a 144 ºC. Se necessário, dissolver a substância em 2-propanol, evaporar até secura e determinar
novamente a faixa de fusão.

IDENTIFICAÇÃO

A. O espectro de absorção no infravermelho (V.2.14.-4) da amostra dessecada a 105 oC, até peso constante, e dispersa em brometo de potássio, apresenta máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles observados no espectro de cimetidina padrão, preparada de maneira idêntica.

B. O espectro de absorção no ultravioleta (V.2.14-3), na faixa de 200 a 400 nm, de uma solução a 0,0005% (p/V) em ácido clorídrico 0,1 M exibe máximo em 221 nm, idêntico ao observado no espectro de solução similar de cimetidina padrão.

C. Proceder conforme descrito em Substâncias relacionadas.A mancha principal obtida com a solução (2) é similar em posição, cor e tamanho àquela obtida com a solução (6).

D. Dissolver cerca de 1 mg da amostra em mistura de 1 ml de etanol absoluto e 5 ml de solução de ácido cítrico a 2% (p/V) em anidrido acético, recentemente preparada. Aquecer em banho-maria durante 10 a 15 minutos. Desenvolve-se coloração violeta-avermelhada.

ENSAIOS DE PUREZA

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (V.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de amônia 13,5 M-metanol-acetato de etila (15:20:65), como fase móvel. Saturar a cuba, por 15 minutos, com o vapor da fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 5l de cada uma das soluções descritas a seguir.

Solução (1): dissolver 0,5 g da amostra em 10 ml de metanol.

Solução (2): diluir 1 ml da solução (1) para 10 ml com metanol.

Solução (3): diluir 1 ml da solução (1) para 100 ml com metanol e diluir 20 ml desta solução para 100 ml com metanol.

Solução (4): diluir 5 ml da solução (3) para 10 ml com metanol.

Solução (5): diluir 5 ml da solução (4) para 10 ml com metanol.

Solução (6): dissolver 10 mg de cimetidina padrão em 2 ml de metanol.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, secar em corrente de ar, deixar sob vapor de iodo até obter o máximo contraste das manchas e examinar sob luz ultravioleta (254 nm). Qualquer mancha secundária obtida com a solução (1) não é mais intensa que a mancha principal obtida com a solução (3) e no máximo duas manchas podem ser mais intensas que a mancha principal obtida com
a solução (4). Para que o ensaio seja válido, o cromatograma obtido com a solução (5) deve apresentar uma mancha nitidamente visível.

Metais pesados (V.3.2.3 - Método II). Ferver 1 g com 20 ml de água, por 10 minutos. Filtrar, quantitativamente, para tubo de Nessler de 50 ml e prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para metais pesados. No máximo 0,002% (20 ppm).

Perda por dessecação (V.2.9). Determinar,em 1 g de amostra, em estufa a 105 ºC, até peso constante. No máximo 0,5%.

Cinzas sulfatadas (V.2.10). Determinar em 1 g da amostra. No máximo 0,2%.

DOSEAMENTO

Proceder conforme descrito em Titulação em meio não-aquoso (V.3.4.5). Dissolver 0,2 g de amostra em 60 ml de ácido acético anidro. Titular com ácido perclórico 0,1 M SV, determinando o ponto final potenciometricamente. Cada ml de ácido perclórico 0,1 M SV
equivale a 25,23 mg de C10H16N6S.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados, protegidos da luz.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

CLASSE TERAPÊUTICA

Anti-histamínico H2.

225

CLARITROMICINA

Clarithromicynum

rdc0313_25_10_2005_fig49

6-O-Metileritromicina

Apresenta potência de, no mínimo, 960 μg e, no máximo, 1 040 μg de claritromicina (C38H69NO13) por miligrama, em relação à
substância anidra.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Pó cristalino branco ou quase branco, inodoro.

Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, solúvel em acetona, ligeiramente solúvel em etanol absoluto, metanol e acetonitrila.

Ligeiramente solúvel em tampão fosfato com pH entre 2 e 5.

Constantes físico-químicas

Poder rotatório específico (V.2.8): entre +89º e +95º, em relação à substância anidra. Determinar em solução a 1% (p/V) em clorofórmio, a 20 ºC.

Faixa de fusão (V.2.2): 217 ºC a 225 ºC, com decomposição.

IDENTIFICAÇÃO

B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma da solução amostra, obtida no Doseamento, corresponde àquele do pico principal da solução padrão.

ENSAIOS DE PUREZA

pH (V.2.19). 7,5 a 10,0. Determinar em suspensão a 0,2% (p/V) em mistura de água e metanol (19:1).

Água (V.2.20.1). No máximo 2,0%.

Metais pesados (V.3.2.3 - Método II). No máximo 0,002% (20 ppm).

Cinzas sulfatadas (V.2.10). Determinar em 1 g de amostra.

Umedecer a amostra com 2 ml de ácido nítrico e 5 gotas de ácido sulfúrico. No máximo 0,3%.

Cristalinidade. Suspender algumas partículas da amostra emóleo mineral, transferir para uma lâmina de vidro e examinar por meio de microscópio dotado de luz polarizada. As partículas exibem birrefringência, que se extingue ao movimentar a amostra por meio de ajuste micrométrico.

DOSEAMENTO

Proceder conforme descrito em Cromatografia liquida de alta eficiência (V.2.17.4), utilizando cromatógrafo provido de detector ultravioleta a 210 nm; coluna de 150 mm de comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 μm), mantida a 50 ºC; fluxo da fase móvel de 1 ml/minuto.

Fase móvel: mistura de metanol e fosfato de potássio monobásico 0,067 M (65:35). Ajustar o pH para 4,0 com ácido fosfórico, se necessário.

Solução amostra: transferir 50 mg da amostra para balão volumétrico de 50 ml, acrescentar 35 ml de metanol, deixar em ultrasom por 30 minutos e completar o volume com o mesmo solvente.

Homogeneizar. Transferir 5 ml desta solução para balão volumétrico de 25 ml e completar o volume com a fase móvel.

Solução padrão estoque: transferir 50 mg de claritromicina padrão para balão volumétrico de 50 ml, acrescentar 35 ml de metanol, deixar em ultra-som por 30 minutos e completar o volume com o mesmo solvente, de modo a obter solução a 1 mg/ml.

Solução padrão: transferir 5 ml da solução padrão estoque para balão volumétrico de 25 ml e completar o volume com a fase móvel.

Solução de resolução: preparar solução estoque de 6,11-di-Ο- metileritromicina a 1 mg/ml em metanol. Transferir 5 ml da solução resultante e 5 ml da solução padrão estoque para balão volumétrico de 25 ml e completar o volume com a fase móvel. Homogeneizar.

Injetar replicatas de 20 μl da solução de resolução. Os tempos de retenção relativos são de aproximadamente 0,75 para a claritromicina e 1 para o 6,11-Ο -metileritromicina. A resolução entre os picos de claritromicina e 6,11-Ο-metileritromicina não deve ser menor que 2. A eficiência da coluna determinada a partir das respostas obtidas para a claritromicina não deve ser inferior a 750 pratos teóricos por coluna. O fator de cauda está compreendido entre 0,9 e 2. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não deve ser maior que 2,0%.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 μl das soluções padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular a potência, em μg/mg, de claritromicina (C38H69NO13) na amostra a partir da potência do padrão e das respostas obtidas para as soluções padrão e amostra.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes opacos, bem-fechados e ao abrigo da luz.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

CLASSE TERAPÊUTICA

Antimicrobiano.

CLOFAZIMINA

Clofaziminum

rdc0313_25_10_2005_fig50

N,5-bis(4-Clorofenil)-3,5-diidro-3-[(1-metiletil)imino]-2-fenazinamina

Contém, no mínimo, 98,5% e, no máximo, 101,5% de C27H22Cl2N4, em relação à substância dessecada.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Pó cristalino, vermelho escuro, inodoro.

Solubilidade. Insolúvel em água, solúvel em acetona, em clorofórmio e em éter etílico, pouco solúvel em etanol.

Constantes físico-químicas

Faixa de fusão (V.2.2): 217 ºC a 219 °C.

IDENTIFICAÇÃO

A. O espectro de absorção no infravermelho (V.2.14-4), de solução da amostra a 5% (p/V) em cloreto de metileno, apresenta máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles observados no espectro de clofazimina padrão, preparado de maneira idêntica.

B. O espectro de absorção no ultravioleta (V.2.14-3), na faixa de 200 nm a 400 nm, de solução a 0,001% (p/V) em ácido clorídrico metanólico 0,1 M, corresponde em posição e intensidade relativa dos picos ao espectro obtido com solução similar de clofazimina padrão.

C. A mancha principal do cromatograma da solução (1), obtida em Substâncias relacionadas, corresponde em posição e coràquela obtida com a solução (2).

ENSAIOS DE PUREZA

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (V.2.17.1), utilizando sílica-gel HF254, como suporte, e mistura de cloreto de metileno e n-propanol (10:1), como fase móvel. Expor a placa a vapores de amônia por 30 minutos imediatamente antes do uso, suspendendo a placa numa cuba contendo camada superficial de aproximadamente 25 ml de solução recente de amônia a 1% (V/V), impedindo que a placa entre em contato com o líquido. Aplicar, separadamente, à placa, 5 μl de cada uma das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): dissolver quantidade, exatamente pesada, da amostra em cloreto de metileno de modo a obter solução a 50 mg/ml.

Solução (2): dissolver quantidade, exatamente pesada, de clofazimina padrão em cloreto de metileno, para obter solução a 0,5 mg/ml.

Solução (3): diluir a solução (2) em cloreto de metileno de modo a obter solução a 0,25 mg/ml.

Solução (4): diluir a solução (2) em cloreto de metileno de modo a obter solução a 0,1 mg/ml.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma com a solução (1), diferente da mancha principal, não é mais intensa que aquela obtida com a solução (2) (1,0%). O somatório das intensidades das manchas secundárias obtidas no cromatograma com a solução (1) não ultrapassa 2,0%. Perda por dessecação (V.2.9). Determinar em 1 g da amostra, em estufa a 105 ºC, por 3 horas. No máximo 0,5%. Cinzas sulfatadas (V.2.10). Determinar em 1 g da amostra. No máximo 0,1%.

DOSEAMENTO

A. Por Titulação em meio não-aquoso (V.3.4.5). Pesar, exatamente, cerca de 0,3 g da amostra e dissolver em 5 ml de clorofórmio.Aquecer, com cuidado, se necessário. Adicionar 20 ml de acetona e 5 ml de ácido acético glacial. Titular com ácido perclórico 0,1 M SV determinando o ponto final potenciometricamente. Realizar ensaio em branco e fazer as correções necessárias. Cada ml de ácido perclórico 0,1 M SV equivale a 47,340 mg de C27H22Cl2N4.

B. Por Espectrofotometria de absorção no visível (V.2.14-3). Pesar, exatamente, cerca de 50 mg da amostra e dissolver em cloreto de metileno. Completar o volume para 50 ml com o mesmo solvente. Preparar solução padrão na mesma concentração, utilizando o mesmo solvente. Transferir para balões volumétricos de 50 ml, 5 ml de cada solução. Adicionar a cada balão 2 ml de ácido sulfúrico a 20% (V/V). Homogeneizar o conteúdo até o aparecimento de coloração vermelhoalaranjada. Completar o volume com etanol. Diluir 5 ml para 100 ml com etanol. Medir as absorvâncias das soluções em 491 nm. Utilizar, como branco, mistura de 5 ml de cloreto de metileno, 2 ml de ácido sulfúrico a 20% (V/V) e etanol suficiente para completar 100 ml. Calcular o teor de C27H22Cl2N4 na amostra, a partir das leituras obtidas.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

CLASSE TERAPÊUTICA

Hansenostático.

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XII.2. REAGENTES E SOLUÇÕES REAGENTES

Ácido clorídrico metanólico 0,1 M

Especificação - Contém 8,5 ml de ácido clorídrico em metanol a 1 000 ml.

141.1

CLORIDRATO DE CIPROFLOXACINO COMPRIMIDOS

Ciprofloxacino comprimidos contêm cloridrato de ciprofloxacino equivalente a, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da quantidade declarada de C17H18FN3O3.

IDENTIFICAÇÃO

141.Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (V.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de cloreto de metileno-metanol-hidróxido de amônio-acetonitrila (4:4:2:1), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 5
μl de cada uma das soluções recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir para balão volumétrico de 100 ml, quantidade de pó equivalente a 0,15 g de ciprofloxacino. Adicionar 70 ml de água, agitar por cerca de 20 minutos e completar o volume com o mesmo solvente. Centrifugar e utilizar porção límpida do sobrenadante.

Solução (2): solução aquosa de cloridrato de ciprofloxacino padrão na concentração de 0,15% (p/V) em ciprofloxacino. Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar ao ar por 15 minutos, examinar sob luz ultravioleta (254 nm e 336 nm). A mancha principal obtida com a solução (1) corresponde em posição, cor e intensidade àquela obtida com a solução (2).

B. Proceder conforme descrito no método B do Doseamento na monografia de ciprofloxacino. O tempo de retenção do pico principal obtido com a solução amostra corresponde àquele do pico principal da solução padrão.

CARACTERÍSTICAS

Determinação de peso (V.1.1). Cumpre o teste.

Dureza (V.1.3.1). Cumpre o teste.

Friabilidade (V.1.3.2). Cumpre o teste.

Teste de desintegração (V.1.4.1). Cumpre o teste.

Uniformidade de doses unitárias (V.1.6). Cumpre o teste.

TESTE DE DISSOLUÇÃO (V.1.5)

Meio de dissolução: água, 900 ml

Aparelhagem: pás, 50 rpm

Tempo: 30 minutos

Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de dissolução, filtrar e diluir em água até concentração adequada. Medir as absorvâncias das soluções em 272 nm (V.2.14.-3), utilizando água para ajuste do zero. Calcular a quantidade de C17H18FN3O3 dissolvido no meio, comparando as leituras obtidas com a da solução padrão na concentração de 0,0004% (p/V) preparada no mesmo solvente.

Tolerância: não menos que 80% (T) da quantidade declarada de C17H18FN3O3 se dissolvem em 30 minutos.

DETERMINAÇÃO DA POTÊNCIA

Proceder conforme descrito em Determinação da potência na monografia de ciprofloxacino. Preparar a solução amostra como descrito a seguir.

Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos. Pesar, exatamente, quantidade do pó equivalente a 1,25 g de ciprofloxacino e transferir para balão volumétrico de 500 ml com auxílio de 400 ml de água. Agitar por 30 minutos. Completar o volume com água e filtrar. Diluir, sucessivamente, até as concentrações de 4 μg/ml, 8μg/ml e 16 μg/ml, utilizando tampão fosfato de potássio 0,1 M, estéril, pH 8,0 (Solução 2) como diluente.

DOSEAMENTO

A. Por espectrofotometria de absorção no ultravioleta (V.2.14-3). Pesar e pulverizar 20 comprimidos. Transferir para balão volumétrico de 500 ml, quantidade do pó equivalente a 1,25 g de ciprofloxacino, com auxílio de 400 ml de água. Agitar por 30 minutos, completar o volume e filtrar. Diluir, sucessivamente, até a concentração de 0,0004% (p/V), utilizando água como solvente. Utilizar cloridrato de ciprofloxacino padrão e água como solvente, para preparar solução na mesma concentração em ciprofloxacino. Medir as absorvâncias das soluções resultantes em 272 nm, utilizando água para ajuste do zero. Calcular o teor de C17H18FN3O3 nos comprimidos, a partir das leituras obtidas.

B. Por cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a 278 nm; coluna de 250 mm de comprimento e 4 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente ligada a octadecilsilano (3 μm a 10 μm), mantida a 30 °C; fluxo da fase móvel de 1,5 ml/minuto.

Fase móvel: mistura de ácido fosfórico 0,025 M com pH ajustado previamente com trietilamina para 3,0 ± 0,1 e acetonitrila (87:13).

Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos. Transferir quantidade do pó equivalente a 1,25 g de ciprofloxacino para balão volumétrico de 500 ml, com auxílio de 400 ml de água. Agitar por 30 minutos, completar o volume com água e filtrar. Diluir, sucessivamente, até concentração de 0,25 mg/ml, utilizando água como solvente.

Solução padrão: pesar, exatamente, cerca de 30 mg de cloridrato de ciprofloxacino padrão, transferir para balão volumétrico de 100 ml e completar o volume com água de modo a obter solução a 0,25 mg/ml de ciprofloxacino.

Solução de resolução: dissolver na solução padrão quantidade da impureza de ciprofloxacino etilenodiamina (cloridrato doácido 1-ciclopropil-6-fluor-1,4-diidro-4-oxo-7-[2-(aminoetil)amino]- 3-quinolino carboxílico) para obter solução a 0,5 mg/ml.

A eficiência da coluna não deve ser menor do que 10 000 pratos teóricos/metro, os tempos de retenção relativos são aproximadamente 0,7 para a impureza da solução de resolução e 1,0 para o ciprofloxacino. O fator de resolução entre o pico da impureza e o do ciprofloxacino não é menor que 6. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não é maior que 1,5%.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 μl das soluções padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular a quantidade de C17H18FN3O3 na solução amostra a partir das respostas obtidas para solução padrão e solução amostra.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados, protegidos da luz.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

141.2

CLORIDRATO DE CIPROFLOXACINO SOLUÇÃO OFTÁLMICA

Ciprofloxacino solução oftálmica é uma solução aquosa, estéril de cloridrato de ciprofloxacino. Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da quantidade declarada de C17H18FN3O3.

IDENTIFICAÇÃO

Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (V.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de cloreto de metileno-metanol-hidróxido de amônio-acetonitrila (4:4:2:1), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 3 μl de cada uma das soluções recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): diluir volume da solução oftálmica em água, para obter solução a 0,3% (p/V) de ciprofloxacino.

Solução (2): solução a 0,35% (p/V) de cloridrato de ciprofloxacino padrão em água.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar ao ar por 15 minutos, examinar sob luz ultravioleta (254 nm e 336 nm). A mancha principal obtida com a solução (1) corresponde em posição, cor e intensidade àquela obtida com a solução (2).

CARACTERÍSTICAS

Determinação de volume (V.1.2). Cumpre o teste.

pH (V.2.19). 3,5 a 5,5.

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA

Esterilidade (V.5.1.1). Cumpre o teste. Usar o método de filtração por membrana.

DETERMINAÇÃO DA POTÊNCIA

Proceder conforme descrito em Determinação da potência na monografia de ciprofloxacino, preparando a solução amostra como
descrito a seguir.

Solução amostra: utilizar volume da solução oftálmica correspondente a 40 mg de ciprofloxacino, transferir para balão volumétrico
de 100 ml e completar o volume com água. Diluir, sucessivamente, até as concentrações de 4 μg/ml, 8 μg/ml e 16 μg/ml, utilizando tampão fosfato de potássio 0,1 M, estéril, pH 8,0 (Solução 2) como diluente.

DOSEAMENTO

Proceder conforme descrito em Cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4), utilizando cromatógrafo provido de detector ultravioleta a 280 nm; coluna de 250 mm de comprimento e 4,6 mm d diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente ligada a octadecilsilano (3 μm a 10 μm), mantida a 30 °C; fluxo da fase móvel 1,5 ml/minuto.

Fase móvel: mistura de fosfato de tetrabutilamônio 0,005 M com pH ajustado previamente com ácido fosfórico para 2,0 e metanol
(75:25).

Solução amostra: utilizar volume da solução oftálmica correspondente a 6 mg de ciprofloxacino, transferir para balão volumétrico de 50 ml e completar o volume com água para obter concentração de 0,12 mg/ml de ciprofloxacino.

Solução padrão: pesar, exatamente, quantidade de cloridrato de ciprofloxacino padrão e diluir em água para obter concentração de 0,12 mg/ml de ciprofloxacino.

Solução de resolução: dissolver na solução padrão uma quantidade da impureza ciprofloxacino etilenodiamina (cloridrato do ácido 1-ciclopropil-6-fluor-1,4-diidro-4-oxo-7-[2-(aminoetil)amino]-3-quinolino carboxílico) para obter solução a 0,01 mg/ml.

A eficiência da coluna não deve ser menor que 2 000 pratos teóricos/metro. Os tempos de retenção relativos são cerca de 0,8 para a impureza da solução de resolução e de 1,0 para o ciprofloxacino. A resolução entre o pico da impureza e o pico do ciprofloxacino não é menor do que 1,5. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não é maior que 2,0%.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 μl das soluções padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular a quantidade de C17H18FN3O3 da solução amostra a partir dos picos obtidos com as soluções amostra e padrão.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados, protegidos da luz.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

144

DICLOFENACO SÓDICO

Diclofenacum natricum

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2-[(2,6-Diclorofenil)amino]benzenoacetato de sódio

Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 101,0% de C14H10Cl2NNaO2, em relação à substância dessecada.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Pó cristalino, branco a levemente amarelado, pouco higroscópico.

Solubilidade. Levemente solúvel em água, facilmente solúvel em metanol, solúvel em etanol, ligeiramente solúvel em ácido acético glacial, pouco solúvel em acetona, praticamente insolúvel em éter, clorofórmio e tolueno.

Constantes físico-químicas

Faixa de fusão (V.2.2): aproximadamente 280 ºC, com decomposição.

IDENTIFICAÇÃO

A. O espectro de absorção no infravermelho (V.2.14.-4) da amostra dispersa em brometo de potássio apresenta máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles observados no espectro do diclofenaco sódico padrão, preparado de maneira idêntica.

B. Proceder conforme descrito no método B de Doseamento. O tempo de retenção do pico principal obtido com a solução amostra corresponde àquele do pico principal da solução padrão.

C. Dissolver 0,2 g da amostra em 50 ml de metanol e adicionar 1 ml de ácido nítrico. Produz-se coloração vermelha.

D. Dissolver 0,06 g da amostra em 0,5 ml de metanol e adicionar 0,5 ml de água. A solução responde às reações do íon sódio ( V. 3.1.1.- 5).

ENSAIOS DE PUREZA

Aspecto da solução. A solução utilizada no teste D em Identificação não é, significativamente, menos límpida do que um volume
igual de metanol.

pH (V.2.19). 6,5 a 8,5.

Determinar em solução aquosa a 1% (p/V).

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito no método B de Doseamento.

Solução amostra: dissolver quantidade da amostra em diluente, de modo a obter solução contendo exatamente cerca de 0,75 mg/ml.

Solução padrão: dissolver quantidade do padrão de 1-(2,6- diclorofenil)indolin-2-ona em metanol, de modo a obter solução contendo exatamente cerca de 0,8 mg/ml. Diluir esta solução no diluente, de modo a obter solução contendo cerca de 4 μg/ml.

Solução de resolução: preparar como descrito no método B de Doseamento.

Procedimento: injetar, separadamente, 50 μl das soluções amostra e padrão, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular as porcentagens individuais das impurezas presentes, incluindo a 1-(2,6-diclorofenil)indolin-2-ona, pela expressão: (C/A)(Ra/Rp), onde: C é a concentração em μg/ml de 1-(2,6-diclorofenil) indolin-2-ona; A é quantidade em μg/ml de diclofenaco sódico encontrado na solução amostra utilizada no método B de doseamento; Ra é a resposta individual de cada impureza da solução amostra, incluindo a 1-(2,6-diclorofenil)indolin-2-ona, e Rp é área do pico do padrão de 1-(2,6-diclorofenil)indolin-2-ona. A porcentagem máxima tolerada é de 0,2% para cada impureza individual, incluindo a 1-(2,6-diclorofenil)indolin-2-ona e de, no máximo, 0,5% para a soma de todas as impurezas presentes.

Absorção de luz. Uma solução a 5% (p/V) da amostra em metanol é límpida a levemente amarelada e a absorvância em 440 nm
é, no máximo, 0,05.

Metais pesados (V.3.2.3 - Método II). Pesar 2 g da amostra em um béquer de borossilicato de 100 ml. Incinerar a 500 ºC ou 600
ºC. Se o resíduo não se apresentar completamente branco após incineração, adicionar quantidade suficiente de peróxido de hidrogênio
para solubilizar o resíduo e aquecer até completa evaporação. Repetir o procedimento até obter resíduo completamente branco. Proceder conforme descrito em Ensaio-limite para metais pesados iniciando a partir de “...esfriar, adicionar 4 ml de ácido clorídrico 6 M...”. No máximo 0,001% (10 ppm).

Perda por dessecação (V.2.9). Determinar em 1 g da amostra, em estufa entre 105 ºC e 110 ºC, por 3 horas. No máximo 0,5%.

DOSEAMENTO

A. Por titulação em meio não-aquoso (V.3.4.5). Dissolver 0,25 g da amostra em 30 ml de ácido acético glacial e titular comácido perclórico 0,1 M SV, determinando o ponto final potenciometricamente.

Cada ml de ácido perclórico 0,1 M SV, equivale a 31,813 mg de C14H10Cl2NNaO2.

B. Por cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4), utilizando cromatógrafo provido de detector ultravioleta a 254 nm;coluna de 150 mm e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente ligada a octilsilano (5 μm); fluxo da fase móvel de 1,0 ml/minuto.

Fase móvel: solução tampão fosfato pH 2,5-metanol (30:70);

Solução tampão fosfato pH 2,5: misturar iguais volumes de solução de ácido fosfórico 0,01 M e solução de fosfato de sódio monobásico 0,01 M. Se necessário, ajustar o pH para 2,5 ± 0,2.

Diluente: preparar mistura de metanol-água (70:30).

Solução amostra: dissolver quantidade exatamente pesada da amostra no diluente, de modo a obter solução contendo cerca de 0,75 mg/ml e diluir, quantitativamente, com o diluente para obter solução contendo 7,5 μg/ml.

Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada do padrão de diclofenaco sódico em diluente, de modo a obter solução
contendo cerca de 0,75 mg/ml e diluir, quantitativamente, com o diluente para obter solução contendo 7,5 μg/ml.

Solução de resolução: preparar uma solução no diluente, contendo 20 μg/ml de ftalato de dietila, 7,5 μg/ml do padrão de 1- (2,6-diclorofenil)indolin-2-ona e 0,75 mg/ml do padrão de diclofenaco sódico.

A eficiência da coluna não é inferior a 16 000 pratos teóricos/metro; os tempos de retenção relativos são de cerca de 0,5 para o ftalato de dietila, 0,6 para o 1-(2,6-diclorofenil)indolin-2-ona e 1 para o diclofenaco sódico. A resolução entre o ftalato de dietila e a 1- (2,6-diclorofenil)indolin-2-ona não é menor que 2,2 e entre a 1-(2,6- diclorofenil)indolin-2-ona e o diclofenaco sódico é menor que 6,5. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não é maior que 2,0%.

Procedimento: injetar, separadamente, 50 μl das soluções amostra e padrão, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular a quantidade de C14H10Cl2NNaO2 na solução amostra a partir das respostas obtidas para as soluções padrão e amostra.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados, protegidos da luz.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

CLASSE TERAPÊUTICA

Antiinflamatório.

230

DIDANOSINA

Didanosinum

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2',3' - Didesoxiinosina

Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de C10H12N4O3, em relação à substância anidra.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Pó cristalino branco.

Solubilidade. Ligeiramente solúvel em água, insolúvel em acetona, clorofórmio, etanol e éter etílico. Solúvel em soluções alcalinas diluídas.

Constantes físico-químicas

Faixa de fusão (V.2.2): 160 ºC a 163 ºC.

Poder rotatório específico (V.2.8): -24º a -28º, em relação à substância anidra. Determinar em solução a 1% (p/V) em água.

IDENTIFICAÇÃO

B. O espectro de absorção no ultravioleta (V.2.14-3), na faixa de 200 nm a 400 nm, de solução a 0,001% (p/V) em água, exibe máximo em 250 nm, idêntico ao observado no espectro de solução similar de didanosina padrão.

C. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma da solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde àquele do
pico principal da solução padrão.

ENSAIOS DE PUREZA

Limite de hipoxantina. Proceder conforme descrito em Doseamento. Injetar, separadamente, 20 μl da solução teste e da solução
amostra. À área do pico relativo à hipoxantina, obtido no cromatograma da solução amostra, não deve ser superior a área do pico relativo à hipoxantina, obtido no cromatograma da solução teste. No máximo 1,0%.

Metais pesados (V.3.2.3 - Método II). No máximo 0,003% (30 ppm).

Água (V.2.20.1). No máximo 2,0%.

Cinzas sulfatadas (V.2.10). Determinar em 1 g de amostra.

No máximo 0,3%.

DOSEAMENTO

Proceder conforme descrito em Cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4), utilizando cromatógrafo provido de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 250 mm de comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente ligada a grupo octilsilano (5 μm); fluxo da fase móvel de 1 ml/minuto. Tampão acetato pH 6,5: dissolver 1,4 g de acetato de sódio anidro em 900 ml de água. Ajustar o pH para 6,5 ± 0,2 com ácido acético glacial e completar o volume para 1 000 ml.

Fase móvel: mistura de tampão acetato pH 6,5 e metanol (68:32)

Solução de hipoxantina: preparar solução a 10 g/ml de hipoxantina em hidróxido de sódio 0,1 M.

Solução teste: transferir 1 ml da solução de hipoxantina para balão volumétrico de 100 ml e completar o volume com fase móvel.

Solução amostra: transferir 20 mg da amostra para balão volumétrico de 100 ml e dissolver em fosfato de amônio dibásico 0,05 M. Completar o volume com o mesmo solvente. Homogeneizar. Transferir 5 ml para balão volumétrico de 100 ml e completar o volume com fase móvel.

Solução padrão: transferir 20 mg de didanosina padrão para balão volumétrico de 100 ml e dissolver em fosfato de amônio dibásico 0,05 M. Completar o volume com o mesmo solvente. Homogeneizar. Transferir 5 ml para balão volumétrico de 100 ml e completar o volume com fase móvel.

Solução de resolução: transferir 20 mg de hipoxantina padrão para balão volumétrico de 100 ml e dissolver em hidróxido de sódio 0,1 M. Completar o volume com o mesmo solvente. Homogeneizar. Transferir 5 ml da solução anterior e 5 ml da solução padrão para balão volumétrico de 100 ml e completar o volume com fase móvel.

Injetar replicatas de 20 μl da solução de resolução. Os tempos de retenção relativos são de aproximadamente 0,8 para a hipoxantina e 1,0 para a didanosina. A resolução entre os picos de didanosina e hipoxantina não deve ser menor que 2. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não deve ser maior que 2,0%.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 μl das soluções padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular o teor de C10H12N4O3 na amostra a partir das respostas obtidas com as soluções padrão e amostra.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados, protegidos da luz.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

CLASSE TERAPÊUTICA

Anti-retroviral.

194

ESPINHEIRA- SANTA

Mayteni folium

Maytenus ilicifolia Mart. ex Reissek - CELASTRACEAE

A droga vegetal é constituída pelas folhas secas contendo, no mínimo, 5% de taninos totais.

SINONÍMIA VULGAR

Cancorosa, cancerosa, cancrosa, espinheira-divina.

CARACTERES ORGANOLÉPTICOS

As folhas secas são inodoras e com sabor suave, levemente adstringente.

DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA

Ramos jovens, quando presentes, glabros, angulosos, com estrias longitudinais. Pecíolo de 0,2 cm a 0,5 cm de comprimento;pequenas estípulas presentes. Folhas simples, inteiras, de forma ovalado-oblonga à elíptica ou elíptica-lanceolada, alternas, coriáceas a subcoriáceas, glabras, peninérveas, marginadas, com venação pinada, craspedódroma mista (com algumas das nervuras secundárias terminando na margem e outras podendo ramificar-se próximo à margem ou, ainda, podem unir-se à outra nervura secundária superadjacente), com curso reto até 2/3 ou 4/5 da metade da largura da lâmina, podendo formar ângulo de divergência largo. As nervuras de menor ordem são reticuladas do tipo randômico. Nervuras proeminentes e muito visíveis na face abaxial. Lâmina de 2,1 cm a 9,0 cm (raramente até 15 cm) de comprimento e 1,0 cm a 3,1 cm (raramente até 7,0 cm) de largura. Base e ápice agudos a obtusos e ápice mucronado ou aristado, bordo inteiro com um espinho apical ou com dentes laterais agudos em número de um ou vários (geralmente de dois a sete), dispostos mais freqüentemente na metade apical de um ou de ambos semilimbos. Bordo da lâmina espessado, amarelado quando seco. A lâmina é glabra e de coloração verde-acinzentada, sendo a face abaxial mais clara do que a adaxial.

DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA

A folha é hipoestomática. Em vista frontal, é possível observar que a epiderme voltada para a face adaxial apresenta-se recoberta
por uma cutícula espessa com ornamentação estriada e papilosa, com visíveis campos de pontoações primários. A epiderme, em secção transversal, é uniestratificada, com células fundamentais poligonais, de paredes periclinais retas e levemente espessadas. A cutícula é muito espessa e mais expressiva na epiderme voltada para a face adaxial. As células da epiderme apresentam cristais de oxalato de cálcio em forma de prismas, bastonetes, grãos de arroz, pequenos e grandes, os pequenos predominantemente com extremidade angulosa, além de ráfides, todos mais visíveis sob luz polarizada. A epiderme voltada para a face abaxial possui células menores do que aquelas voltadas para a face adaxial e apresenta estômatos do tipo anomocítico, com quatro a seis células adjacentes às células-guarda, dispostas ao mesmo nível das demais células da epiderme. A simetria do mesofilo é heterogênea dorsiventral, com parênquima paliçádico formado por duas a quatro camadas de células, de paredes delgadas. O parênquima esponjoso apresenta-se frouxo a compacto, com cerca de sete a nove camadas de células, de paredes delgadas. Caracteristicamente, as camadas medianas são mais frouxas, enquanto que as mais próximas da face abaxial dispõem-se horizontalmente e, por vezes, suas células apresentam-se superpostas. Grãos de amido e cristais em abundância, assim como braquiesclereídes dispersos, são encontrados no mesofilo. Na região do bordo da lâmina, a epiderme possui células pequenas com grande quantidade de cristais, conforme os descritos. Subepidermicamente, ocorrem duas camadas de tecido clorenquimático que formam uma bainha envolvendo um denso aglomerado de fibras, as quais envolvem a nervura terminal. A nervura principal, em secção transversal, também exibe epiderme com células menores do que as da região intercostal, sendo as paredes periclinais externas curvas, conferindo-lhe aspecto ondulado. Ocorre maior concentração de cristais na epiderme junto a esta região e junto ao bordo. O parênquima paliçádico dispõe-se de forma paralela à epiderme, quando ocupa a região da nervura principal, podendo ser interrompido pelo colênquima ou pelo parênquima fundamental. Pode ocorrer tecido colenquimático, dos tipos tabular ou angular, com até três camadas voltadas para a face adaxial e geralmente três a quatro camadas voltadas para a face abaxial. Verifica-se a presença de cristais de oxalato de cálcio, conforme os anteriormente descritos, também neste tecido. O parênquima fundamental apresenta numerosos cristais e espaços intercelulares evidentes. Na maioria das vezes, juntoà face abaxial, ocorre tecido clorenquimático, desprovido de grãos de amido. O feixe vascular é envolvido por uma bainha de fibras bem desenvolvida, completa ou não. Além das fibras, podem ocorrer esclereídes esparsos. A morfologia do feixe vascular não é constante, em virtude da variabilidade de distribuição dos tecidos vasculares. O xilema possui elementos em disposição radial e forma um arco contínuo ou descontínuo. O floema possui diferentes padrões de distribuição: envolve completamente o xilema e, neste caso, há maior desenvolvimento das fibras junto à face abaxial, ou pode dispor-se como uma bainha aberta junto à face adaxial, ou como uma bainha aberta para um dos lados da lâmina, ou ainda, apresenta também um ou dois agrupamentos voltados para a face adaxial, com maior concentração junto à face abaxial. O floema apresenta cristais rômbicos, drusas de oxalato de cálcio, entre outros, além esclereídes, células contendo compostos fenólicos e idioblastos lipídicos. Esses idioblastos localizam-se em maior concentração na borda externa da bainha de fibras floemáticas, distribuindo-se também junto ao parênquima fundamental. Podem ocorrer, ainda, junto aos elementos condutores floemáticos. Neste caso, geralmente apresentam menores dimensões do que os ocorrentes junto às fibras. Na região do mesofilo, as nervuras de maior desenvolvimento apresentam grande quantidade de fibras, mais adensadas junto ao floema, não formando bainha fechada em torno do feixe vascular. Nas nervuras de menor ordem e nas terminações vasculares ocorre bainha esclerenquimática. Pecíolo com secção transversal plano-convexa, a face adaxial apresentando uma pequena convexidade na região mediana, seguida de pequenas concavidades, bem como duas expansões laterais. Epiderme com menor quantidade de cristais, quando comparada com a lâmina foliar, com células pequenas, alongadas e papilosas na face adaxial. O colênquimaé angular e mais conspícuo nas expansões laterais, podendo apresentar cloroplastídios e cristais de oxalato de cálcio, conforme os descritos acima. O parênquima fundamental possui células de paredes espessas, braquiesclereídes dispersos, além de cloroplastídios, grãos de amido e cristais, estes em menor quantidade do que na lâmina foliar. O feixe vascular apresenta maior desenvolvimento para a face abaxial. Esclereídes e idioblastos lipídicos ocorrem junto às fibras floemáticas. O floema apresenta células com compostos fenólicos.

DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ

O pó atende a todas as exigências estabelecidas para a espécie, menos os caracteres macroscópicos. São características: inodoro; cor marrom-amarelada; fibras em grande quantidade, acompanhadas de células parenquimáticas retangulares arranjadas de forma linear; maciço ou porções desse, de fibras provenientes do bordo; células do mesofilo com paredes delgadas e grande quantidade de amido; fragmentos de epiderme com cristais prismáticos em forma de bastonetes, grão de arroz, etc., mais conspícuos em luz polarizada; fragmentos de epiderme contendo cristais do tipo ráfide; restos de epiderme com porções de clorênquima; fragmentos de nervura com idioblastos lipídicos corados de laranja-avermelhado na presença de Sudan IV; fragmentos de traqueídes com espessamento parietal do tipo espiralado denso junto às numerosas fibras; células contendo compostos fenólicos.

IDENTIFICAÇÃO

Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (V.2.17.1), utilizando cromatoplaca de sílica-gel GF254, com
espessura de 0,25 mm, como suporte, e mistura de acetato de etila,ácido fórmico e água (95:5:5), como fase móvel. Aplicar, separadamente, a placa, em forma de banda, de10 μl da solução (1) e de 3μl da solução (2), preparadas recentemente, como descrito a seguir.

Solução (1): pesar cerca de 5 g da droga moída, acrescentar 50 ml de água e aquecer em banho-maria, por 15 minutos. Após resfriamento à temperatura ambiente, filtrar a solução obtida, sob pressão reduzida e completar o volume com água para 50 ml.

Solução (2): dissolver 5 mg de catequina e 5 mg de epicatequina em 5 ml de água.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa e deixar secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). O cromatograma obtido com a solução (1) apresenta duas manchas de coloração bordô, na mesma altura que as obtidas no cromatograma da solução (2) (Rf de aproximadamente 0,70 e 0,80 para a epicatequina e catequina, respectivamente). Em seguida, nebulizar a placa com vanilina sulfúrica SR e deixar em estufa a 110 °C, por 10 minutos. Após a revelação, deverão ser visualizadas quatro manchas de coloração bordô com Rf de aproximadamente 0,50, 0,60, 0,70 (epicatequina) e 0,80 (catequina).

ENSAIOS DE PUREZA

Material estranho (V.4.2.2). No máximo 2%.

Determinação de água (V.4.2.3). No máximo 6%.

Cinzas totais (V.4.2.4). No máximo 8%.

DOSEAMENTO

Taninos totais

Proteger as amostras da luz durante a extração e diluição.

Utilize água isenta de dióxido de carbono. Pesar, exatamente, cerca de 0,75 g da droga moída, transferir para balão de fundo redondo de 250 ml e adicionar 100 ml de água. Aquecer em banho-maria, sob refluxo, por 30 minutos. Resfriar em água corrente, transferir a mistura para balão volumétrico e diluir a 250 ml com água. Deixar decantar o sedimento e filtrar através de papel filtro. Desprezar os primeiros 20 ml do filtrado. O restante do filtrado constituirá a solução mãe (SM).

Polifenóis totais: transferir 5 ml da SM para balão volumétrico de 25 ml e completar o volume com água. Transferir 2 ml dessa solução, 2 ml do reagente de Folin-Denis e 16 ml de carbonato de sódio a 20% (p/V) para béquer de 50 ml. Medir a absorvância dessa solução (A1) em 750 nm, exatamente 2 minutos após a adição do último reagente. Utilizar água como branco.

Polifenóis não adsorvidos de taninos: adicionar 0,15 g de caseína a 10 ml da SM e agitar mecanicamente por 60 minutos.

Filtrar. Diluir 5 ml dessa solução para 25 ml com água. Transferir 2 ml dessa solução, 2 ml do reagente de Folin-Denis e 16 ml de carbonato de sódio a 20% (p/V) para béquer de 50 ml. Medir a absorvância dessa solução (A2) em 750 nm, exatamente 2 minutos após a adição do último reagente. Utilizar água como branco.

Solução de referência: dissolver 50 mg de pirogalol em água e diluir a 100 ml. Diluir 5 ml desta solução a 100 ml com água.

Aguardar 30 minutos. Transferir 2 ml dessa solução, 2 ml do reagente de Folin-Denis e 16 ml de carbonato de sódio a 20% (p/V) para béquer de 50 ml. Medir a absorvância dessa solução (A3) em 750 nm, exatamente 2 minutos após a adição do último reagente. Utilizar água como branco.

Calcular o teor de taninos totais, fração tanante e fração não tanante utilizando as expressões (2), (3) e (4):

rdc0313_25_10_2005_fig53

em que

A1% = absorvância específica da solução de referência;

A3 = absorvância medida para a substância referência;

c = concentração em mg/ml;

TT = taninos totais em % (p/p);

FD = 12 500

A1 = absorvância medida para taninos totais;

m = peso da droga (g);

p = determinação de água (g);

NT = fração não tanante em % (p/p);

A2 = absorvância medida para taninos não precipitáveis;

FT = fração tanante em % (p/p).

O resultado é fornecido em porcentagem (p/p).

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados, ao abrigo da luz e do calor.

XII.2. REAGENTES E SOLUÇÕES REAGENTES

Vanilina sulfúrica SR

Preparação - Dissolver 1 g de vanilina com 4 ml de ácido clorídrico e 5 ml de ácido sulfúrico e completar o volume para 100 ml com metanol.

Reagente de Folin-Denis

Preparação - A 75 ml de água adicionar 10 g de tungstato de sódio, 2 g de ácido fosfomolíbdico e 5 ml de ácido fosfórico. Manter
a mistura em refluxo por 2 horas, resfriar e diluir a 100 ml com água.

A solução apresenta coloração esverdeada.

Solução de carbonato de sódio a 20% (p/V)

Preparação - Dissolver 200 g de carbonato de sódio anidro em 1 000 ml de água a 60 °C. Filtrar a solução após 24 horas.

LEGENDAS

Figura 1: Maytenus ilicifolia Mart. Ex Reissek - A. aspecto geral da face adaxial da folha; B. vista frontal da face adaxial da epiderme da lâmina foliar; ic: idioblasto cristalífero; C. vista frontal da face abaxial da epiderme da lâmina foliar; ic: idioblasto cristalífero;
es: estômato; D. detalhe da nervação da face adaxial de um segmento foliar, em vista frontal, na região indicada em A; E. detalhe de uma porção do mesofilo foliar em secção transversal; ab: face abaxial; ad: face adaxial; cu: cutícula com parede celular; es: estômato;
ep: epiderme; f: floema; fb: fibras; pj: parênquima esponjoso; pp: parênquima paliçádico; x: xilema. As réguas correspondem em 0,5 cm (A); 100 μm (B,C e E); 1 mm (D).

Figura 2: Maytenus ilicifolia Mart. Ex Reissek - A. esquema do aspecto geral da nervura principal, em secção transversal: cl: clorênquima; co: colênquima; ep: epiderme; f: floema; fb: fibras; pj: parênquima esponjoso; pp: parênquima paliçádico; x: xilema; B, C, D e E. esquema do aspecto geral da nervura principal, em secção transversal, mostrando a variação da distribuição do floema e fibras; F. detalhe de uma porção da nervura principal, em secção transversal, conforme assinalado em A: ab: face abaxial; ad: face adaxial; ccf: célula com compostos fenólicos; cl: clorênquima; co: colênquima; cu: cutícula; ep: epiderme; f: floema; fb: fibras; ic: idioblasto cristalífero; il: idioblasto lipídico; x: xilema. As réguas correspondem em 0,5 mm (A - E); 100 μm (F).

152

FUROSEMIDA

Furosemidum

rdc0313_25_10_2005_fig54

Ácido 5-(aminosulfonil)-4-cloro-2-[(2-furanilmetil)amino] benzóico

Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 101,0% de C12H11 ClN2O5S, em relação à substância dessecada.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Pó cristalino branco ou levemente amarelo, inodoro.

Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, facilmente solúvel em acetona e dimetilformamida, solúvel em metanol, pouco solúvel em etanol e éter etílico, praticamente insolúvel em clorofórmio.

Solúvel em soluções aquosas de hidróxidos alcalinos.

Constantes físico-químicas.

Ponto de fusão (V.2.2): em torno de 210 ºC, com decomposição.

IDENTIFICAÇÃO

A. O espectro de absorção no infravermelho (V.2.14-4) da amostra dispersa em brometo de potássio apresenta máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles observados no espectro de furosemida padrão, preparado de maneira idêntica.

B. O espectro de absorção no ultravioleta (V.2.14-3) de uma solução a 0,0005% (p/V), em hidróxido de sódio 0,1 M, exibe máximos em 228, 271 e 333 nm, idênticos aos observados no espectro de solução similar de furosemida padrão. As absorvâncias das soluções padrão e amostra em 271 nm, não diferem mais que 3%, quando calculadas em relação à substância dessecada.

C. Dissolver cerca de 5 mg em 10 ml de metanol. Transferir 1 ml desta solução para balão de refluxo, adicionar 10 ml de ácido clorídrico 2 M e submeter a refluxo por 15 minutos. Esfriar e adicionar 15 ml de hidróxido de sódio 1 M e 5 ml de nitrito de sódio 0,1% (p/V). Homogeneizar e aguardar por 3 minutos. Adicionar 5 ml de sulfamato de amônio 2,5% (p/V), homogeneizar e adicionar 1 ml de solução recém preparada de dicloridrato de N-(1-naftil)etilenodiamina 0,5% (p/V). Desenvolve-se coloração vermelho-violeta.

ENSAIOS DE PUREZA

Aminas primárias aromáticas livres. Transferir 0,1 g da amostra para balão volumétrico de 25 ml, com auxílio de metanol.

Agitar, completar o volume com metanol, homogeneizar e filtrar.

Pipetar 1 ml do filtrado, transferir para balão volumétrico de 25 ml, adicionar, com agitação, 3 ml de dimetilformamida, 12 ml de água destilada e 1 ml de ácido clorídrico M. Esfriar e adicionar 1 ml de nitrito de sódio 0,5% (p/V), com agitação. Deixar em repouso durante 5 minutos. Adicionar 1 ml de ácido sulfâmico 2,5% (p/V) com agitação e deixar em repouso por 3 minutos. Em seguida, adicionar 1 ml de solução de dicloridrato de N-(1-naftil)etilenodiamina 0,5% (p/V) e diluir para 25 ml com água destilada. Realizar ensaio em branco, em paralelo, nas mesmas condições, substituindo 1 ml do filtrado por 1 ml de metanol. Realizar imediatamente a leitura da absorvância, em 530 nm. A absorvância obtida não é superior a 0,20.

Cloretos (V.3.2.1). A 1 g da amostra, adicionar mistura de 0,2 ml de ácido nítrico e 30 ml de água. Agitar durante 5 minutos, deixar em repouso durante 15 minutos e filtrar. Utilizar 15 ml do filtrado. No máximo 0,02% (200 ppm).

Sulfatos (V.3.2.2). A 2 g da amostra, acrescentar mistura de 0,2 ml de ácido acético e 30 ml de água. Agitar durante 5 minutos, deixar em repouso por 15 minutos e filtrar. Utilizar 15 ml do filtrado.

No máximo 0,03% (300 ppm).

Metais pesados (V.3.2.3 - Mé-odo II). Utilizar 1 g de amostra.

No máximo 0,002% (20 ppm).

Perda por dessecação (V.2.9). Determinar em estufa a 105 oC, por 3 horas. No máximo 1%.

Cinzas sulfatadas (V.2.10). No máximo 0,1%.

DOSEAMENTO

Dissolver 0,25 g da amostra em 20 ml de dimetilformamida, adicionar 0,2 ml de solução de azul de bromotimol 1% (p/V) em dimetilformamida e titular com hidróxido de sódio 0,1 M SV até coloração azul. Realizar ensaio em branco e fazer as correções necessárias.

Cada ml de hidróxido de sódio 0,1 M SV equivale a 33,07 mg de C12H11 ClN2O5S.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes opacos bem-fechados.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

CLASSE TERAPÊUTICA

Diurético.

152.1

FUROSEMIDA COMPRIMIDOS

Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da quantidade declarada de C12H11 ClN2O5S.

IDENTIFICAÇÃO

O espectro de absorção no ultravioleta (V.2.14-3), na faixa de 220 nm a 340 nm, da solução final obtida no Doseamento exibe máximos de absorção em 228 nm e 271 nm.

CARACTERÍSTICAS

Determinação de peso (V.1.1). Cumpre o teste.

Dureza (V.1.3.1). Cumpre o teste.

Friabilidade (V.1.3.2). Cumpre o teste.

Teste de desintegração (V.1.4.1). Cumpre o teste.

Uniformidade de doses unitárias (V.1.6). Cumpre o teste.

Procedimento para uniformidade de conteúdo. Pesar, separadamente, cada comprimido, e triturar. Transferir, quantitativamente, para balão volumétrico de 100 ml, adicionar hidróxido de sódio 0,1 M, agitar, completar o volume com o mesmo solvente e homogeneizar.

Filtrar, transferir 1 ml do filtrado para balão volumétrico de 50 ml e completar o volume com o mesmo solvente. Preparar solução padrão na mesma concentração, utilizando o mesmo solvente. Medir as absorvâncias em 271 nm (V.2.14-3), utilizando hidróxido de sódio 0,1 M para ajuste do zero. Calcular a quantidade de C12H11 ClN2O5S no comprimido, a partir das leituras obtidas. Alternativamente, realizar o cálculo utilizando A (1%,1cm) = 580, em 271 nm.

TESTE DE DISSOLUÇÃO (V.1.5)

Meio de dissolução: tampão fosfato pH 5,8, 900 ml

Aparelhagem: pás, 50 rpm

Tempo: 60 minutos

Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de dissolução, filtrar e diluir com tampão fosfato pH 5,8 até concentração adequada. Medir as absorvâncias das soluções em 271 nm (V.2.14-3), utilizando o mesmo solvente, para ajuste do zero. Calcular a quantidade de C12H11 ClN2O5S dissolvida no meio, comparando as leituras obtidas com a da solução padrão na concentração de 0,0008% (p/V) preparada no mesmo solvente.

Tolerância: não menos que 80% (T) da quantidade declarada de C12H11 ClN2O5S se dissolvem em 30 minutos.

ENSAIOS DE PUREZA

Aminas aromáticas primárias livres. Pulverizar os comprimidos e pesar do pó o equivalente a 0,1 g de furosemida. Transferir para balão volumétrico de 25 ml, com auxílio de metanol. Agitar, completar o volume com metanol, homogeneizar e filtrar. Prosseguir como descrito em Aminas aromáticas primárias livres, na monografia de furosemida, a partir de “Pipetar 1 ml do filtrado...”. A absorvância obtida não é superior a 0,20.

DOSEAMENTO

Pesar e pulverizar 20 comprimidos. Transferir quantidade de pó equivalente a 0,2 g de furosemida para balão volumétrico de 500 ml com auxílio de 300 ml de hidróxido de sódio 0,1 M. Agitar por 10 minutos. Completar o volume com o mesmo solvente, homogeneizar e filtrar. Diluir 5 ml do filtrado para 250 ml com hidróxido de sódio 0,1 M e homogeneizar. Preparar solução padrão na mesma concentração, utilizando o mesmo solvente. Medir as absorvâncias das soluções resultantes em 271 nm (V.2.14-3), utilizando hidróxido de sódio 0,1 M para ajuste do zero. Calcular o conteúdo de C12H11 ClN2O5S nos comprimidos a partir das leituras obtidas. Alternativamente, realizar o cálculo utilizando A (1%,1cm) = 580, em 271 nm.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes opacos bem-fechados.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

INSULINA

Insulinum

C254H377N65O75S6 (bovina) 5 733,52 07378.01-7

C256H381N65O76S6 (suína) 5 777,58

Insulina

Proteína extraída do pâncreas de animais bovinos ou suínos.

Apresenta potência de, no mínimo, 26,5 UI/mg de insulina ou, no mínimo, 27 UI/mg de insulina purificada, em relação à substância dessecada.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Cristais brancos ou quase brancos.

Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, em etanol e em éter etílico. Solúvel em soluções de ácidos diluídos e, com decomposição, em soluções de álcalis diluídos.

IDENTIFICAÇÃO

A. O tempo de retenção do pico da insulina do cromatograma da solução amostra, obtida em Doseamento, correspondeàquele do padrão no cromatograma da solução de identificação. Se necessário, injetar mistura da solução amostra e solução de identificação.

B. Proceder a mapeamento peptídico por Cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a 214 nm; coluna de 100 mm de comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente
ligada a grupo octadecilsilano (3 μm), mantida a 40 ºC; fluxo da fase móvel de 1 ml/minuto.

Solução A: misturar 100 ml de acetonitrila, 700 ml de água e 200 ml de tampão sulfato pH 2,0.

Solução B: misturar 400 ml de acetonitrila, 400 ml de água e 200 ml de tampão sulfato pH 2,0.

Fase móvel: utilizar o gradiente de eluição descrito a seguir.

Tempo	Solução A	Solução B	Condição
(minutos)	%(V/V)	%(V/V)
0	90	10	Estabilizar
0-60	90 → 30	10 → 70	Gradiente linear
60-65	30 → 0	70 → 100	Gradiente linear
65-70	0	100	Isocrático
70-71	0 → 90	100 → 10	Gradiente linear
71-86	90	10	Estabilizar

Se necessário, o gradiente pode ser modificado para permitir melhor separação dos fragmentos. Estabilizar a coluna nas condições iniciais, antes de cada corrida, por no mínimo 15 minutos.

Solução enzima: preparar solução de protease de Staphylococcus aureus cepa V-8 em água de modo a obter atividade de 500 unidades por mililitro.

Solução padrão: dissolver quantidade, exatamente pesada, de insulina padrão da espécie adequada em ácido clorídrico 0,01 M, de modo a obter solução a 2 mg/ml. Transferir 500 μl para tubo de ensaio, adicionar 2 ml de tampão HEPES pH 7,5 e 400 μl de solução enzima. Tampar o tubo e incubar a 25 ºC por 6 horas. Interromper a digestão pela adição de 2,9 ml de tampão sulfato pH 2,0.

Solução amostra: dissolver quantidade, exatamente pesada, da amostra em ácido clorídrico 0,01 M de modo a obter solução a 2
mg/ml. Transferir 500 μl para tubo de ensaio, adicionar 2 ml de tampão HEPES pH 7,5 e 400 μl de solução enzima. Tampar o tubo e incubar a 25 °C por 6 horas. Interromper a digestão pela adição de 2,9 ml de tampão sulfato pH 2,0.

Injetar replicatas de 50 μl da solução padrão, registrar os cromatogramas e identificar os picos correspondentes aos fragmentos I, II e III. O fator de cauda não é superior a 1,5. A resolução entre os fragmentos II e III não deve ser menor que 1,9.

Procedimento: injetar replicatas de 50 μl da solução amostra e registrar os cromatogramas. O perfil do cromatograma obtido com
a solução amostra corresponde ao perfil do cromatograma obtido com a solução padrão.

Nota: O tempo de retenção do fragmento I é o mesmo para as insulinas de origem suína e humana. O tempo de retenção do fragmento II é igual para todas as insulinas. O tempo de retenção do fragmento III é idêntico para as insulinas bovina e suína.

ENSAIOS DE PUREZA

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em Cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4), utilizando cromatógrafo provido de detector ultravioleta a 214 nm; coluna de 250 mm de comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 μm), mantida a 40 °C; fluxo da fase móvel de 1 ml/minuto.

Solvente: dissolver 28,4 g de sulfato de sódio anidro em 1000 ml de água. Adicionar 2,7 ml de ácido fosfórico e, se necessário, ajustar o pH para 2,3 com etanolamina. Homogeneizar.

Solução A: mistura de acetonitrila e solvente (18:82).

Solução B: mistura de acetonitrila e solvente (50:50).

Fase móvel: utilizar o gradiente de eluição descrito a seguir.

Tempo	Solução A	Solução B	Condição
(minutos)	%(V/V)	%(V/V)
0	81	19	Estabilizar
0-60	81	19	Isocrático
60-65	81 → 36	19 → 64	Gradiente linear
85-91	36	64	Isocrático
91-92	36 → 81	64 → 19	Gradiente linear

Ajustar a composição da fase móvel e a duração da eluição isocrática, de modo que o tempo de retenção do pico correspondente à insulina seja de, aproximadamente, 31 minutos, e a eluição da desamido insulina A-21 ocorra imediatamente antes de iniciar o gradiente linear.

Solução padrão (1): dissolver quantidade, exatamente pesada, de insulina padrão da espécie adequada em ácido clorídrico 0,01 M, de modo a obter solução a 3,75 mg/ml.

Solução padrão (2): transferir 1 ml da solução padrão (1) para balão volumétrico de 10 ml, completar o volume com ácido clorídrico 0,01 M e homogeneizar.

Solução padrão (3): transferir 1 ml da solução padrão (2) para balão volumétrico de 10 ml, completar o volume com ácido clorídrico 0,01 M e homogeneizar.

Nota: as soluções padrão podem ser armazenadas à temperatura ambiente por até 12 horas, e em refrigerador por até 48 horas.

Solução de resolução: dissolver cerca de 1,5 mg da amostra em 1 ml de ácido clorídrico 0,01 M. Deixar à temperatura ambiente por, pelo menos, 3 dias, para obter solução com conteúdo de não menos que 5% de desamido insulina A-21.

Solução amostra: dissolver 7,5 mg da amostra em 2 ml deácido clorídrico 0,01 M. Agitar levemente para dissolver. Armazenar esta solução por, no máximo, 2 horas à temperatura ambiente, ou por 12 horas em refrigerador.

Injetar, separadamente, 20 μl das soluções padrão (1), (2) e (3), registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular
os fatores XA e XB segundo as expressões:

XA = 10 (r2/r1)

em que

r1 = área do pico obtido no cromatograma com a solução padrão (1);

r2 = área do pico obtido no cromatograma com a solução padrão (2);

XB = 100 (r3/r1)

em que

r1 = área do pico obtido no cromatograma com a solução padrão (1);

r3 = área do pico obtido no cromatograma com a solução padrão (3).

O valor de XA deve estar entre 0,91 e 1,09, e o valor de XB deve estar entre 0,7 e 1,3.

Injetar 20 μl da solução de resolução, registrar o cromatograma e medir as áreas dos picos. A resolução entre os picos correspondentes à insulina e à desamido insulina A-21 não deve ser menor que 2. O fator de cauda para o pico correspondente à insulina não deve ser maior que 1,8.

Procedimento: injetar 20 μl da solução amostra, registrar o cromatograma e medir as áreas dos picos correspondentes à insulina,à desamido insulina A-21 e de quaisquer outras substâncias relacionadas.

Calcular a porcentagem de insulina, %I, segundo a expressão:

%I = 100 (rI/rS)

em que

rI = área do pico correspondente à insulina;

rS = soma das áreas de todos os picos obtidos no cromatograma.

Calcular a porcentagem de desamido insulina A-21, %D, segundo a expressão:

%D = 100 (rD/rS)

em que

rD = área do pico correspondente à desamido insulina A- 21;

rS = soma das áreas de todos os picos obtidos no cromatograma.

Calcular a porcentagem das demais substâncias relacionadas segundo a expressão:

100 − (%I + %D)

Contém, no máximo, 10% de desamido insulina A-21 e, no máximo, 5% de outras substâncias relacionadas. Para amostra derivada de uma única espécie animal, medir a área do pico correspondenteà insulina bovina ou suína e calcular a concentração como porcentagem de rS. A contaminação cruzada não é maior que 1%.

Proteínas de alto peso molecular (PAPM). Proceder conforme descrito em Cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4), utilizando cromatógrafo provido de detector ultravioleta a 276 nm; coluna de 300 mm de comprimento e 7,8 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente ligada a grupo diidroxipropano (5 μm), ou outra adequada para o fracionamento de proteínas de massa molecular até 400 000; fluxo da fase móvel de 0,5 m1/minuto.

Fase móvel: mistura de solução de arginina a 0,1% (p/V), acetonitrila e ácido acético glacial (65:20:15). Fazer ajustes, se necessário.

Solução de resolução: dissolver cerca de 4 mg/ml de insulina contendo acima de 0,4% de proteínas de alto peso molecular em 1 ml de ácido clorídrico 0,01 M. É possível obter insulina com esta porcentagem de proteínas de alto peso molecular deixando insulina em pó à temperatura ambiente durante aproximadamente 5 dias. Armazenar em refrigerador e utilizar dentro de, no máximo, 7 dias.

Solução amostra: dissolver 4 mg da amostra em 1 ml de ácido clorídrico 0,01 M. Agitar levemente até dissolução completa.

Armazenar em refrigerador e utilizar dentro de, no máximo, 7 dias. Injetar 100 μl da solução de resolução e registrar o cromatograma. Os tempos de retenção são entre 13 e 17 minutos para os complexos poliméricos de insulina, cerca de 17,5 minutos para o dímero covalente de insulina, e entre 18 e 22 minutos para o monômero de insulina, com os sais eluindo após o monômero. A resolução, definida como a razão entre a altura do pico correspondente ao dímero covalente e a altura do vale entre os picos correspondentes ao dímero covalente e ao monômero, não deve ser menor que 2.

Procedimento: injetar 100 μl da solução amostra, registrar o cromatograma e medir as áreas dos picos. Desconsiderar os picos com tempo de retenção maior que o correspondente ao monômero de insulina. Calcular a porcentagem de proteínas de alto peso molecular na amostra segundo a expressão:

rdc0313_25_10_2005_fig55

em que

ΣrS = soma das áreas de todos os picos com tempo de retenção menor que o correspondente ao monômero de insulina;

rM = área do pico correspondente ao monômero de insulina.

Contém, no máximo, 1%.

Pró-insulina.

Anti-soro específico (cobaia) para pró-insulina suína ou antisoro específico (cobaia) para pró-insulina bovina.

Antígeno marcado (I125 peptídeo-C) apresenta radioatividade específica de cerca de 75 mCi/mg.

Tampões:

	Tampão A	Tampão B
Fosfato de sódio monobásico	1,05 g	1,05 g
Fosfato de sódio diidratado	5,77 g	5,77 g
Cloreto de sódio	−	6,00 g
Tiomersal	0,24 g	0,24 g
Albumina humana	1,0 g	10,0 g
Água suficiente para completar	1 000 ml	1 000 ml

Ajustar cada tampão, se necessário, para pH 7,4 ± 0,1 com ácido clorídrico M ou hidróxido de sódio M.

Tampão alcoólico: misturar 18 ml de tampão A, 162 ml deágua e 960 ml de etanol.

Anti-soro específico diluído: diluir anti-soro específico da espécie adequada com tampão A para obter 35% a 50% de ligação do antígeno marcado diluído.

Antígeno marcado diluído: diluir antígeno marcado (I125 peptídeo- C) com tampão A para obter concentração de I125 peptídeo-C de 2 ng/ml. Decantar em recipiente coberto com albumina humana, evitando transferência de espuma. Os recipientes podem ser preparados por lavagem com albumina humana a 5% (p/V) em tampão B, e mantidos em posição invertida até a secagem.

Solução padrão: dissolver quantidade, exatamente pesada, de pró-insulina padrão da espécie adequada em tampão B, de modo a obter solução a 1 μg/ml. Diluir com o mesmo solvente até concentração de 10 ng/ml. Agitar levemente e deixar em repouso por, no mínimo, 15 minutos.

Diluição do padrão: realizar diluições da solução padrão com tampão B, em tubos de ensaio de 10 ml, conforme descrito a seguir.

Concentração da solução padrão
(ng/ml)

Tampão B
(ml)

Solução padrão
(ml)

2,5

7,5

2,5

7,5

Agitar os tubos levemente e deixar em repouso por, no mínimo, 15 minutos. Estas soluções podem ser conservadas a -20 °C e descongeladas várias vezes para uso.

Solução amostra: dissolver quantidade, exatamente pesada, da amostra em ácido clorídrico 0,01 M e diluir quantitativamente com o mesmo solvente até concentração de 10 mg/ml.

Diluição da amostra: fazer diluições da solução amostra com tampão B para preparar duas concentrações adequadas, por exemplo, 1 em 10 e 1 em 50. Ajustar o pH para 7,4 ± 0,1, em cada diluição.

Procedimento: preparar três séries de tubos de 100 mm x 10,5 mm, para cada nível de diluição. Transferir 0,1 ml de cada diluição da amostra e 0,1 ml de cada diluição do padrão para cada série de tubos. Adicionar 0,1 ml de anti-soro específico diluído.

Misturar por inversão e deixar em repouso a 4 °C durante 16 a 20 horas. Adicionar, então, 0,1 ml de antígeno diluído marcado, e deixar em repouso a 4 °C por tempo adicional de 16 a 72 horas. Após a segunda incubação, adicionar a cada tubo 1,6 ml de etanol. Misturar por inversão e centrifugar a cerca de 1 720 G durante 15 minutos a 15°C. Desprezar o líquido sobrenadante e lavar o precipitado (contendo antígeno marcado ligado) com 2 ml de tampão alcoólico. Centrifugar os tubos durante 10 minutos e desprezar o líquido sobrenadante.

Dissolver o precipitado em 0,6 ml de hidróxido de sódio 0,05 M.

Medir a radioatividade em contador gama. Plotar as concentrações do padrão nas abscissas e a porcentagem média da radiação medida no precipitado, para cada ponto em relação ao total adicionado nas ordenadas.

Traçar a reta de melhor ajuste visual. Calcular a concentração média de cada diluição da amostra a partir da curva-padrão. A concentração de pró-insulina na amostra sob análise não deve ser maior que 10 ppm.

Zinco total. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de absorção atômica (V.2.13 - Método I). Dissolver 50 mg da amostra em ácido clorídrico 0,01 M e completar o volume para 25 ml com o mesmo solvente. Diluir até concentração adequada (0,4 μg a 1,6 μg de Zn por mililitro) com ácido clorídrico 0,01 M. Utilizar soluções de referência contendo 0,4 μg, 0,8 μg, 1,0 μg, 1,2 μg e 1,6μg de Zn por mililitro, preparadas recentemente pela diluição de zinco SRA com ácido clorídrico 0,01 M. Medir a absorvância em 213,9 nm utilizando lâmpada de cátodo-oco de zinco, como fonte de radiação, e chama ar-acetileno. No máximo 1,0%.

Perda por dessecação (V.2.9). Determinar em 0,2 g da amostra, em estufa a 105 ºC, por 16 horas. No máximo 10%.

Cinzas sulfatadas (V.2.10). Determinar em 0,2 g da amostra.

No máximo 2,5%, em relação à substância dessecada.

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA

Contagem de microrganismos viáveis totais (V.5.1.6). No máximo 300 UFC/g, determinadas em cerca de 0,2 g da amostra.

Endotoxinas bacterianas (V.5.1.9). No máximo 10 UE/mg de insulina.

DOSEAMENTO

Proceder conforme descrito em Cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4), utilizando cromatógrafo provido de detector ultravioleta a 214 nm; coluna de 150 mm de comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 μm), mantida a 40 °C; fluxo da fase móvel de 1 ml/minuto.

Solvente: dissolver 28,4 g de sulfato de sódio anidro em 1000 ml de água. Adicionar 2,7 ml de ácido fosfórico e, se necessário, ajustar o pH para 2,3 com etanolamina. Homogeneizar.

Fase móvel: mistura de solvente e acetonitrila (74:26). Manter a mistura em temperatura acima de 20 ºC para evitar precipitação.
Solução de resolução: dissolver cerca de 1,5 mg da amostra em 1 ml de ácido clorídrico 0,01 M. Deixar à temperatura ambiente por, pelo menos, 3 dias, para obter solução com conteúdo de não menos que 5% de desamido insulina A-21.

Nota: as soluções descritas a seguir podem ser armazenadasà temperatura ambiente por até 12 horas, ou em refrigerador por até 48 horas.

Solução padrão estoque: dissolver quantidade, exatamente pesada, de insulina padrão da espécie adequada em ácido clorídrico
0,01 M, de modo a obter solução a 2,5 mg/ml.

Soluções padrão: transferir para balões volumétricos de 10 ml, separadamente, 7 ml, 6 ml e 5 ml da solução padrão estoque e completar o volume com ácido clorídrico 0,01 M de modo a obter, respectivamente, as soluções padrão A, B e C.

Solução de identificação: preparar solução em ácido clorídrico contendo 0,6 mg de insulina bovina padrão e 0,6 mg de insulina suína padrão por mililitro.

Solução amostra: transferir, exatamente, cerca de 15 mg da amostra para balão volumétrico de 10 ml. Dissolver com ácido clorídrico 0,01 M e completar o volume com o mesmo solvente.

Injetar replicatas de 20 μl da solução padrão B, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. O desvio padrão relativo
das áreas de replicatas dos picos registrados não deve ser maior que 1,6%.

Injetar 20 μl das soluções padrão A, B e C, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos correspondentes à insulina e à desamido insulina A-21. Construir a curva-padrão da soma dasáreas dos picos correspondentes à insulina e à desamido insulina A- 21 vesus concentração, em UI/ml, das soluções padrão A, B e C. O desvio padrão relativo da reta de regressão linear da curva-padrão não é maior que 1,5%, e o coeficiente de correlação não é inferior a 0,992. O y-intercepto não deve ser maior que 4% da soma das áreas do cromatograma obtido com a solução padrão B.

Nota: em ensaios de rotina, quando a linearidade do sistema foi comprovada em número adequado de experimentos, a curva-padrão pode ser omitida.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 μl das soluções padrão B, amostra e de identificação. Registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos correspondentes à insulina e à desamido insulina A-21, utilizando o cromatograma da solução de identificação para identificar os picos de insulina. Calcular a potência da amostra, em UI/mg de insulina, a partir da potência do padrão e das respostas obtidas para as soluções padrão e amostra, segundo a expressão:

rdc0313_25_10_2005_fig56

em que

CP = concentração de insulina na solução padrão B, em unidades por ml;

CA = concentração de insulina na solução amostra, em mg/ml;

ΣrP = soma das áreas dos picos correspondentes à insulina e à desamido insulina A-21, obtidos no cromatograma com a solução padrão B;

ΣrA = soma das áreas dos picos correspondentes à insulina e à desamido insulina A-21, obtidos no cromatograma com a solução amostra.

Para amostra derivada de mistura de insulinas bovina e suína, calcular a potência total como a soma das potências das insulinas
bovina e suína, determinadas separadamente.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes herméticos, protegidos da luz, em congelador.

ROTULAGEM

O rótulo deve indicar a origem (bovina, suína ou mistura de ambas) e o prazo de validade. Se for insulina purificada, rotular como
tal.

CLASSE TERAPÊUTICA

Hipoglicemiante.

__________________________________________________

XII.2. REAGENTES E SOLUÇÕES REAGENTES

Ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinoetanossulfônico

Sinonímia - Ácido N-(2-hidroxietil)piperazino-N'-2-etanossulfônico.

Fórmula molecular e massa molecular - C8H18N2O4S -238,31

Categoria - Tampão biológico.

Protease de Staphylococcus aureus cepa V8

Especificação - Enzima proteolítica extracelular. O pó liofilizado contém entre 500 e 1 000 unidades por miligrama.

XII.4. TAMPÕES

Tampão HEPES pH 7,4

Preparação - Dissolver 2,38 g de ácido 4-(2-hidroxietil)-1- piperazinoetanossulfônico em cerca de 90 ml de água. Ajustar o pH para 7,5 com hidróxido de sódio 5 M e completar o volume para 100 ml com água.

Tampão sulfato pH 2,0

Solução A: dissolver 132,1 g de sulfato de amônio em água e completar o volume para 500 ml com o mesmo solvente.

Solução B: A 400 ml de água adicionar 14 ml de ácido sulfúrico. Deixar esfriar e completar o volume para 500 ml comágua.

Preparação - Misturar volumes iguais das soluções A e B.

Ajustar o pH, se necessário, com ácido sulfúrico M ou hidróxido de amônio 6 M.

INSULINA HUMANA

Insulinum humanum

C257H383N65O77S6 5 807,60 07378.12-2

Insulina humana biossintética

Proteína correspondente ao princípio ativo elaborado pelo pâncreas humano. É preparada por modificação enzimática da insulina
de pâncreas suíno, de modo a originar seqüência de aminoácidos idêntica à encontrada na insulina humana. Alternativamenteé produzida por síntese microbiana pela tecnologia de DNA recombinante.

Apresenta potência de, no mínimo, 27,5 UI/mg de insulina humana, em relação à substância dessecada.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Cristais brancos ou quase brancos.

Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, em clorofórmio, em etanol e em éter etílico. Solúvel em ácidos minerais diluídos e, com decomposição, em soluções diluídas de hidróxidos alcalinos.

IDENTIFICAÇÃO

A. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma da solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde àquele do
pico principal da solução padrão.

B. Proceder a mapeamento peptídico conforme descrito no teste B de Identificação da monografia de Insulina. Preparar soluções
padrão e amostra como descrito a seguir.

Solução padrão: dissolver quantidade, exatamente pesada, de insulina humana padrão em ácido clorídrico 0,01 M, de modo a obter solução a 2 mg/ml. Transferir 500 μl para tubo de ensaio, adicionar 2 ml de tampão HEPES pH 7,5 e 400 μl de solução enzima. Tampar o tubo e incubar a 25 ºC por 6 horas. Interromper a digestão pela adição de 2,9 ml de tampão sulfato pH 2,0.

ENSAIOS DE PUREZA

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em Substâncias relacionadas na monografia de Insulina. Utilizar o gradiente
de eluição e as soluções descritas a seguir.

Tempo (minutos)	Solução A %(V/V)	Solução B %(V/V)	Condição
0	78	22	Estabilizar
0-36	78	22	Isocrático
36-61	78 → 36	19 → 64	Gradiente linear
61-67	36	64	Isocrático
67-68	36 → 78	64 → 22	Gradiente linear

Ajustar a composição da fase móvel e a duração da eluição isocrática, de modo que o tempo de retenção do pico correspondente à insulina humana esteja entre 15 e 25 minutos, e a eluição da desamido insulina A-21 ocorra imediatamente antes de iniciar o gradiente linear.

Solução padrão (1): dissolver quantidade, exatamente pesada, de insulina humana padrão em ácido clorídrico 0,01 M, de modo a
obter solução a 3,75 mg/ml.

Solução padrão (2): transferir 1 ml da solução padrão (1) para balão volumétrico de 10 ml, completar o volume com ácido clorídrico 0,01 M e homogeneizar.

Solução padrão (3): transferir 1 ml da solução padrão (2) para balão volumétrico de 10 ml, completar o volume com ácido clorídrico 0,01 M e homogeneizar.

Nota: as soluções padrão podem ser armazenadas à temperatura ambiente por até 12 horas, e em refrigerador por até 48 horas.

Injetar, separadamente, 20 μl das soluções padrão (1), (2) e (3), registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular
os fatores XA e XB segundo as expressões:

XA = 10 (r2/r1)

em que

r1 = área do pico obtido no cromatograma com a solução padrão (1);

r2 = área do pico obtido no cromatograma com a solução padrão (2);

XB = 100 (r3/r1)

em que

r1 = área do pico obtido no cromatograma com a solução padrão (1);

r3 = área do pico obtido no cromatograma com a solução padrão (3).

O valor de XA deve estar entre 0,91 e 1,09, e o valor de XB deve estar entre 0,7 e 1,3.

Injetar 20 μl da solução de resolução, registrar o cromatograma e medir as áreas dos picos. A resolução entre os picos correspondentes à insulina humana e à desamido insulina A-21 não deve ser menor que 2. O fator de cauda para o pico correspondente à insulina humana não deve ser maior que 1,8.

Procedimento: injetar 20 μl da solução amostra, registrar o cromatograma e medir as áreas dos picos correspondentes à insulina
humana, à desamido insulina A-21 e de quaisquer outras substâncias relacionadas.

Calcular a porcentagem de insulina humana, %I, segundo a expressão:

%I = 100 (rI/rS)

em que

rI = área do pico correspondente à insulina humana;

rS = soma das áreas de todos os picos obtidos no cromatograma.

Calcular a porcentagem de desamido insulina A-21, %D, segundo a expressão:

%D = 100 (rD/rS)

em que

rD = área do pico correspondente à desamido insulina A- 21;

rS = soma das áreas de todos os picos obtidos no cromatograma.

Calcular a porcentagem das demais substâncias relacionadas segundo a expressão:

100 − (%I + %D)

Contém, no máximo, 2% de desamido insulina A-21 e, no máximo, 2% de outras substâncias relacionadas.

DNA derivado do vetor e da célula hospedeira. Determinar o conteúdo e o limite em insulina humana produzida por tecnologia de DNA recombinante, utilizando método validado.

Proteínas de alto peso molecular (PAPM). Proceder conforme descrito em Proteínas de alto peso molecular na monografia de Insulina. Contém, no máximo, 1%.

Proteínas derivadas da célula hospedeira. Determinar em insulina humana produzida por tecnologia de DNA recombinante, utilizando método validado. No máximo 10 ppm.

Pró-insulina. Determinar em insulina humana originada de pâncreas suíno, utilizando método validado, tal como o descrito em Pró-insulina na monografia de Insulina. Utilizar pró-insulina suína padrão. No máximo 10 ppm.

Nitrogênio. Determinar em 10 mg da amostra. Proceder conforme descrito em Determinação de nitrogênio pelo método de Kjeldahl (V.3.4.2 - Método II). No mínimo, 14,5% e, no máximo, 16,5% de nitrogênio, em relação à substância dessecada.

Perda por dessecação (V.2.9). No máximo 10% de seu peso, determinado em 0,2 g, por secagem em estufa a 105 °C por 16 horas.

Cinzas sulfatadas (V.2.10). Determinar em 0,2 g da amostra. No máximo 2,5%, em relação à substância dessecada.

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA

Contagem de microrganismos viáveis totais (V.5.1.6). No máximo 300 UFC/g, determinadas em cerca de 0,2 g da amostra.

Endotoxinas bacterianas (V.5.1.9). No máximo 10 UE/mg de insulina humana.

DOSEAMENTO

Proceder conforme descrito em Doseamento na monografia de Insulina, utilizando insulina humana padrão.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 μl das soluções padrão B e amostra. Registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos correspondentes à insulina humana e à desamido insulina A-21.

Calcular a potência da amostra, em UI/mg de insulina humana, a partir da potência do padrão e das respostas obtidas para as soluções padrão e amostra, segundo a expressão:

rdc0313_25_10_2005_fig56

em que

CP = concentração de insulina humana na solução padrão B, em unidades por ml;

CA = concentração de insulina humana na solução amostra, em mg/ml;

ΣrP = soma das áreas dos picos correspondentes à insulina humana e à desamido insulina A-21, obtidos no cromatograma com a solução padrão B;

ΣrA = soma das áreas dos picos correspondentes à insulina humana e à desamido insulina A-21, obtidos no cromatograma com a solução amostra.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes herméticos, protegidos da luz, em congelador.

Nestas condições a potência deve manter-se durante 24 meses.

ROTULAGEM

O rótulo deve incluir a potência, em UI de insulina humana, sua origem (insulina humana preparada por modificação enzimática da insulina pancreática suína ou produzida por síntese microbiana). Deve, também, especificar as condições de armazenamento e o prazo de validade.

CLASSE TERAPÊUTICA

Hipoglicemiante.

36.1

INSULINA SOLUÇÃO INJETÁVEL

Solução isotônica e estéril de insulina em água para injetáveis.

Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 105,0% da potência declarada, expressa em UI de insulina por mililitro. Comercialmente conhecida como solução injetável de insulina ou solução injetável de insulina regular.

IDENTIFICAÇÃO

O tempo de retenção do pico da insulina do cromatograma da solução amostra, obtida em Doseamento, corresponde àquele do padrão no cromatograma da solução de identificação. Se necessário, injetar mistura da solução amostra e solução de identificação.

CARACTERÍSTICAS

Determinação de volume (V.1.2). Cumpre o teste.

pH (V.2.19). 7,0 a 7,8.

ENSAIOS DE PUREZA

Proteínas de alto peso molecular (PAPM). Proceder conforme descrito em Proteínas de alto peso molecular (PAPM) na monografia de Insulina. Preparar solução amostra como descrito a seguir.

Solução amostra: adicionar, a volume exatamente medido da amostra, 4 μl de ácido clorídrico 6 M por mililitro de amostra. Homogeneizar.

Calcular a porcentagem de proteínas de alto peso molecular na amostra segundo a expressão:

rdc0313_25_10_2005_fig57

em que

ΣrS = soma das áreas de todos os picos com tempo de retenção menor que o correspondente ao monômero de insulina;

rM = área do pico correspondente ao monômero de insulina.

Contém, no máximo, 2%.

Pró-insulina. Determinar utilizando método validado, tal como o descrito em Pró-insulina na monografia de Insulina. No máximo 10 ppm.

Zinco total. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de absorção atômica (V.2.13 - Método I). Agitar levemente a amostra. Transferir volume equivalente a 200 UI para balão volumétrico de 25 ml e completar o volume com água. Diluir, se necessário, até concentração adequada (0,4 μg a 1,6 μg de Zn por mililitro) com água. Utilizar soluções de referência contendo 0,4 μg, 0,8 μg, 1,0 μg, 1,2 μg e 1,6 μg de Zn por mililitro, preparadas recentemente pela diluição de zinco SRA com ácido clorídrico 0,01 M. Medir a absorvância em 213,9 nm utilizando lâmpada de cátodooco de zinco, como fonte de radiação, e chama ar-acetileno. No máximo 40 μg por 100 UI de insulina.

DOSEAMENTO

Proceder conforme descrito em Doseamento na monografia de Insulina. Preparar a solução amostra como descrito a seguir.

Solução amostra: adicionar 2,5 μl de ácido clorídrico 9,6 M por mililitro da amostra e homogeneizar. Se necessário, deixar em repouso até obtenção de solução límpida. Diluir, se necessário, até concentração de 40 UI/ml.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 μl das soluções padrão B, amostra e de identificação. Registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos correspondentes à insulina e à desamido insulina A-21, utilizando o cromatograma da solução de identificação para identificar os picos de insulina. Calcular a potência da amostra, em UI de insulina por mililitro, a partir da potência do padrão e das respostas obtidas para as soluções padrão e amostra, segundo a expressão:

rdc0313_25_10_2005_fig58

em que

DA = diluição da amostra;

CP = concentração de insulina na solução padrão B, em unidades por ml;

ΣrP = soma das áreas dos picos correspondentes à insulina e à desamido insulina A-21, obtidos no cromatograma com a solução padrão B;

ΣrA = soma das áreas dos picos correspondentes à insulina e à desamido insulina A-21, obtidos no cromatograma com a solução amostra.

Para amostra derivada de mistura de insulinas bovina e suína, calcular a potência total como a soma das potências das insulinas
bovina e suína, determinadas separadamente.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Dispensar em recipientes para dose múltipla e armazenar em refrigerador, evitando o congelamento. Proteger da luz. Nestas condições a potência deve manter-se durante 24 meses.

ROTULAGEM

No rótulo deve constar potência, em UI de insulina por mililitro, prazo de validade, origem dos cristais (bovina, suína ou mistura de ambas) e se o produto é insulina purificada. O rótulo deve especificar, também, as condições de armazenamento.

LANOLINA ANIDRA

Adeps lanae anhydricus

04021.01-0

Lanolina anidra é mistura purificada, obtida de lã de ovelha, Ovis _ries Linné (Fam. Bovidae), de ácidos graxos esterificados e de
álcoois livres, entre os quais: álcool cetílico, colesterol, diidrocolesterol, lanosterol, diidrolanosterol, γ-lanosterol e agnosterol. A proporção de ácidos graxos totais é de cerca de 60%. Pode conter, no máximo, 0,02% de butil-hidroxitolueno como antioxidante.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Massa untuosa de cor amarela a parda, com leve odor característico, não desagradável ou rançoso.

Solubilidade. Insolúvel em água, porém absorve sem separação aproximadamente o dobro de seu peso de água. Pouco solúvel em etanol a frio mas solúvel a quente. Facilmente solúvel eméter e clorofórmio.

Constantes físico-químicas

Faixa de fusão (V.2.2): 38 ºC a 44 ºC, determinada na amostra previamente resfriada entre 8 ºC e 10 ºC.

IDENTIFICAÇÃO

A. Introduzir em tubo de ensaio 5 ml de solução a 2% em clorofórmio e adicionar 2 ml de anidrido acético e 5 gotas de ácido sulfúrico, agitando após a adição de cada gota. Observar o aparecimento de coloração verde-esmeralda (colesterol) e fluorescência verde intensa (lanosterol).

B. Sobrepor cuidadosamente 1 ml de solução a 2% da lanolina em clorofórmio a 2 ml de ácido sulfúrico. Observar aparecimento de coloração vermelho-parda na zona de contato e fluorescência verde na camada sulfúrica.

ENSAIOS DE PUREZA

Acidez. Os ácidos livres presentes em 10 g necessitam de, no máximo, 2 ml de hidróxido de sódio 0,1 M para neutralização.

Alcalinidade. Dissolver 2 g da substância em 10 ml de éter etílico e adicionar 2 gotas de fenolftaleína SI: a solução não deve corar de vermelho.

Índice de iodo (V.3.3.10). 18 a 36, determinado em amostra de 0,78 a 0,82 g.

Determinação de pesticidas

Vidraria

Toda a vidraria utilizada para a determinação de pesticidas deve passar pelo seguinte procedimento, para eliminar qualquer interferente:

- mergulhar a vidraria por 24 horas em solução detergente livre de fosfato;

- lavar com água e então água deionizada para remover todo o resíduo do detergente;

- lavar após com acetona, após hexano e deixar secar;

- os recipientes de vidro para a análise de pesticidas devem ser utilizados somente para este fim.

Isolamento do pesticida por destilação de varredura

Preparação do Florisil: transferir, aproximadamente, 250 g de Florisil para becker e lavar com auxílio de 3 porções de 750 ml deágua (primeira vez do uso).Retirar a água e colocá-lo em cápsula de porcelana. Aquecer em estufa a 100 0C por 24 horas e logo após, em mufla a 600 oC, por 2 horas, para ativa-lo. Transferir o Florisil diretamente para uma estufa a 100 oC e deixar esfriar por 30 minutos. Deixar em repouso por 48 horas em frasco provido de tampa. Esse reagente poderá ser utilizado por duas semanas, após este prazo, reativa-lo pelo aquecimento a 600 oC por 2 horas. Antes da utilização, desativar o florisal pela adição de 1% deágua. Agitar por 15 minutos e deixar em repouso por 12 horas. Agitar 15 minutos antes do uso. O florisil desativado poderá ser utilizado por uma semana.

Isolamento do pesticida

Pesar, aproximadamente, 40 g de lanolina seca e transferir para becker de 100 ml e fundira amostra em estufa a 105 oC. Transferir a amostra, ainda quente, para seringa previamente aquecida a 105 oC, pesar, e carregar o tubo de fracionamento através da injeção da amostra. Pesar a seringa vazia. Ligar o equipamento de destilação por varredura e mante-lo aquecido a 200 oC, por 1 horas. Desconectar a linha de nitrogênio, remover os frascos coletores, colocar em um suporte vertical e conectar a eles, o reservatório de solvente do aparelho. Eluir os pesticidas dos frascos coletores utilizando 10 ml da solução contendo tolueno- propanol-2-ol -hexano (35:30:35).

Coletar o eluente em balão volumétrico de 20 ml e completar o volume com a mistura de solventes (solução A) Analisar os resíduos de pesticidas usando detector de captura de elétron e termo iônico.

Organoclorados

O limite de detecção: 0,01 ppm (m/m)

Proceder conforme descrito em Cromatografia a gás (V.2.17.5) utilizando cromatógrafo a gás provido de um detector de captura de elétrons; coluna de sílica de 60 m de comprimento e 0,025 mm de diâmetro interno, preenchida com 95 % de dimetil e 5 % de difenil polisiloxano com espessura do filme de 0,25 μm; uma coluna de sílica desativada de 4,5 m de comprimento e 0,53 mm de diâmetro interno é colocada na frente da coluna principal como um intervalo de retenção (coluna de guarda); a temperatura da coluna deve ser mantida a 75 °C por 1 minuto, e deve então ser elevada, em velocidade de 4 °C por minutos para 275 °C e finalmente a temperatura deve ser elevada, a uma velocidade de 1°C por minuto para 286 °C e mantida por 15 minutos; temperatura do injetor a 300 °C e temperatura do detector a 350 °C; utilizar nitrogênio como gás de arraste; com fluxo de 30 ml por minuto.

Solução referência A1: transferir 500 μl de cada um dos padrões de pesticida (10 ppm) descrito na Tabela 1 para balão volumétrico de 10 ml e completar o volume com ciclohexano.

Solução referência A2: transferir 500 μl de cada um dos padrões de pesticida (10 ppm) descritos na Tabela 1 para balão volumétrico de 10 ml e completar o volume com ciclohexano.

Solução referência B1: Transferir 500 μl de cada pesticida padrão (10 ppm) solicitado (Tabela 1) para balão volumétrico de 10 ml e completar o volume com ciclohexano.

Solução referência B2: Transferir 500 μl de cada pesticida padrão (10 ppm) solicitado (Tabela 1) para balão volumétrico de 10 ml e completar o volume com ciclohexano.

Solução G: Transferir 100 μl de cada pesticida que compõe a Solução de referência G (Tabela 1) para balão volumétrico de 100 ml e completar o volume com ciclohexano.

Solução amostra: Coletar o eluente resultante do isolamento do pesticida da amostra em um balão volumétrico de 20 ml e completar o volume com a mistura de tolueno-propanol-2-ol-hexano (35:30:35).

Procedimento: injetar, separadamente volumes iguais (1 μl)das soluções de referência A1, A2, B1, B2, respectivamente, para a calibração do aparelho, solução G, para assegurar que o limite de detecção do método, e solução amostra, Registrar os cromatogramas. Injetar hexano, após cada amostra para remover o resíduo de pesticida. Identificar os pesticidas através da comparação do cromatograma da solução amostra com as soluções de referência ou utilizando as informações da Tabela 2.

Quantificar os pesticidas através da fórmula:

Em que

C = concentração de pesticida na solução referência (0,5 ppm)

Aa = área do pico de pesticida na solução teste

Ap = área do pico de pesticida na solução referência

p = peso (g) da amostra teste injetada

R = recuperação padronizada de pesticida (%)

V = volume (ml) da solução final da solução amostra

Organofosforados

Limite de detecção: 0,05 ppm (m/m).

Proceder conforme descrito em Cromatografia a gás (V.2.17.5) utilizando cromatógrafo a gás provido de um detector termoiônico;
coluna de sílica fundida de 30 m de comprimento e 0,25 mm de diâmetro interno, preenchida com 100 % de dimetil-polisiloxano com espessura do filme de 0,25 μm; uma coluna de sílica desativada de 4,5 m de comprimento e 0,53 mm de diâmetro internoé colocada na frente da coluna principal como um intervalo de retenção; a temperatura da coluna deve ser ajustada para 90 °C, e deve ser elevada, em velocidade de 30 °C por min para 240 °C e mantida por 1 min; elevar, a uma velocidade de 0,2 °C por minuto para 241°C e manter por 9 minutos; finalmente a temperatura deve ser elevada em uma velocidade de 25 oC por minuto para 300 oC e mantida por 2 minuto; temperatura do injetor a 300 °C e temperatura do detector a 200 °C; utilizar ar sintético e hidrogênio como gás de arraste; fluxo do gás de arraste de 100 ml por min e 2 ml por min respectivamente; ajustar a corrente da pérola do NPD afim de obter uma voltagem de 2 a 3 mV.

Solução referência OP1: transferir 500 μl de cada pesticida padrão (10 ppm) solicitado(Tabela 1) para balão volumétrico de 10 ml
e completar o volume com ciclohexano Solução H: transferir 100 μl de cada pesticida que compõe a Solução de referência H para balão volumétrico de 100 ml e completar o volume com ciclohexano. Essa solução equivalente ao limite de detecção do método. (Tabela 1)

Solução amostra. Coletar o eluente resultante do isolamento do pesticida da amostra em um balão volumétrico de 20 ml e completar o volume a solução de Mistura de solven tolueno- propanol-olhexano (V/V) (35:30:35).

Procedimento: injetar, separadamente, volumes iguais (1 μl) das soluções de referência OP1, OP2, H e solução amostra, registrar os cromatogramas. Injetar também uma amostra de hexano como branco, após cada amostra de resíduo de pesticida, para limpar a coluna. O desvio obtido entre as corridas para os pesticidas Diazinon e Ethion da Solução referência OP1, todos os pesticidas da Solução referência OP2 e amostra não poderá ser maior que 20%.Identificar os pesticidas através da comparação do cromatograma
da solução amostra com as soluções de referência ou usando as informações da Tabela 2.

Quantificar os pesticidas através da fórmula: a quantidade residual dos pesticidas é determinada em ppm, por peso de um determinado pesticida.

rdc0313_25_10_2005_fig60

Em que

C = concentração de pesticida na solução referência (0,5 ppm)

Aa = área do pico de pesticida na solução teste

Ap = área do pico de pesticida na solução referência

p = peso (g) da amostra teste injetada

R = recuperação padronizada de pesticida (%)

V = volume (ml) da solução final da solução amostra

Substâncias solúveis em água. Aquecer, em banho-maria, 10 g com 50 ml de água, sob agitação constante, até que a lanolina se funda. A gordura separa após o resfriamento. A camada aquosa não deve apresentar turvação ou aspecto leitoso. Conservar a camada aquosa.

Substâncias oxidáveis solúveis em água. A 10 ml da solução obtida no ensaio Substâncias solúveis em água, adicionar 50 μl de
solução de permanganato de potássio 0,10 M. Não deve ocorrer descoloração dentro de 10 minutos.

Vaselina. Ferver 0,5 g em 40 ml de etanol desidratado. A solução deve ser límpida ou, no máximo, ligeiramente opalescente.

Cloreto. Ferver 20 ml de etanol com 1 g da substância sob refluxo. Esfriar, adicionar 1 ml de ácido nítrico 2 M, filtrar e adicionar 5 gotas de solução de nitrato de prata 1:50 em etanol. A turbidez eventualmente produzida não deve exceder àquela produzida pelo branco, ao qual tenha sido adicionado 0,5 ml de ácido clorídrico 0,02 M (0,035%).

Amônia. A 10 ml da solução obtida no teste Substâncias solúveis em água, adicionar 1 ml da solução de hidróxido de sódio M e ferver. Os vapores desprendidos não devem tornar vermelho o papel de tornassol umedecido.

Água. No máximo 0,5%. Dissolver 25 g. em 75 ml de mistura de solventes contendo 3 partes de clorofórmio e 2 partes de metanol. Completar o volume de 100 ml. Determinar o conteúdo de água em alíquota de 10 ml pelo método volumétrico (V.2.20.1). Fazer branco nas mesmas condições, com 10 ml da mistura de solventes e corrigir os resultados, se necessário.

Perda por dessecação (V.2.9). No máximo 0,5%. Aquecer 1 g da amostra a 100 ºC - 105 ºC, durante 1 hora.

Cinzas sulfatadas (V.2.10). No máximo 0,1%.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados, a temperatura inferior a 30 oC.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.
CATEGORIA

Excipiente.

159.1

MEBENDAZOL SUSPENSÃO ORAL

Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0%, da quantidade declarada de C16H13N3O3.

IDENTIFICAÇÃO

A. O espectro de absorção no ultravioleta (V.2.14-3), na faixa de 200 a 400 nm, da solução amostra preparada no método A de Doseamento exibe máximos e mínimos idênticos aos observados no espectro da solução padrão.

B. A mancha principal obtida com a solução (1) em Substâncias relacionadas corresponde em posição, cor e intensidade àquela
obtida com a solução (2).

CARACTERÍSTICAS

Aspecto. Esvaziar completamente o conteúdo de 10 frascos, previamente agitados, em provetas correspondentes, limpas e secas, providas de tampa e observar imediatamente sob condições adequadas de visibilidade. O conteúdo deve escorrer com fluidez, a suspensão deve se apresentar homogênea, viscosa, livre de grumos e partículas estranhas. Após 24 horas de repouso pode apresentar ligeira sedimentação que deve ressuspender após agitação.

Determinação de volume (V.1.2). Cumpre o teste.

pH (V.2.19). 4,0 a 7,5.

ENSAIOS DE PUREZA

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (V.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de clorofórmio, metanol e ácido fórmico (90:5:5), como fase móvel. Aplicar separadamente à placa, 50
μl de cada uma das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): a uma alíquota equivalente a 10 mg de mebendazol adicionar 1 ml de ácido fórmico, agitar até dissolução, completar o volume para 10 ml com clorofórmio, homogeneizar e filtrar.

Solução (2): pesar 10 mg de mebendazol padrão, adicionar 1 ml de ácido fórmico, agitar até dissolução, completar para 10 ml com clorofórmio e homogeneizar.

Solução (3): transferir 1 ml da solução (2) para um balão volumétrico de 200 ml, completar com uma mistura de clorofórmio eácido fórmico (9:1) e homogeneizar.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar ao ar e examinar sob luz ultravioleta (254 nm). Qualquer mancha obtida no cromatograma com a solução (1), diferente da mancha principal, não deve ser maior nem mais intensa que a mancha obtida com a solução (3).

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA

Contagem de microrganismos viáveis (V.5.1.6.1). Bactérias aeróbicas totais: no máximo 1 000 UFC/ml. Fungos e leveduras: no
máximo 100 UFC/ml.

Pesquisa e identificação de patógenos (V.5.1.7). Cumpre o teste.

DOSEAMENTO

A. Por espectrofotometria de absorção no ultravioleta (V.2.14-3). Transferir volume da amostra equivalente a 100 mg de mebendazol para balão volumétrico de 100 ml. Adicionar 30 ml deácido fórmico e agitar até completa dissolução. Completar o volume com ácido fórmico e misturar. Transferir 5 ml desta solução para balão volumétrico de 50 ml, adicionar 5 ml de ácido clorídrico 0,1 M, agitar e completar o volume com isopropanol. Aquecer até leve fervura e filtrar. Esfriar e diluir em isopropanol até a concentração de 0,001% (p/V). Preparar solução padrão na mesma concentração, utilizando os mesmos solventes. Medir as absorvâncias das soluções
resultantes em 310 nm, utilizando ácido clorídrico 0,1 M e isopropanol (1:9) para o ajuste do zero. Calcular o teor de C16H13N3O3 na amostra a partir das leituras obtidas.

B. Por espectrofotometria de absorção no ultravioleta (V.2.14-3). Transferir volume da amostra contendo o equivalente a 100 mg de mebendazol para balão volumétrico de 100 ml, adicionar 50 ml de ácido fórmico e colocar em banho-maria a 50 ºC durante 15 minutos. Esfriar, completar o volume com água, homogeneizar e filtrar através de um filtro de vidro de média porosidade. Transferir 10 ml do filtrado para um funil de separação, adicionar 50 ml de clorofórmio, 50 ml de água e agitar durante 2 minutos. Deixar separar as fases e transferir a camada clorofórmica para um segundo funil de separação. Lavar a camada aquosa com duas porções de 10 ml de clorofórmio e adicionar os lavados clorofórmicos ao segundo funil de separação. Lavar os extratos clorofórmicos combinados com uma mistura de ácido clorídrico M e ácido fórmico 10% (V/V) (4:50).

Transferir a camada clorofórmica para um balão volumétrico de 100 ml. Extrair a camada aquosa com duas porções de 10 ml de clorofórmio, adicionar o extrato ao balão volumétrico, completar com isopropanol e misturar. Diluir, sucessivamente, em isopropanol até a concentração de 0,005% (p/V). Preparar solução padrão na mesma concentração, utilizando os mesmos solventes. Preparar o branco como descrito a seguir. Transferir 45 ml de clorofórmio para um balão volumétrico de 100 ml, adicionar 1 ml de ácido fórmico 10%, completar com isopropanol, homogeneizar, transferir 5 ml desta solução para um balão volumétrico de 100 ml, completar com isopropanol e homogeneizar. Medir as absorvâncias das soluções resultantes em 274 nm, utilizando o branco para ajuste do zero. Calcular o teor de C16H13N3O3 na amostra a partir das leituras obtidas.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes de vidro âmbar, bem-fechados.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

167

PARACETA MOL

Paracetamolum

rdc0313_25_10_2005_fig61

N-(4-hidroxifenil)acetamida

Contém, no mínimo 98,0% e, no máximo, 101,0% de C8H9NO2 , em relação à substância anidra.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Pó cristalino, branco, inodoro, com leve sabor amargo.

Solubilidade. Ligeiramente solúvel em água, solúvel em água fervente, facilmente solúvel em etanol, praticamente insolúvel em clorofórmio e éter etílico. Solúvel em hidróxido de sódio M.

Constantes físico-químicas

Faixa de fusão (V.2.2): 168 ºC a 172 ºC.

IDENTIFICAÇÃO

A. O espectro de absorção no infravermelho (V.2.14.-4) da amostra dessecada sobre sílica-gel, e dispersa em brometo de potássio apresenta máximos de absorção nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles observados no espectro de paracetamol padrão, preparado de maneira idêntica.

B. O espectro de absorção no ultravioleta (V.2.14.-3), nafaixa de 200 a 400 nm, da solução da amostra a 0,0005% (p/V) em mistura de ácido clorídrico 0,1 M e metanol (1:100), exibe máximos e mínimos somente nos mesmos comprimentos de onda de solução similar de paracetamol padrão.

C. A 10 ml de uma solução a 1% (p/V) da amostra adicionar uma gota de cloreto férrico SR. Deve desenvolver-se cor azul-violácea.

ENSAIOS DE PUREZA

pH (V.2.19). 5,3 a 6,5. Determinar na solução saturada.

Água (V.2.20.1). No máximo 0,5%.

Resíduo por incineração (V.2.10). No máximo 0,1%.

Cloreto (V.3.2.1). Agitar 1 g da amostra com 25 ml de água, filtrar e adicionar 1 ml de ácido nítrico 2 M. Prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para cloretos. No máximo 0,014% (140 ppm).

Sulfato (V.3.2.2). Agitar 1 g da amostra com 25 ml de água, filtrar quantitativamente para tubo de Nessler e proceder conforme descrito em Ensaio-limite para sulfatos. No máximo 0,02% (200 ppm).

Sulfeto. Pesar cerca de 2,5 g da amostra em béquer de 50 ml. Adicionar 5 ml de etanol e 1 ml de ácido clorídrico M. Umedecer com água um papel de filtro impregnado com acetato de chumbo e colocar sobre vidro de relógio. Cobrir o béquer com o vidro de relógio de tal forma que uma das pontas do papel fique na abertura do frasco. Aquecer em chapa elétrica até ebulição. Nenhuma mancha ou coloração aparece no papel com acetato de chumbo.

Metais pesados (V.3.2.3.-3 - Método II). Dissolver 1 g da amostra em mistura de 85 partes de acetona e 15 partes de água.

Completar para 20 ml usando a mesma mistura de solventes. Transferir 12 ml da solução obtida para tubo de Nessler e proceder conforme descrito em Ensaio-limite para metais pesados (V.3.2.3.-3). No máximo 0,002% (20 ppm).

Substâncias facilmente carbonizáveis. Dissolver 0,5 g da amostra em 5 ml de ácido sulfúrico. A cor da solução (V.2.12) não é mais intensa que a da solução padrão de cor A.

Aminofenol livre. Dissolver 0,5 g de amostra numa mistura de metanol-água (1:1) e completar o volume para 10 ml com a mesma mistura de solventes. Preparar 10 ml de solução padrão contendo 0,5 g de paracetamol padrão isento de 4-aminofenol a 0,005% (p/V), na mesma mistura de solventes. Adicionar, simultaneamente, à solução amostra e à solução padrão, 0,2 ml de solução contendo nitroprusside de sódio a 1% (p/V) e carbonato de sódio anidro a 1% (p/V), recentemente preparada. Homogeneizar e deixar em repouso
durante 30 minutos. A solução problema não é mais corada de azul que a solução padrão.

Cloroacetanilida. Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (V.2.17.1). Preparar a fase estacionária dissolvendo 8 mg de acetato de sódio em 50 ml de água, adicionando, em seguida, 20 g de sílica-gel GF254. Preparar placas com 0,5 mm de espessura. Utilizar como fase móvel mistura de clorofórmio-benzenoacetona (65:10:25). Aplicar separadamente à placa, 100 μl da Solução (1) e 20 μl da Solução (2).

Solução (1): transferir 1 g da amostra para um tubo de centrífuga de 15 ml com tampa, adicionar 5 ml de éter etílico, agitar mecanicamente por 30 minutos e centrifugar a 1 000 rpm por 15 minutos ou até obter separação nítida.

Solução (2): solução de p-cloroacetanilida a 10 μg/ml emetanol.

Desenvolver o cromatograma em sistema aberto até a fase móvel atingir pelo menos 12 cm da origem. Remover a placa, deixar secar ao ar e manter, por 30 minutos, sob luz ultravioleta (254 nm) a uma distância de 4 cm. Localizar as manchas sob luz ultravioleta de 365 nm. Qualquer mancha fluorescente azul produzida pela Solução (1), com Rf entre 0,5 e 0,6 não é maior ou mais intensa que aquela produzida pea Solução (2). No máximo 0,001%.

DOSEAMENTO

Pesar exatamente cerca de 0,15 g da amostra, dissolver em 50 ml de hidróxido de sódio 0,1 M, adicionar 100 ml de água, agitar
mecanicamente por 15 minutos e adicionar água suficiente para 200ml. Homogeneizar, filtrar e diluir 10 ml do filtrado para 100 ml comágua. Transferir 10 ml da solução resultante para balão volumétrico de 100 ml, adicionar 10 ml de hidróxido de sódio 0,1 M e completar o volume com água. Preparar solução padrão de paracetamol em hidróxido de sódio 0,01 M, na mesma concentração final. Medir as absorbâncias das soluções resultantes em 257 nm (V.2.14.-3), utilizando hidróxido de sódio 0,01 M para ajuste do zero. Calcular a quantidade de C8H9NO2 na amostra a partir das leituras obtidas.

Alternativamente, realizar os cálculos considerando A(1%,1cm) = 715, em 257 nm.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados e opacos.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

CLASSE TERAPÊUTICA
Analgésico e antipirético.

XII.2 REAGENTES E SOLUÇÕES REAGENTES

Nitroprusside de sódio

Sinonímia - Pentaciano-nitrossilferrato (III) de sódio diidratado

Fórmula e massa molecular - Na2[_é(CN)5(NO)].2H2O -297,96

Descrição - cristais ou pó marrom-avermelhado, facilmente solúvel em água, pouco solúvel em álcool.

167.1

PARACETAMOL COMPRIMIDOS

Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 105,0% da quantidade declarada de C8H9NO2.

IDENTIFICAÇÃO

A. Pesar e pulverizar os comprimidos. Extrair quantidade do pó equivalente a 0,5 g de paracetamol com 20 ml de acetona. Filtrar, evaporar o filtrado e secar a 105 oC. O espectro de absorção no infravermelho (V.2.14.-4), do resíduo, disperso em brometo de potássio, apresenta máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles obtidos no espectro de paracetamol padrão, preparado de maneira idêntica.

B. Aquecer até ebulição 0,1 g do resíduo obtido no teste A de Identificação com 1 ml de ácido clorídrico por três minutos, adicionar 10 ml de água e resfriar. Nenhum precipitado é produzido.Adicionar 0,05 ml de dicromato de potássio 0,0167 M. Desenvolve-se coloração violácea que não muda para vermelha.

C. O ponto de fusão do resíduo obtido no teste A de Identificação é de, aproximadamente, 169 oC.

CARACTERÍSTICAS

Determinação de peso (V.1.1). Cumpre o teste.

Dureza (V.1.3.1). Cumpre o teste.

Friabilidade (V.1.3.2). Cumpre o teste.

Teste de desintegração (V.1.4.1). Cumpre o teste.

Uniformidade de doses unitárias (V.1.6). Cumpre o teste.

TESTE DE DISSOLUÇÃO (V.1.5)

Meio de dissolução: tampão fosfato pH 5,8, 900 ml

Aparelhagem: pás, 50 rpm

Tempo: 30 minutos

Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de dissolução, filtrar e diluir em tampão fosfato pH 5,8 até concentração adequada. Medir as absorvâncias das soluções resultantes em 243 nm (V.2.14-3), em comparação com uma solução de paracetamol padrão a 0,0017% (p/V) em tampão fosfato pH 5,8. Utilizar o mesmo solvente para o ajuste do zero. Calcular a quantidade de C8H9NO2 dissolvido no meio a partir das leituras obtidas.

Tolerância: não menos que 80% (T) da quantidade declarada de C8H9NO2 se dissolvem em 30 minutos.

ENSAIOS DE PUREZA

p-Aminofenol. Proceder conforme descrito em Cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4), utilizando cromatógrafo provido de detector ultravioleta a 272 nm; coluna de 200 mm de comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente ligada a octadecilsilano (10 μm); fluxo da fase móvel de 2 ml/minuto.

Fase móvel: preparar solução de butanossulfonato de sódio 0,1 M utilizando como solvente mistura água-metanol-ácido fórmico (85:15:0,4).

Solução (1): pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir quantidade do pó equivalente a 1 g de paracetamol para balão volumétrico de 100 ml, adicionar 15 ml de metanol e agitar. Completar o volume com água, homogeneizar e filtrar.

Solução (2): preparar solução a 0,001% (p/V) de p-aminofenol em metanol 15% (V/V).

Procedimento: injetar, separadamente, 20 μl da solução (1) e da solução (2), registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos.

A área do pico correspondente ao p-aminofenol obtido no cromatograma com a solução (1) não é maior que o pico principal obtido no cromatograma com a solução (2).

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito emCromatografia em camada delgada, utilizando sílica-gel GF254, como
suporte e mistura de clorofórmio-acetona-tolueno (65:25:10) como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 200 μl da solução (1) e
40 μl de cada uma das soluções (2), (3) e (4), descritas a seguir.

Solução (1): pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir quantidade do pó equivalente a 1 g de paracetamol para um tubo de centrífuga de 15 ml com tampa de vidro esmerilhada. Adicionar 5 ml de éter etílico e agitar mecanicamente por 30 minutos. Centrifugar a 1 000 rotações por minuto, durante 15 minutos ou até obter sobrenadante límpido. Utilizar o sobrenadante.

Solução (2): diluir 1 ml da solução (1) para 10 ml com etanol.

Solução (3): preparar solução a 0,005% (p/V) de p-cloroacetanilida em etanol.

Solução (4): dissolver 0,25 g de p-cloroacetanilida e 0,1 g de paracetamol em etanol suficiente para produzir 100 ml.

Desenvolver o cromatograma em cuba não saturada, até a fase móvel atingir 14 cm da origem. Remover a placa, secar com o auxílio de corrente de ar quente e examinar sob luz ultravioleta (254 nm). Qualquer mancha correspondente à p-cloroacetanilida obtida no cromatograma com a solução (1) não é mais intensa que a mancha obtida no cromatograma com a solução (3). Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma com a solução (2) com valor de Rf inferior ao da p-cloroacetanilida não é mais intensa que a mancha obtida no cromatograma com a solução (3). O teste só é válido se o cromatograma obtido com a solução (4) mostrar duas manchas principais nitidamente separadas, sendo que a mancha correspondente a p-cloroacetanilida apresenta Rf de maior valor.

DOSEAMENTO

Pesar e pulverizar 20 comprimidos. Tranferir quantidade do pó equivalente a 0,15 g de paracetamol para balão volumétrico de 200
ml. Adicionar 50 ml de hidróxido de sódio 0,1 M, 100 ml de água, agitar mecanicamente por 15 minutos e completar o volume comágua. Homogeneizar, filtrar e diluir 10 ml do filtrado para 100 ml com água. Transferir 10 ml da solução resultante para balão volumétrico de 100 ml, adicionar 10 ml de hidróxido de sódio 0,1 M e completar o volume com água. Preparar solução padrão de paracetamol em hidróxido de sódio 0,01 M, na mesma concentração final.

Medir as absorbâncias das soluções resultantes em 257 nm (V.2.14.- 3), utilizando hidróxido de sódio 0,01 M para ajuste do zero. Calcular a quantidade de C8H9NO2 na nos comprimidos a partir das leituras obtidas. Alternativamente, realizar os cálculos considerando A(1%,1cm) = 715, em 257 nm.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

249

SAIS PARA REIDRATAÇÃO ORAL

Sais para reidratação oral constituem-se em uma mistura seca de cloreto de sódio, bicarbonato de sódio e dextrose anidra. Alternativamente o bicarbonato de sódio pode ser substituído pelo citrato de sódio (anidro ou diidratado). Pode conter dextrose monoidratada no lugar de dextrose anidra, desde que o bicarbonato de sódio ou o citrato de sódio estejam empacotados separadamente acompanhando o conteúdo principal. Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% de sódio (Na+), potássio (K+), cloreto (Cl−), e bicarbonato (HCO3−) ou citrato (C6H5O7 3−), em relação à quantidade indicada de cloreto de sódio, cloreto de potássio, e bicarbonato de sódio [ou citrato de sódio (anidro ou diidratado)]. Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da quantidade rotulada de dextrose anidra (C6H12O6) ou dextrose monoidratada (C6H12O6.H2O). Podem conter aromatizantes, corretivos de sabor e, quando necessário, na quantidade mínima requerida, agentes que facilitam a solubilidade.

IDENTIFICAÇÃO

A. Responde às reações do íon sódio (V.3.1.1).

B. Responde às reações do íon potássio (V.3.1.1).

C. Responde às reações do íon cloreto (V.3.1.1).

D. Responde às reações do íon bicarbonato, se este estiver presente (V.3.1.1).

E. Responde às reações do íon citrato, se este estiver presente (V.3.1.1). Utilizar 3 a 5 gotas da solução reconstituída conforme
indicado no rótulo e 20 ml da mistura de piridina e anidrido acético.

F. Adicionar algumas gotas da solução reconstituída conforme indicado no rótulo em 5 ml de tartarato cúprico alcalino SR a quente. Produz-se grande quantidade de precipitado vermelho de óxido cuproso.

G. Quando aquecida, a mistura funde-se, expande-se e carboniza-se, produzindo odor de açúcar queimado.

ENSAIOS DE PUREZA

Perda por dessecação (V.2.9). Determinar em 1 g de amostra, em estufa, a 50 ºC, até peso constante. No máximo 1%.

DOSEAMENTO

Dextrose

Pesar, exatamente, porção da amostra equivalente a cerca de 20 g de dextrose, transferir para balão volumétrico de 100 ml e completar o volume com água. Transferir 50,0 ml desta solução para balão volumétrico de 100 ml. Adicionar 0,2 ml de hidróxido de amônio 6 M e completar o volume com água. Se a solução estiver turva, filtrar em papel de filtro. Se não for suficiente, adicionar carvão
ativo mesh ASTM (20-35) 0,5 - 0,75 mm, filtrar novamente em papel de filtro e, finalmente, filtrar através de membrana de 0,45 μm.

Determinar o ângulo de rotação (V.2.8) a 25 ºC. Calcular a quantidade, em gramas, de dextrose anidra (C6H12O6) na amostra, considerando 52,7º como poder rotatório específico a 25 ºC. Quando o rótulo indicar dextrose monoidratada (C6H12O6.H2O), considerar 47,9º como poder rotatório específico a 25ºC.

Sódio e potássio

Solução estoque de sódio: transferir 14,61 g, exatamente pesados, de cloreto de sódio, previamente dessecado a 105 ºC, por duas horas, para balão volumétrico de 250 ml, completar o volume com água e homogeneizar.

Solução estoque de potássio: transferir 18,64 g, exatamente pesados, de cloreto de potássio, previamente dessecado a 105 ºC, por duas horas, para balão volumétrico de 250 ml, completar o volume com água e homogeneizar.

Solução diluente de lítio: transferir 1,04 g de nitrato de lítio para balão volumétrico de 1 000 ml, adicionar um emulsificante não iônico adequado, completar o volume com água e homogeneizar.

Preparação padrão: transferir 5 ml de solução estoque de sódio e 5 ml de solução estoque de potássio para balão volumétrico de 500 ml e completar o volume com água. Transferir 5 ml da solução resultante para balão volumétrico de 100 ml, completar o volume com solução diluente de lítio e homogeneizar. Cada ml desta solução contém 11,50 μg de sódio (Na+) e 19,55 μg de potássio (K+).

Solução amostra de sódio: preparar solução da amostra emágua, utilizando massa exatamente pesada, de modo a obter concentração de cerca de 0,23 mg de sódio (Na+) por mililitro (considerar que cada miligrama de cloreto de sódio, bicarbonato de sódio e citrato de sódio equivale, respectivamente, a 0,393 mg, 0,274 mg e 0,234 mg de Na+). Se a solução estiver turva, filtrar em papel de filtro. Se não for suficiente, adicionar carvão ativo mesh ASTM (20-35) 0,5 - 0,75 mm, filtrar novamente em papel de filtro e, finalmente, filtrar através de membrana de 0,45 μm. Transferir 5,0 ml da solução resultante para balão volumétrico de 100 ml e completar o volume com solução diluente de lítio, de modo a obter concentração teórica de 11,5μg/ml.

Solução amostra de potássio: preparar uma solução da amostra em água, utilizando massa exatamente pesada, de modo a obter concentração de cerca de 0,39 mg de potássio (K+) por mililitro (considerar que cada miligrama de cloreto de potássio equivale a
0,524 mg de K+). Se a solução estiver turva, filtrar em papel de filtro.Se não for suficiente, adicionar carvão ativo mesh ASTM (20-35) 0,5 - 0,75 mm, filtrar novamente em papel de filtro e, finalmente, filtrar através de membrana de 0,45 μm. Transferir 5,0 ml da solução resultante para balão volumétrico de 100 ml, e completar o volume com solução diluente de lítio, de modo a obter concentração teórica de 19,5 μg/ml.

Procedimento para sódio total: utilizando um fotômetro de chama, fazer ajuste do zero com a solução diluente de lítio e realizar as leituras de emissão da chama para a preparação padrão e para a solução amostra de sódio no comprimento de onda de emissão máxima de 589 nm, ou utilizar filtro adequado para sódio. Calcular a quantidade de sódio (Na+) presente na amostra a partir das leituras obtidas.

Procedimento para potássio: utilizando um fotômetro de chama, fazer ajuste do zero com a solução diluente de lítio e realizar as
leituras de emissão da chama para a preparação padrão e para a solução amostra de potássio no comprimento de onda de emissão máxima de 766 nm, ou utilizar filtro adequado para potássio. Calcular a quantidade de potássio (K+) presente amostra a partir das leituras obtidas.

Bicarbonato (se presente)

Dissolver quantidade exatamente pesada da amostra equivalente a cerca de 0,1 g de bicarbonato (HCO3−) (considerar que cada
miligrama de bicarbonato de sódio equivale a 0,726 mg de HCO3−) em 100 ml de água. Adicionar 3 gotas de alaranjado de metila SI e
titular com ácido clorídrico 0,1 M SV. Cada ml de ácido clorídrico 0,1 M SV equivale a 6,101 mg de bicarbonato (HCO3−).

Cloreto

Dissolver quantidade exatamente pesada da amostra equivalente a cerca de 55 mg de cloreto (Cl−) (considerar que cada miligrama de cloreto de potássio e cloreto de sódio equivale, respectivamente, a 0,476 mg e 0,607 mg de Cl−) em 100 ml de água.

Adicionar 1 ml de cromato de potássio SR e titular com nitrato de prata 0,1 M SV até que o cloreto de prata flocule e a mistura adquira coloração alaranjada. Cada ml de nitrato de prata 0,1 M SV equivale a 3,545 mg de cloreto (Cl−).

Citrato (se presente)

Dissolver quantidade exatamente pesada da amostra, equivalente a 0,1 g de citrato (C6H5O7 3−), em 80 ml de ácido acético anidro (preparado pela mistura de 1,0 ml de anidrido acético a 100,0 ml de ácido acético glacial). Aquecer até cerca de 50 ºC, esfriar, diluir para 100 ml com ácido acético anidro e logo em seguida esperar por 10 minutos. Titular potenciometricamente 20 ml desta solução comácido perclórico 0,1 M SV. Cada ml de ácido perclórico 0,1 M SV equivale a 6,303 mg de citrato (C6H5O7 3−). Cada mg de citrato de sódio equivale a 0,643 mg de citrato (C6H5O7 3−).

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados e evitar a exposição a temperaturas superiores a 30 ºC. Os componentes bicarbonato de sódio ou citrato de sódio podem ser omitidos da mistura e embalados separadamente, acompanhando o conteúdo principal.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

CLASSE TERAPÊUTICA

Reidratante.

__________________________________________________

XII.2. REAGENTES E SOLUÇÕES REAGENTES

Tartarato cúprico alcalino SR

Solução A: dissolver 34,66 g de pequenos cristais de sulfato cúprico cuidadosamente selecionados em água para 500 ml. Armazenar esta solução em recipientes bem fechados.

Solução B: dissolver 173 g de cristais de tartarato de potássio e sódio e 50 g de hidróxido de sódio em água para 500 ml.

Armazenar esta solução em recipiente de plástico bem fechado.

Preparação - Misturar partes iguais das soluções A e B no momento do uso.

112

SULFATO DE ESTREPTOMICINA

Streptomycini sulfas

rdc0313_25_10_2005_fig62

Sulfato de O-2-desoxi-2-(metilamino)-α-L-glicopiranosil- (1→2)-O-5-desoxi-3-C-formil-α-L-lixofuranosil-(1→4)-N,N'-bis(aminoiminometil)- D-estreptamina

Sulfato da substância antibiótica de função básica produzida pelo Streptomyces griseus (Krainsky) Waksman e Henrici ou produzida ou preparada por quaisquer outros processos. Apresenta potência de, no mínimo, 650 μg e, no máximo, 850 μg de estreptomicina por mg.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Pó microcristalino, branco, inodoro e muito higroscópico. Estável ao ar e à luz.

Solubilidade. Solúvel em água e praticamente insolúvel em etanol, clorofórmio e éter.

IDENTIFICAÇÃO

A. Dissolver 10 mg da amostra em 5 ml de água, adicionar 1 ml de hidróxido de sódio M e aquecer em banho-maria por 5 minutos. Resfriar, adicionar 2 ml de solução a 2% (p/V) de sulfato férrico amoniacal em ácido sulfúrico 0,5 M. Produz-se coloração violeta.

B. Dissolver 0,1 g da amostra em 2 ml de água, adicionar 1 ml de solução a 10% (p/V) de 1-naftol em etanol e 2 ml de solução aquosa de hipoclorito de sódio 2% (p/V). Produz-se coloração avermelhada.

C. Responde às reações do íon sulfato (V.3.1.1-5).

ENSAIOS DE PUREZA

Aspecto da solução. Dissolver 3 g da amostra em 10 ml deágua. A solução obtida é límpida e praticamente incolor. Após 24 horas de repouso, entre 15 oC e 20 oC, não apresenta precipitado ou partículas em suspensão.

pH (V.2.19). 4,5 a 7,0. Determinar em solução aquosa a 20% (p/V) de estreptomicina.

Perda por dessecação (V.2.9). Determinar em estufa a vácuo, por 3 horas. No máximo 5%.

Metais pesados (V.3.2.3 - Método I). Determinar no resíduo obtido em Cinzas sulfatadas. No máximo 0,002% (20 ppm).

Cinzas sulfatadas (V.2.10). No máximo 1%. Determinar em 1 g de amostra.

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA

Sulfato de estreptomicina destinado à produção de preparação parenteral cumpre os seguintes testes:

Esterilidade (V.5.1.1). Cumpre o teste.

Pirogênios (V.5.1.2.). Método alternativo. Cumpre o teste.

Injetar 1 ml/kg,empregando solução de estreptomicina, na concentração de 10 mg/ml, em solução salina livre de pirogênio.

Endotoxinas bacterianas (V.5.1.9). No máximo 0,25 UE/mg de estreptomicina.

Toxicidade (V.5.1.3). Cumpre o teste. Injetar 0,5 ml de solução contendo 2 mg/ml de estreptomicina, por camundongo, pela via intravenosa.

DETERMINAÇÃO DA POTÊNCIA

Empregar um dos métodos descritos a seguir:

A. Proceder conforme descrito em Ensaio microbiológico por difusão em ágar (V.5.2.17-5).

B. Por espectrofotometria de absorção no visível (V.2.14-3).

Preparar solução amostra e padrão a 0,2% (p/V) em água. Transferir 5 ml de cada solução para balões volumétricos de 25 ml. Adicionar a cada balão 1 ml de hidróxido de sódio M e aquecer por 4 minutos em banho-maria fervente. Resfriar em água gelada até a temperatura ambiente. Adicionar, a cada balão, 2 ml de solução a 2% (p/V) de sulfato férrico amoniacal em ácido sulfúrico 0,5 M. Completar o volume com água, homogeneizar e deixar em repouso por 10 minutos.

Preparar o branco, em paralelo, adicionando 5 ml de água em balão volumétrico de 25 ml e procedendo conforme descrito anteriormente, a partir de “Adicionar a cada balão 1 ml ...”. Medir as absorvâncias em 520 nm (V.2.14-3), utilizando branco para ajuste do zero do aparelho. Calcular a potência em μg/mg de C12H39O12N2 na amostra, a partir das leituras obtidas e da potência do padrão.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados, protegidos da umidade, à temperatura ambiente.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

CLASSE TERAPÊUTICA

Antibiótico.

211

TIABENDAZOL

Tiabendazolum

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2-( 1,3- Tiazol- 4- il)- 1H- benzimidazol

Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 101,0% de C10H7N3S, em relação à substância anidra.

DESCRIÇÃO

Caracteres físicos. Pó cristalino, branco ou quase branco.

Solubilidade. Praticamente insolúvel em água, pouco solúvel em clorofórmio, em etanol e em éter etílico. Dissolve-se em ácidos minerais diluídos.

Constantes físico-químicas

Faixa de fusão (V.2.2): 296 ºC a 303 ºC.

IDENTIFICAÇÃO

A. O espectro de absorção no infravermelho (V.2.14-4) de amostra dessecada a 105 ºC, até peso constante, e dispersa em brometo de potássio apresenta máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas intensidades relativas, daqueles observados no espectro do tiabendazol padrão, preparado de maneira idêntica.

B. Pesar 25 mg da amostra, dissolver em ácido clorídrico 0,1 M e diluir, sucessivamente, no mesmo solvente até obter concentração de 0,0005% (p/V). O espectro de absorção no ultravioleta (V.2.14-3) desta solução exibe máximo de absorção em 302 nm, idêntico ao observado no espectro da solução padrão na mesma concentração, utilizando o mesmo solvente.

C. A mancha principal do cromatograma da solução (2), obtida em Substâncias relacionadas, corresponde em posição, cor e intensidade, àquela obtida com a solução (3).

D. Dissolver 10 mg da amostra em 5 ml de ácido clorídrico M, adicionar 5 mg de dicloridrato de dimetil p-fenilenodiamina e agitar até dissolver. Adicionar cerca de 0,1 g de zinco em pó, misturar e deixar em repouso por 2 minutos. Adicionar 5 ml de solução recém preparada de sulfato férrico amoniacal SR. Produz-se coloração azul ou azul-violeta.

ENSAIOS DE PUREZA

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (V.2.17.1), utilizar sílica-gel HF254, como suporte, e mistura de água, acetona, ácido acético glacial e tolueno (2,5:10:25:62,5), como fase móvel. Aplicar, separadamente,à placa, 20 μl de cada uma das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): transferir 0,1 g da amostra para balão volumétrico de 10 ml. Dissolver em metanol e completar o volume com o mesmo solvente.

Solução (2): transferir 1 ml da solução (1) para balão volumétrico de 10 ml e completar o volume com metanol.

Solução (3): transferir 25 mg de tiabendazol padrão para balão volumétrico de 25 ml. Dissolver em metanol e completar o volume com o mesmo solvente.

Solução (4): transferir 1 ml da solução (2) para balão volumétrico de 10 ml e completar o volume com metanol.

Solução (5): transferir 1 ml da solução (2) para balão volumétrico de 25 ml e completar o volume com metanol.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). Qualquer mancha secundária no cromatograma obtida com a solução (1), diferente da mancha principal, não é mais intensa que aquela obtida com a solução (4) (1,0%). Apenas uma mancha é mais intensa que a obtida no cromatograma com a solução (5) (0,4%).

Metais pesados (V.3.2.3 - Método II). No máximo 0,001% (10 ppm).

Água (V.2.20.1). No máximo 0,5%.

Cinzas sulfatadas (V.2.10). No máximo 0,1%.

DOSEAMENTO

Dissolver 0,15 g da amostra em 30 ml ácido acético glacial e titular com ácido perclórico 0,1 M SV. Determinar o ponto final potenciometricamente (V.3.4.5) ou utilizando cloreto de metilrosanilínio SI (cristal violeta) até mudança de cor de azul para azulesverdeado. Realizar ensaio em branco e fazer as correções necessárias. Cada ml de ácido perclórico 0,1 M SV equivale a 20,130 mg de C10H7N3S.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados, protegidos da luz.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

CLASSE TERAPÊUTICA

Anti-helmíntico.

212

UVA- URSI

Uvae ursi folium

Arctostaphylos uva-ursi (L.) Sprengel - ERICACEAE

A droga vegetal é constituída de folhas inteiras e secas contendo, no mínimo, 5,5% de derivados de hidroquinonas expressos em
arbutina.

SINONÍMIA CIENTÍFICA

Arbutus uva-ursi L.

SINONÍMIA VULGAR

Uva-ursina.

CARACTERES ORGANOLÉPTICOS

A droga tem odor levemente aromático, semelhante ao do chá e sabor adstringente e um tanto amargo.

DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA

Folhas inteiras, coriáceas, rígidas e quebradiças, obovaladas, oblongo-espatuladas ou elípticas, de 1,2 cm a 3,0 cm de comprimento e 0,5 cm a 1,5 cm de largura; ápice obtuso ou arredondado, às vezes aparentemente emarginado, margens inteiras e levemente revolutas, base cuneiforme e atenuada em um curto pecíolo, de 0,3 cm a 0,5 cm de comprimento. Face adaxial de cor verde escura ou verde-oliva a castanho-esverdeado, glabra e brilhante, cerosa, finamente reticulada, com nervuras fortemente depressas. Face abaxial verde-amarelada a verde-pálido-acinzentada, glabra a levemente pubescente em folhas jovens, com tricomas pequenos e simples no pecíolo e sobre as nervuras principal e secundárias. As nervuras são finamente reticuladas, mais salientes na face abaxial do que na adaxial, sendo as principais escuras. Fratura curta.

DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA

Em vista frontal as células da face adaxial da epiderme da lâmina foliar são poligonais-retilíneas a retangulares. Nesta mesma vista, a face abaxial da epiderme exibe células poligonais, menores do que as da face adaxial, apresentando estômatos ciclocíticos com 6 a 11 células subsidiárias, cujas células-guarda têm tamanho muito maior (cerca de 40 μm a 50 μm de comprimento) do que aquelas. São visíveis gotas de lipídios. A cutícula, na face adaxial, é lisa e muito espessa e pode apresentar fendas irregulares que chegam à parede periclinal externa das células da epiderme. Na face abaxial, a cutícula mostra-se interrompida por espaços circulares correspondentes aos poros dos estômatos. Em secção transversal, a face adaxial da epidermeé formada por células achatadas. As paredes periclinais externas são mais espessas do que as anticlinais, possuindo espessamento cuticular considerável. Os campos de pontoações primários raramente são visíveis. São visíveis gotas de lipídios e não ocorrem estômatos. A face abaxial da epiderme, em secção transversal, mostra cutícula espessa, a qual é interrompida pela abertura dos estômatos. Oátrio externo é muito grande. Às vezes, a antecâmara está recoberta de cera. As folhas jovens podem apresentar, na epiderme abaxial, tricomas tectores unicelulares cônicos, freqüentemente curvos. O mesofilo apresenta simetria dorsiventral, é muito rico em cristais prismáticos de oxalato de cálcio e é formado por 3 a 5 camadas de células paliçádicas, tendo cada camada espessura diferente, dando ao tecido um aspecto algo irregular. O parênquima esponjoso possui células braciformes, frouxas, onde se distribuem feixes vasculares secundários e terciários. Estes são revestidos de fibras, acompanhadas de extensão de bainha parenquimática, para ambas as faces, formada por células alongadas no sentido longitudinal, contendo cristais isolados.

A nervura principal é plano-convexa do tipo colateral, em arco aberto, apresentando, em ambas as faces, um colênquima angular bem desenvolvido, com numerosos cristais prismáticos de oxalato de cálcio.O floema apresenta células parenquimáticas com muitos cristais, possui grande número de camadas e é limitado por algumas fibras. O pecíolo, em secção transversal, é plano-convexo, apresentando cutícula bastante espessa, epiderme com tricomas simples, estômatos e células fundamentais com as paredes periclinais externas espessas. O parênquima fundamental possui células com paredes espessadas e preenche quase que a totalidade desta região, exceto nas porções laterais do feixe vascular maior, onde encontra-se o aerênquima. Este tecido distribui-se geralmente mais próximo à face adaxial e possui células semelhantes ao parênquima fundamental, porém, de maior volume. Ocorrem de um a três feixes vasculares, sendo o central bem mais desenvolvido do que os demais e do tipo colateral fechado. Compostos fenólicos são encontrados no parênquima fundamental, aerênquima, floema e, em menor quantidade, no xilema; a maior concentração ocorre no colênquima, que ocupa toda a região subepidérmica. Por adição de solução de cloreto férrico SR os tecidos coram de negro-azulado.

DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ

O pó atende a todas as exigências estabelecidas para a espécie, menos os caracteres macroscópicos. São característicos: coloração amarela a oliva-claro, raro verde-escura; fragmentos de cutícula isolada e com fendas; cutícula com interrupções, de forma circular, nos locais onde ocorrem os estômatos; fragmentos de células epidérmicas mostrando a espessa cutícula são comuns; fragmentos de epiderme com células poligonais de paredes espessas sem estômatos, caracterizando a face adaxial ou fragmentos com estômatos ciclocíticos, como descritos para a face abaxial; células da epiderme da face abaxial menores do que as da face adaxial, quando em vista frontal; paredes anticlinais com campos de pontoações primários pouco visíveis; tricomas simples, unicelulares, curtos, retos ou sinuosos ou seus fragmentos; fragmentos da epiderme da face abaxial em vista frontal podem mostrar cicatrizes da base dos tricomas; sob a epiderme, freqüentemente ficam visíveis restos de células clorofiladas;fragmentos da lâmina em secção transversal inteiros são raros; ocasionalmente são visíveis os parênquimas paliçádico e esponjoso, contendo pigmentos castanho-alaranjados; fragmentos das nervuras principal e secundárias em secção transversal com pigmentos; fragmentos de feixes vasculares mostrando elementos helicoidais, unidos a fibras estreitas e lignificadas, associadas com fibras cristalíferas contendo prismas monoclínicos de oxalato de cálcio, de até 30 μm de comprimento; cristais prismáticos de oxalato de cálcio, em células parenquimáticas dos feixes vasculares ou livres, de tamanho variável, os menores freqüentemente formando pequenos agrupamentos; grupos de fibras de paredes espessas, lignificadas e com poucas pontoações, são freqüentemente associados a células parenquimáticas contendo prismas de oxalato de cálcio; grupos de traqueídes e elementos de vaso; fibras isoladas, de forma irregular com pontoações conspícuas; fragmentos de células com substância pardo-amarelada, que por adição de solução de cloreto férrico SR, cora de negro-azulado.

IDENTIFICAÇÃO

A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (V.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, com espessura de 0,25 mm, como suporte, e acetato de etila, clorofórmio, ácido fórmico eágua (90:19:12:9), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, em forma de banda, 10 μl da solução (1) e 3 μl da solução (2), preparadas recentemente, descritas a seguir.

Solução (1): transferir cerca de 0,5 g da droga pulverizada para balão de fundo redondo. Acrescentar 5 ml de mistura de metanol
e água (1:1). Aquecer em banho-maria, sob refluxo, por 10 minutos.

Filtrar para um balão volumétrico de 5 ml, lavando o filtro com a mesma mistura de solventes. Resfriar à temperatura ambiente e completar o volume com o mesmo solvente.

Solução (2): dissolver 5 mg de arbutina, 5 mg de ácido gálico e 5 mg de hidroquinona em 2 ml de metanol, separadamente.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar ao ar e recolocá-la na cuba para desenvolver novamente. Secar até total evaporação do ácido fórmico. Nebulizar com 2,6-dicloroquinona- 4-clorimida a 1% (p/V) em metanol e colocar a placa sob vapor de amônia. O cromatograma da solução (1) apresenta uma mancha de coloração entre azul e violeta correspondente à arbutina (Rf de aproximadamente 0,30), outra na metade superior da placa, de coloração variando de marrom a cinza escuro correspondente ao ácido gálico (Rf de aproximadamente 0,90) e uma mancha marrom acima daquela do ácido gálico, fracamente observada, correspondente à hidroquinona (Rf de aproximadamente 0,95).

B. Misturar 0,1 g da droga pulverizada com 10 ml de ácido clorídrico SR e aquecer até ebulição. Resfriar e transferir para um funil de separação. Extrair com 10 ml de éter etílico. Transferir a fração etérea para erlenmeyer e deixar em banho-maria com uma lâmina de microsublimação. O sublimado, por adição de 0,5 ml de nitrato de prata amoniacal SR, se colore de preto.

ENSAIOS DE PUREZA

Material estranho (V.4.2.2). No máximo 5%, como fragmentos de ramos.

Determinação de água (V.4.2.3). No máximo 9%.

Cinzas totais (V.4.2.4). No máximo 5%.

DOSEAMENTO

Derivados de hidroquinona

Transferir, exatamente, 0,4 g da droga pulverizada para balão de fundo redondo. Acrescentar 50 ml de água e aquecer em banhomaria, sob refluxo, por 30 minutos. Esfriar e transferir para balão volumétrico de 250 ml e completar o volume com água. Após sedimentação, transferir 5 ml do sobrenadante para funil de separaço e acresentar 45 ml de água, 1 ml de aminopirazolona a 2% (p/V) em água, 0,5 ml de nitrato de prata amoniacal SR e 1 ml de ferricianeto de potássio a 8% (p/V) em água. Agitar, deixar em repouso por 5 minutos e extrair com 25 ml de clorofórmio. Filtrar a fase clorofórmica em algodão previamente embebido em clorofórmio e transferir para um balão volumétrico de 100 ml. Repetir a extração com três porções de 25 ml de clorofórmio. Reunir as frações clorofórmicas no mesmo balão volumétrico e completar o volume com clorofórmio.

Medir a absorvância em 455 nm (V.2.14-3), utilizando clorofórmio para ajuste do zero. O conteúdo em derivado de hidroquinona é
calculado como arbutina anidra, com absorvância especifica A (1%, 1cm) = 648, de acordo com a equação:

rdc0313_25_10_2005_fig64

Em que

A = absorvância medida;

m = massa da droga considerando a determinação de água (g).

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem-fechados, ao abrigo da luz e do calor.

XII.2. REAGENTES E SOLUÇÕES REAGENTES

Nitrato de prata amoniacal SR

Preparação - Transferir 2,5 g de nitrato de prata para balão volumétrico de 100 ml e adicionar 80 ml de água. Gotejar, sob agitação, hidróxido de amônio 6 M até que o precipitado se solubilize.

Completar o volume com água.

LEGENDAS

Figura 1: Arctostaphylos uva-ursi (L.) Sprengel - A. variação da lâmina foliar: obovalada, oblongo-espatulada ou elíptica; B. detalhe da nervação foliar da face adaxial de um segmento da lâmina, em vista frontal, indicado em A; C. região da nervura principal em
secção transversal; ab: face abaxial; ad: face adaxial; co: colênquima;ct: cutícula; es: estômato; f: floema; ic: idioblasto cristalífero; pj: parênquima esponjoso; pp: parênquima paliçádico; x: xilema. Escalas e correspondências: 2 cm (A), 0,1 cm (B) e 100 μm (C).

Figura 2: Arctostaphylos uva-ursi (L.) Sprengel - A. células epidérmicas da face adaxial da lâmina foliar, em vista frontal; B. células epidérmicas da face abaxial da lâmina foliar, em vista frontal, com estômatos ciclocíticos; cfe: célula fundamental epidérmica; cg: célula-guarda; csb: célula subsidiária; es: estômato; os: ostíolo; po: poro; C. aspecto geral da região do pecíolo, em secção transversal; ae: aerênquima; co: colênquima; ep: epiderme; f: floema; pf: parênquima fundamental; x: xilema; D. detalhe de uma porção do pecíolo, em secção transversal, assinalado em C; ae: aerênquima; co: colênquima; ct: cutícula; ep: epiderme; f: floema; pf: parênquima fundamental; x: xilema; E. detalhe de um elemento de vaso com espessamento helicoidal; F. detalhe de células parenquimáticas e prismas de oxalato de cálcio; ic: idioblasto cristalífero. Escalas e correspondências: 100 μm (A, B, D), 200 μm (C), 10 μm (E) e 20 μm (F).

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