CONSULTA PÚBLICA N° 3, DE 13 DE JUNHO DE 2008

O Secretário de Atenção à Saúde, no uso de suas atribuições legais, adota a seguinte Consulta pública e determina sua publicação, considerando;

Considerando a importância do papel que desempenham os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas para a melhoria da qualidade dos processos de atenção à saúde, para a prescrição segura e eficaz, para a democratização do conhecimento médico, para o aperfeiçoamento da educação médica continuada, para a melhoria da qualidade da informação prestada aos pacientes sobre as opções terapêuticas existentes nas diversas situações clínicas tornando-os partícipes das decisões a serem tomadas e para a melhoria dos processos gerenciais dos programas assistenciais;

Considerando a necessidade de estabelecer Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas para as diversas doenças que contenham critérios de diagnóstico e tratamento, e, observando ética e técnicamente a prescrição médica, racionalizem a dispensação dos medicamentos preconizados para o tratamento das doenças, regulamentem suas indicações e seus esquemas terapêuticos e estabeleçam mecanismos de acompanhamento de uso e de avaliação de resultados, garantindo assim a prescrição segura e eficaz;

Considerando a necessidade de que os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas a serem estabelecidos sejam fruto de consenso técnico e científico, que sejam formulados dentro de rigorosos parâmetros de qualidade, precisão de indicação e posologia, que sejam respaldados por estudos clínicos de fase 3, meta-análises de ensaios clínicos nacionais e/ou internacionais; e

Considerando a necessidade de se promover ampla discussão destes Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas, possibilitando a participação efetiva da comunidade técnico científica, sociedades médicas, profissionais de saúde e gestores do Sistema Único de Saúde - SUS, na sua formulação, resolve:

Art. 1º - Submeter à Consulta Pública o PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS - ANGIOEDEMA HEREDITÁRIO - Danazol, constante do Anexo deste Ato e o Termo de Consentimento Informado dele integrante.

Art. 2º - Estabelecer o prazo de 60 (sessenta) dias a contar da data da publicação desta Consulta Pública, para que sejam apresentadas sugestões, devidamente fundamentadas, relativas ao Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas que trata o artigo 1º desta Consulta Pública.

§ 1º As sugestões devem ser encaminhadas para o seguinte endereço eletrônico: angioedemahereditaria.dae@saude.gov.br.

§ 2º As sugestões enviadas deverão, obrigatoriamente, estar fundamentadas por:

I. Estudos Clínicos de fase 3 - realizados no Brasil ou exterior; e

II. Meta-análises de Ensaios Clínicos.

§ 3º Caso exista necessidade de enviar volumes, desde que para complementar as sugestões encaminhadas por meio eletrônico, conforme previsto no § 1º supra, os mesmos deverão ser enviados para o seguinte endereço: Ministério da Saúde - Secretaria de Atenção à Saúde - Departamento de Atenção Especializada - Esplanada dos Ministérios - Bloco "G" - 9º andar - sala 916 - CEP 70058-900 - Brasília - DF, com a seguinte identificação: Departamento de Atenção
Especializada - DAE/SAS/MS, "Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas - ANGIOEDEMA HEREDITÁRIO - complementação das sugestões encaminhadas por e-mail no dia xx/xx/2008".

§ 4ª As sugestões deverão ser acompanhadas pelos documentos que as fundamentam, conforme previsto no parágrafo 2º. Sendo que no caso de publicações estrangeiras, as mesmas deverão ser enviadas na versão original, sem tradução.

Art. 3º - Determinar que o Departamento de Atenção Especializada - DAE/SAS/MS avalie as proposições apresentadas, elaborando a versão final consolidada do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas ora submetido à Consulta Pública, para que, findo o prazo estabelecido no artigo 2º, esse seja aprovado e publicado, passando a vigorar em todo o território nacional.

Art. 4º - Estabelecer que, durante o período desta Consulta Pública e até a publicação da versão final consolidada, as Secretarias de Saúde dos Estados, do Distrito federal e dos Municípios deverão utilizar o Protocolo ora submetido à Consulta Pública na regulação da assistência a ser prestada e na dispensação dos medicamentos nele previstos, sendo obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu representante legal, dos potenciais benefícios, efeitos colaterais, contra- indicações e riscos relacionados ao uso do medicamento preconizado para o tratamento do Angioedema Hereditário, o que deverá ser formalizado por meio da assinatura do respectivo Termo de Consentimento Informado, conforme modelo integrante do Protocolo.

Art. 5º - Esta Consulta Pública entra em vigor na data de sua publicação.

JOSÉ CARVALHO DE NORONHA

ANEXO

Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas Angioedema Hereditário Danazol

1. Introdução

O Angioedema Hereditário (AEH) é causado por uma deficiência congênita do inibidor da C1 esterase (C1-INH) uma molécula natural inibidora da calicreina, bradicinina e outras serases proteicas do plasma. Trata-se de uma imunodeficiência primária do sistema complemento, cuja herança é autossômica dominante e o gene está localizado no cromossomo 111-10. Esta proteína também pode se encontrar diminuída por um catabolismo aumentado (angioedema adquirido) 3-4.

Manifesta-se pelo surgimento de edema não pruriginoso, não doloroso e não eritematoso em qualquer parte do corpo, principalmente na face e nas extremidades1,2. Este edema afeta os sistemas respiratório e gastrointestinais, podendo desencadear edema de glote ou cólicas abdominais. Usualmente é uma condição benigna, mas quando a laringe está envolvida o edema pode evoluir para comprometimento da respiração e asfixia. Angioedema pode também ser um sintoma premonitório ou acompanhar uma reação anafilática. O acometimento do trato respiratório pode ser responsável pelo óbito em cerca de 25% dos pacientes. As cólicas abdominais podem ser interpretadas como abdome agudo e muitos pacientes podem ser submetidos a laparotomia exploradora desnecessariamente. O desencadeamento
das crises pode ocorrer espontaneamente ou por ansiedade, "stress", pequenos traumas, cirurgias, tratamento dentários, menstruação ou gestação1-4.

O angioedema hereditário (AEH) deve ser investigado em pacientes com crises repetidas de angioedema e de dor abdominal6. Pode ser classificado em tipo 1, nos defeitos quantitativos do inibidor de C1 esterase (C1- INH) e tipo 2, nos defeitos funcionais da proteína. A forma mais comum é a tipo 1, ocorrendo em 85% dos casos, com níveis plasmáticos reduzidos em 5- 30% do normal. No tipo 2, o C1-INH permanece com níveis séricos normais ou mesmo elevados e só pode ser diagnosticado por um ensaio funcional. Não temos estudos de prevalência desta doença no Brasil. Nos Estados Unidos, estima-se que cerca de 10.000 pessoas apresentam esta doença.7

O Angioedema adquirido (AEA) é decorrente da presença de anticorpos anti-C1INH ou de uma anormalidade estrutural do C1-INH levando à sua ligação com a albumina, formando complexos inativos3,4. O diagnóstico diferencial das formas adquiridas pode ser feito através da dosagem da fração C1q que se encontra reduzido. Nestas formas, deve-se pesquisar a presença de doenças linfoproliferativas.

Angioedema pode ser distinguido clinicamente de outras formas de edema pelas seguintes características: início rápido (minutos a horas), distribuição assimétrica e em áreas não dependentes, envolvimento dos lábios, laringe e intestino, associação com anafilaxia. O diagnóstico diferencial deve ser feito com angioedema comum não hereditário, linfoedemas, macroqueilia da síndrome de Melkerson- Rosenthal e outros edemas de origem cardíaca e renal.1

2. Classificação - CID 10

• D84.1 Defeito no sistema complemento

• Diagnóstico

O diagnóstico é obtido através da presença de todos os critérios listados a seguir.7-10

• Anamnese, exame físico e quadro clínico compatível com angioedema;

• História familiar positiva;

• Constatação laboratorial de ausência do inibidor da C1 esterase ou defeito funcional da proteína, redução do complemento hemolítico total (CH50) e pela diminuição das frações C2 e C4 do complemento. Deve-se ressaltar que C4 e CH50 podem encontrar-se normais fora das crises.

3. Critérios de inclusão

• Serão incluídos neste protocolo de tratamento pacientes que apresentarem diagnóstico de angioedema hereditário conforme item 3 e que apresentarem ocorrência de mais de um episódio de angioedema em um período de tempo inferior a três meses.

4. Critérios de exclusão

Serão excluídos deste protocolo os pacientes que apresentarem pelo menos um dos critérios abaixo:

• sangramento genital de origem desconhecida;
• disfunção grave hepática, renal ou cardíaca;
• gravidez ou lactação;
• porfiria;
• hipersensibilidade ao medicamento.

5. Casos Especiais

Os pacientes expostos a situações que possam desencadear um evento grave tais como manipulação da cavidade oral para cirurgia odontológica ou manobras endoscópicas, devem utilizar o danazol com intuito profilático conforme orientação no item 7.11- 22

6. Tratamento

O tratamento do paciente com angioedema deve ser avaliado inicialmente pelo grau de comprometimento das vias aéreas, se houver edema envolvendo a língua, úvula, palato mole ou laringe e a possibilidade de progressão para insuficiência ventilatória. Nestas situações de emergência, a aplicação da epinefrina, de anti-histamínicos ou corticosteróides não será eficaz. A realização de traqueostomia nos casos refratários pode ser necessária.7,9,17

Os seguintes medicamentos podem ser recomendados no tratamento do AEH: andrógenos atenuados (danazol) e agentes antifibrinolíticos: ácido épsilon aminocaproico (inbidor da plasmina) e ácido tranexâmico (inibidor da ativação do plasminogênio). Na profilaxia a longo-prazo das crises recomenda-se a utilização de androgênios7- 17. Ensaio clínico duplo-cego com nove pacientes comparou 93 cursos de 28 dias de danazol ou placebo em pacientes com angioedema hereditário. As crises ocorreram em 93.6% dos cursos com placebo contra 2.2% do danazol (P<0.001). Análise do efeito do danazol demonstrou que as crises ocorreram mais tardiamente nos pacientes durante um curso de placebo precedido de um curso de danazol (média de 14 dias contra 9 dias se precedido de placebo; P<0,05). Não houve diferença de efeitos adversos nos dois grupos (cursos).15 Considerando a magnitude do efeito neste ensaio clínico o danazol é o medicamento de primeira escolha nesta doença para prevenir novas crises. As contra-indicações para seu uso são:

• gestantes (possibilidade de efeitos androgênicos no feto de sexo feminino);
• amamentação;
• sangramento genital de origem desconhecida;
• insuficiência renal, hepática ou cardíaca;
• neoplasia de próstata.

O paciente deve ser monitorizado pela possibilidade de desenvolver adenoma hepático e hipertensão intracraniana benigna (pseudo tumor cerebral) após o uso prolongado deste medicamento. 22,22

Dada a raridade da situação clínica os estudos com outros medicamentos além do danazol são metodologicamente limitados. Estudos de acompanhamento de longo prazo de pacientes utilizando danazol demonstram que o benefício da prevenção de crises é maior em casos mais graves e recomendam que a monitorização de efeitos adversos é mandatória.13,14

Os inibidores da plasmina podem ser utilizados no sexo feminino e em crianças (efeito dos androgênios sobre o crescimento). Os pacientes devem ser controlados para a ocorrência de trombose venosa. É descrita a utilização do ácido épsilon aminocapróico e do ácido tranexâmico, com resposta moderada nos casos refratários ao uso de danazol. Estes medicamentos são de uso hospitalar e, portanto, não fazem parte do Componente de Medicamentos de Dispensação Excepcional.

6.1. Apresentações disponíveis

• Danazol: cápsulas de 100mg.

Esquemas de Administração

• Danazol: 400-600mg, via oral divididas em duas tomadas diárias, durante o primeiro mês. Após avaliar a resposta clínica (ausência de evento agudo) e laboratorial (atividade da C1-INH em aproximadamente 50% do valor normal e C4 dentro dos valores normais). Se o resultado inicial for satisfatório promover a redução da dose do danazol em um terço a cada mês. Quando a dose atingir 200mg/dia reduzir em um quarto a cada dois meses e a cada três meses para doses inferiores a 100mg/dia.

• Na profilaxia: danazol (200 - 400mg/dia) durante duas semanas antes do procedimento, com o dobro da dose utilizada para controle clínico.

Benefícios esperados com o tratamento clínico

• Redução do número e/ou gravidade das manifestações do angioedema.

6.2. Tempo de tratamento

O tratamento deve ser mantido continuamente. A menor dosagem do medicamento deve ser estabelecida para o controle dos sintomas clínicos e minimização dos efeitos adversos.

7. Monitorização

• Danazol: hemograma, plaquetas, provas de função hepática, perfil lipídico, exame qualitativo de urina devem ser realizados a cada 6 meses. Sugere-se ecografia abdominal anual para visualização hepática e esplênica. Em pacientes usando danazol e carbamazepina podem ocorrer significantes aumentos dos níveis de carbamazepina com resultante toxicidade. Para os pacientes com deficiência de C1- INH e angioedema deve-se evitar o uso de inibidores da angiotensina (IECA) e estrogênios. Recomenda-se a criação de Centro Estadual de Referência onde registro e monitorização de efeitos adversos e benefícios possam ser avaliados no longo prazo.

8. Termo de Consentimento Informado

É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso dos medicamentos preconizados neste Protocolo, o que deverá ser formalizado por meio da assinatura de Termo de Consentimento Informado.

9. Referências Bibliográficas

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- Drug Facts and Comparisons, 2007.Ed. Wolters Kluwer Health. St. Loius. 2007.

TERMO DE CONSENTIMENTO INFORMADO

DANAZOL

Eu, _____________________, (nome do(a) paciente), abaixo identificado(a) e firmado(a), declaro ter sido informado(a) claramente sobre todas as indicações, contra-indicações, principais efeitos colaterais e riscos relacionados ao uso do medicamento danazol, indicado para o tratamento do angioedema hereditário.

Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-me a devolvê-lo caso o tratamento seja interrompido.

Os termos médicos foram explicados e todas as minhas dúvidas foram resolvidas pelo médico ____________________ (nome do médico que prescreve).

Expresso também minha concordância e espontânea vontade em submeter-me ao referido tratamento, assumindo a responsabilidade e os riscos pelos eventuais efeitos indesejáveis.

Assim, declaro que:

Fui claramente informado(a) de que o medicamento pode trazer o seguinte benefício:

• redução do número e/ou gravidade das manifestações do angioedema.

Fui também claramente informado(a) a respeito das seguintes contra-indicações, potenciais efeitos colaterais e riscos:

• medicamento classificado na gestação como: - categoria X (seu uso é contra-indicado em gestantes ou em
mulheres planejando engravidar): danazol.

• Os efeitos colaterais já relatados são:

- distúrbios da menstruação, ganho de peso, calorões, inchaço, escurecimento da urina, cansaço, sonolência, acne, aumento da oleosidade do cabelo e pele, perda de cabelo, alteração da voz, crescimento do clitóris ou atrofia testicular; Os efeitos mais raros incluem: adenoma, catarata, eosinofilia, disfunção hepática, pancreatite, hipertensão intracraniana manifestada por dor de cabeça, náuseas, vômitos, leucocitose, pancreatite, rash cutâneo, síndrome de Stevens- Johnson, trombocitopenia e fotossensibilidade.

Estou ciente de que posso suspender este tratamento a qualquer momento, sem que este fato implique qualquer forma de constrangimento entre mim e meu médico, que se dispõe a continuar me tratando em quaisquer circunstâncias.

Autorizo o Ministério da saúde e as Secretarias de Saúde a fazer uso de informações relativas ao meu tratamento desde que assegurado o anonimato.

Declaro, finalmente, ter compreendido e concordado com todos os termos deste Consentimento Informado.

Assim, o faço por livre e espontânea vontade e por decisão conjunta, minha e de meu médico.

Observações:

1. O preenchimento completo deste Termo e sua respectiva assinatura são imprescindíveis para o fornecimento do medicamento.

2. Este Termo será preenchido em duas vias: uma será arquivada na farmácia responsável pela dispensação dos medicamentos e a outra será entregue ao paciente.