CONSULTA PÚBLICA Nº 5, DE 24 DE JULHO DE 2008

A Secretária de Atenção à Saúde - Substituta, no uso de suas atribuições, adota a seguinte Consulta Pública e determina sua publicação, Considerando a importância do papel que desempenham os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas para a melhoria da qualidade dos processos de atenção à saúde, para a prescrição segura e eficaz, para a democratização do conhecimento médico, para o aperfeiçoamento da educação médica continuada, para a melhoria da qualidade da informação prestada aos pacientes sobre as opções terapêuticas existentes nas diversas situações clínicas tornando-os partícipes das decisões a serem tomadas e para a melhoria dos processos gerenciais dos programas assistenciais;

Considerando a necessidade de estabelecer Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas para as diversas doenças, que contenham critérios de diagnóstico e tratamento, e, observando ética e tecnicamente a prescrição médica, racionalizem a dispensação dos medicamentos preconizados para o tratamento das doenças, regulamentem suas indicações e seus esquemas terapêuticos e estabeleçam mecanismos de acompanhamento de uso e de avaliação de resultados, garantindo assim a prescrição segura e eficaz;

Considerando a necessidade de que os Protocolos Clínicos e Diretrizes terapêuticas a serem estabelecidos sejam fruto de consenso técnico e científico, que sejam formulados dentro de rigorosos parâmetros de qualidade, precisão de indicação e posologia, que sejam respaldados por estudos clínicos de fase 3, meta-análises de ensaios clínicos nacionais e/ou internacionais; e

Considerando a necessidade de se promover ampla discussão destes Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas, possibilitando a participação efetiva da comunidade técnico-científica, sociedades médicas, profissionais de saúde e gestores do Sistema Único de Saúde - SUS, na sua formulação, resolve:

Art. 1º - Submeter à Consulta Pública o PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS - APLASIA PURA ADQUIRIDA CRÔNICA DA SÉRIE VERMELHA - Azatioprina, Ciclofosfamida, Ciclosporina, Imunoglobulina humana, constante do Anexo deste Ato e o Termo de Consentimento Informado dele integrante.

Art. 2º - Estabelecer o prazo de 60 (sessenta) dias a contar da data da publicação desta Consulta Pública, para que sejam apresentadas sugestões, devidamente fundamentadas, relativas ao Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas que trata o artigo 1º desta Consulta Pública.

§ 1º As sugestões devem ser encaminhadas para o seguinte endereço eletrônico: aplasia.dae@saude.gov.br.

§ 2º As sugestões enviadas deverão, obrigatoriamente, estar fundamentadas por:

I. Estudos Clínicos de fase 3 - realizados no Brasil ou exterior; e

II. Meta-análises de Ensaios Clínicos.

§ 3º Caso exista necessidade de enviar volumes, desde que para complementar as sugestões encaminhadas por meio eletrônico, conforme previsto no § 1º deste artigo, os mesmos deverão ser enviados para o seguinte endereço: Ministério da Saúde - Secretaria de Atenção à Saúde - Departamento de Atenção Especializada - Esplanada dos Ministérios - Bloco "G" - 9º andar - sala 916 - CEP 70058-900 - Brasília - DF, com a seguinte identificação: Departamento de Atenção Especializada - DAE/SAS/MS, "Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas - APLASIA PURA ADQUIRIDA CRÔNICA DA SÉRIE VERMELHA - complementação das sugestões encaminhadas por e-mail no dia ____/____/2008".

§ 4º As sugestões deverão ser acompanhadas pelos documentos que as fundamentam, conforme previsto no § 2º, sendo que, no caso de publicações estrangeiras, as mesmas deverão ser enviadas na versão original, sem tradução.

Art. 3º - Determinar que o Departamento de Atenção Especializada - DAE/SAS/MS avalie as proposições apresentadas, elaborando a versão final consolidada do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas ora submetido à Consulta Pública, para que, findo o prazo estabelecido no artigo 2º, esse seja aprovado e publicado, passando a vigorar em todo o território nacional.

Art. 4º - Estabelecer que, durante o período desta Consulta Pública e até a publicação da versão final consolidada, as Secretarias de Saúde dos Estados, do Distrito Federal e dos Municípios deverão utilizar o Protocolo ora submetido à Consulta Pública na regulação da assistência a ser prestada e na dispensação dos medicamentos nele previstos, sendo obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu representante legal, dos potenciais benefícios, efeitos colaterais, contra- indicações e riscos relacionados ao uso dos medicamentos preconizados para o tratamento da Aplasia Pura Adquirida Crônica da Série Vermelha, o que deverá ser formalizado por meio da assinatura do respectivo Termo de Consentimento Informado, conforme modelo integrante do Protocolo.

Art. 5º - Esta Consulta Pública entra em vigor na data de sua publicação.

CLEUSA RODRIGUES DA SILVEIRA BERNARDO

ANEXO

PROTOCOLOS CLÍNICOS E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS APLASIA PURA ADQUIRIDA CRÔNICA DA SÉRIE VERMELHA AZATIOPRINA , CICLOFOSFAMIDA ,CICLOSPORINA, , IMUNOGLOBULINA HUMANA

1. INTRODUÇÃO

A aplasia pura de células vermelhas é uma condição rara caracterizada por uma anemia acentuada e pela diminuição de reticulócitos (contagem de reticulócitos <1%) e de precursores eritrocitários na medula óssea (eritroblastos < 0,5%), enquanto as outras linhagens celulares encontram-se inalteradas.1,2,3 Atualmente, o termo aplasia pura de células vermelhas é usado exclusivamente para a doença adquirida em adultos, enquanto que a doença nas crianças é chamada de Síndrome de Diamond-Balckfan (se congênita) ou eritropenia transitória (se adquirida).

Na maioria dos casos não é possível identificar um fator etiológico específico, podendo estar associada a mecanismos imunológicos, como inibição da eritropoese por linfócitos T citotóxicos ou, menos freqüentemente, presença de anticorpos IgG contra às células vermelhas. Das etiologias identificáveis, as mais freqüentes são timoma, neoplasias hematológicas (em geral linfoproliferações), infecção pelo parvovírus B19, pródromos de síndrome mielodisplásica, lúpus eritematoso sistêmico, drogas, uso de eritropoetina recombinante e transplantes de medula ósseas com incompatibilidades ABO. Nos casos devidos à infecção pelo parvovírus B19, o mecanismo parece ser uma destruição direta pelo vírus dos precursores eritróides.2

A abordagem clínica da aplasia pura adquirida de células vermelhas passa pela exclusão de outras causas de anemia e pela exclusão das doenças freqüentemente associadas. A marca principal da doença é a ausência de eritroblastos em uma medula normal nos outros aspectos. O manejo inicial inclui a suspensão de todos os medicamentos que possam ter desencadeado a aplasia, no uso de antibióticos se houver alguma infecção e no uso de corticosteróides.3,4 O tratamento dos casos refratários geralmente inclui imunossupressores como ciclofosfamida5 e ciclosporina.5,6 Em casos secundários à infecção crônica pelo parvovírus B19 o tratamento pode iniciar com o uso de imunoglobulina humana, que tem boa resposta nestes casos.7 O tempo de tratamento com imunoglobulina é muito variável (1 a 10 dias) e de acordo com a experiência dos autores e resposta clínica, não havendo nenhum estudo metodologicamente bem conduzido para responder a esta questão. Em pacientes com timoma, a abordagem deve iniciar pela timectomia, após a qual 30 a 40% dos pacientes retornam à eritropoese normal1. O tratamento de suporte em todos os casos é baseado na transfusão de glóbulos e de quelantes do ferro nos pacientes poli-transfundidos. O tratamento com imunossupressores nunca é uma urgência. Pela raridade da doença, os tratamentos foram estabelecidos com base em relatos e séries de caso, associando-se dados sobre a segurança a curto e longo prazo dos medicamentos preconizados.

2. CLASSIFICAÇÃO - CID 10

• D60.0 Aplasia pura adquirida crônica da série vermelha

3. DIAGNÓSTICO

O diagnóstico é baseado no exame do sangue periférico, que mostra uma anemia de moderada a grave, com reticulocitopenia (contagem de reticulócitos < 1%), mas com plaquetas e leucócitos normais, associado à biópsia de medula óssea com ausência ou diminuição acentuada de precursores da linhagem eritrocitária (<0,5% de eritroblastos), mas com células mielóides e megacariocíticas normais. O exame do sangue periférico deve ser realizado a procura de eritrócitos com morfologia alterada, granulócitos bilobados, monocitose, desvio a esquerda ou presença de linfocitose acompanhada de linfócitos grandes e granulares. Se houver suspeita de mielodisplasia, estudos citogenéticos devem ser realizados com o material aspirado da medula óssea. Se houver suspeita de neoplasia linfóide B ou T, deve-se realizar imunofenotipagem. Tanto hipocelularidade quanto hipercelularidade da biópsia de medula óssea, assim como a presença
de pequeno número de ilhotas eritroblásticas, infiltração linfóide ou por células imaturas, alterações megaloblastóides na série eritróide, megacariócitos mononucleares, desvio para a esquerda da linhagem mielóide, mielócitos hipogranulares, linfocitose ou mastócitos aumentados são fatores contrários ao diagnóstico1.

Uma radiografia e uma tomografia do tórax sempre devem ser realizadas, para excluir-se timoma1,2.

Nas aplasias causadas pelo parvovírus B19, um achado característico é a presença de um pequeno número de proeritroblastos vacuolados gigantes na biópsia de medula. A exposição recente ao vírus pode ser confirmada pela presença de anticorpos anti-B19 IgM no soro ou pela identificação do DNA viral por técnicas de biologia molecular. Infecção por parvo-vírus deve ser considerada especialmente em pacientes imunossuprimidos (por exemplo, infectados pelo HIV) ou com doenças hemolíticas crônicas.

4.1 - Para uso de Azatioprina, Ciclofosfamida,Ciclosporina

Serão incluídos neste protocolo os pacientes com todas as seguintes características:

• Aplasia pura adquirida crônica da série vermelha;
• Hemoglobina no sangue periférico abaixo de 7g/dl ou presença de sintomas secundários à anemia;
• Contagem de reticulócitos menor que 1% no sangue periférico;
• Biópsia de medula óssea com menos de 0,5% de eritroblastos, com série megacariocítica e mielóide normais.

4.2 - Para uso de Imunoglobulina Humana

Serão incluídos neste protocolo para uso de Imunoglobulina Humana aqueles pacientes cuja aplasia seja causada pelo parvovírus B19 demonstrada através de:

• Presença de um pequeno número de proeritroblastos vacuolados gigantes na biópsia de medula.

• História de exposição recente ao vírus confirmada pela presença de anticorpos anti-B19 IgM no soro ou pela identificação do DNA viral por técnicas de biologia molecular.

• Observação: infecção por parvo-vírus deve ser considerada especialmente em pacientes imunossuprimidos (por exemplo, infectados pelo HIV) ou com doenças hemolíticas crônicas.

5. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

• Pacientes com contra-indicação à utilização dos medicamentos preconizados neste protocolo;
• Aplasia de células vermelhas adquirida secundária,
• Pacientes que não concordaram com os termos do Consentimento Informado.

6. TRATAMENTO

Após o diagnóstico, todos os medicamentos potencialmente agressores à medula e todas as infecções devem ser tratadas apropriadamente. Se não houver retorno da eritropoese em um período de 4 semanas, podem ser considerados pacientes crônicos e encaminhados para tratamento específico1.

Para casos idiopáticos ou que o tratamento da causa básica não foi eficaz em melhorar a anemia, a terapia de escolha é com imunossupressores. A primeira alternativa são os corticóides1,9. A dosagem recomendada é prednisona 1mg/kg/dia até o hematócrito chegar a 35% (remisssão). Após a remissão, a dose deve ser diminuída progressivamente ao longo de 3-4 meses. Alguns pacientes têm recaída com a diminuição da dose, e devem ser mantidos em uso da menor dose eficaz de corticóide. O efeito esperado deve ocorrer em menos de 12 semanas, além do qual se considera que houve falha no tratamento1,2. Pacientes com alterações citogenéticas ou características morfológicas de mielodisplasia podem realizar curso de corticóide, mas caso não responderem não devem tentar outras terapias imunossupressoras, sendo primordial o tratamento da doença básica1.

Se o paciente não responder a prednisona isoladamente após 12 semanas, a dose deve ser reduzida para 20 a 30mg/dia, devendose associar ciclofosfamida,5 em uma dosagem inicial de 50mg/dia, aumentando-se a cada 7 a 14 dias em 50mg/dia, até uma dose de 2- 3mg/kg/dia1,2. Outra alternativa é a azatioprina (2-3mg/kg/dia).2 A remissão pode demorar até 6 meses para aparecer. Se esta ocorrer, a prednisona deve ser lentamente retirada e a após a dose da ciclofosfamida ou azatioprina lentamente reduzida. Em casos especiais, sem resposta após três meses de tratamento e sem toxicidade medular ao tratamento, pode-se considerar o aumento da dose do agente citotóxico a doses de até 250mg/dia, associada a uma monitorização intensiva1. Não havendo resposta após 6 meses do início do agente citotóxico, este deve ser suspenso, mantendo-se a prednisona e iniciado- se com ciclosporina5,6, que alternativamente tem sido utilizada, como tratamento de segunda linha, logo após a falha ao tratamento com prednisona.

A ciclosporina é usada na dose de 10-12mg/kg/dia, sendo a dose ajustada conforme os níveis séricos. Ocorrendo remissão deve-se reduzir a dose de prednisona gradualmente até a sua retirada e após reduz-se a dose de ciclosporina1.

Não havendo resposta à ciclosporina, os pacientes devem ser avaliados em centros de referência nomeados pelo gestor estadual.

6.1. Apresentações disponíveis

a) Azatioprina: comprimidos de 50mg;
b) Ciclosporina: cápsulas de 10, 25, 50 e 100mg, solução oral 100mg/mL;
c) Ciclofosfamida: drágeas com 50 mg
d) Imunoglobulina humana: ampolas com 0,5g, 1g, 2,5g, 3g, 5g e 6g.

6.2. Esquemas de Administração

a) Prednisona: 1mg/kg por dia (dose máxima);
b) Ciclofosfamida: 2-3mg/kg/dia (dose máxima);
c) Azatioprina: 2-3mg/kg/dia (dose máxima);
d) Ciclosporina: 10-12mg/kg por dia, divididos em 2 a 3 doses;
e) Imunoglobulina humana: 400mg/kg por 1 a 5 dias.

6.3. Benefícios esperados com o tratamento clínico

a) Aumento na expectativa de vida;
b) Melhora na qualidade de vida;
c) Melhora nos sintomas clínicos;
d) Diminuição na necessidade de transfusões.

6.4. Tempo de tratamento

a) Prednisona: até remissão da doença
b) Ciclofosfamida: até remissão da doença
c) Azatioprina: até remissão da doença
d) Ciclosporina: até remissão da doença
e) Imunoglobulina humana: 1 a 5 dias

7. CASOS ESPECIAIS

• Pacientes com timoma: pacientes que tiverem o diagnóstico de timoma associado à aplasia pura adquirida crônica de série vermelha, devem realizar timectomia, após a qual espera-se que haja regressão da aplasia em 30 a 40% dos casos após 4 a 8 semanas de observação. Casos em que não houver regressão após esse período de observação devem ser tratados como idiopáticos e tratados conforme as diretrizes gerais deste protocolo. Pacientes com timoma maligno ou com contra-indicação ao procedimento cirúrgico podem se beneficiar de quimioterapia ou radioterapia. A timectomia na ausência de timoma não é indicada.1,8

• Pacientes com infecção crônica pelo parvovírus B19: pacientes com imunodeficiências associada à infecção crônica pelo parvovírus B19 demonstrada por um dos três seguintes métodos: presença de um pequeno número de proeritroblastos vacuolados gigantes na biópsia de medula; presença de anticorpos anti-B19 IgM no soro ou detecção do DNA viral soro por técnicas de biologia molecular - devem ser tratados com imunoglobulina humana 400mg/kg, 1 a 10 dias.2,9

8. MONITORIZAÇÃO

8.1.1. Corticóide:

• Monitorização: glicemia de jejum, potássio, colesterol total, triglicerídeos, densitometria óssea e aferição da pressão arterial antes do início do tratamento. Reavaliação anual do perfil lipídico e densitometria semestral enquanto fizer uso do corticóide em dose alta.

8.1.2. Azatioprina e ciclofosfamida:

• Monitorização: hemograma e plaquetas semanalmente no primeiro mês, quinzenalmente no segundo e terceiro meses e, após, mensalmente ou se mudança nas doses. Também deve ser realizado controle de testes de função hepática (ALT, AST, Gama GT e bilirrubinas), na mesma periodicidade dos hemogramas nos primeiros seis meses e depois trimestralmente.

8.1.3. Imunoglobulina humana:

• Pré-tratamento com administração de paracetamol 750mg ou difenidramina 25mg podem diminuir o risco de desenvolvimento de sintomas gripais.

8.1.4. Ciclosporina:

• Deve ter sua dose ajustada conforme seus níveis séricos e avaliados regularmente.

• Monitorização da pressão arterial sistêmica e função renal (creatinina) antes do início do tratamento e repetidas a cada 2 semanas nos primeiros 3 meses de tratamento e, após, mensalmente se o paciente estiver clinicamente estável.

• Se houver o desenvolvimento de hipertensão, deve ser realizada redução de 25 a 50% da dose de ciclosporina; persistindo hipertensão após esta redução o tratamento deve ser descontinuado.

9. TERMO DE CONSENTIMENTO INFORMADO

É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso dos medicamentos preconizados neste Protocolo, o que deverá ser formalizado por meio da assinatura de Termo de Consentimento Informado.

Observação: os medicamentos que estão indicados neste protocolo e que não constam no título e no item "apresentações disponíveis" não fazem parte do elenco do Programa de Medicamentos Excepcionais, podendo ser obtidos através de outras estratégias de assistência farmacêutica no setor público.

10. Referências Bibliográficas

1. Dessypris E. Pure Red Cell Aplasia. In: Hoffman R, editor. Hematology: basic principles and practice. 3rd ed ed. New York: Churchill-Livingstone; 2000.

2. Schrier S. Acquired pure red cell aplasia. In: Rose B, editor. Uptodate. 2008 ed. Wellesley, Uptodate; 2008.

3. Sawada K, Fujishima N, Hirokawa M. Acquired pure red cell aplasia: updated review of treatment. Br J Haematol 2008; May 28, in press.

4. Finkel HE, Kimber RJ, Dameshek W. Corticosteroid-responsive acquired pure red cell aplasia in adults. Am J Med 1967; 43(5):771-776.

5. Lacy MQ, Kurtin PJ, Tefferi A. Pure red cell aplasia: association with large granular lymphocyte leukemia and the prognostic value of cytogenetic abnormalities. Blood 1996; 87(7):3000- 3006.

6. Means RT, Jr., Dessypris EN, Krantz SB. Treatment of refractory pure red cell aplasia with cyclosporine A: disappearance of IgG inhibitor associated with clinical response. Br J Haematol 1991; 78( 1): 114- 119.

7. Frickhofen N, Abkowitz JL, Safford M, Berry JM, Antunez- de-Mayolo J, Astrow A et al. Persistent B19 parvovirus infection in patients infected with human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1): a treatable cause of anemia in AIDS. Ann Intern Med 1990; 113(12):926-933.

8. Hirst E, Robertson T. The syndrome of thymoma and erythroblastopenic anemia. Medicine 1967; 46(3):225-264.

9. Jordan JA. Treatment and prevention of parvovirus B19 infection. In: Rose B, editor. Uptodate. 2008 ed. Wellesley, Uptodate; 2008.

TERMO DE CONSENTIMENTO INFORMADO
AZATIOPRINA , CICLOFOSFAMIDA , CICLOSPORINA, IMUNOGLOBULINA HUMANA

Eu, ___________________, (nome do(a) paciente), abaixo identificado(a) e firmado(a), declaro ter sido informado(a) claramente sobre todas as indicações, contra-indicações, principais efeitos colaterais e riscos relacionados ao uso dos medicamentos azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina e imunoglobulina humana indicados para o tratamento da aplasia pura adquirida crônica da série vermelha.

Estou ciente de que este(s) medicamento(s) somente pode(m) ser utilizado(s) por mim, comprometendo-me a devolvê-lo(s) caso o tratamento seja interrompido.

Os termos médicos foram explicados e todas as minhas dúvidas foram esclarecidas pelo médico ____________ (nome do médico que prescreve).

Expresso também minha concordância e espontânea vontade em submeter-me ao referido tratamento, assumindo a responsabilidade e os riscos por eventuais efeitos indesejáveis.

Assim, declaro que:

Fui claramente informado de que os medicamentos que passo a receber podem trazer os seguintes benefícios:

• aumento na expectativa de vida;
• melhora na qualidade de vida;
• melhora nos sintomas clínicos;
• diminuição da necessidade de transfusões.

Fui também claramente informado a respeito dos potenciais efeitos colaterais, contra-indicações e riscos:

• medicamentos classificados na gestação como categoria C (estudos em animais mostraram anormalidades nos descendentes, porém não há estudos em humanos; o risco para o bebê não pode ser descartado, mas um benefício potencial pode ser maior que os riscos): ciclosporina, imunoglobulina; categoria D (há evidências de riscos ao feto, mas um benefício potencial pode ser maior que os riscos): azatioprina; categoria X (seu uso é contra-indicado em gestantes ou mulheres planejando engravidar): ciclofosfamida.

• medicamentos contra-indicados em casos de hipersensibilidade (alergia) aos fármacos;

• os efeitos colaterais já relatados são:

- azatioprina:, diminuição das células brancas, vermelhas e plaquetas do sangue, anemia náusea, vômito, diarréia, dor abdominal, fezes com sangue, toxicidade para o fígado, febre, calafrios, diminuição de apetite, vermelhidão de pele, perda de cabelo, aftas, dores articulares, retinopatia, falta de ar, pressão baixa e reações de hipersensibilidade;

- ciclofosfamida: diminuição do número de células brancas no sangue, anemia, náusea, vômito, infecções da bexiga acompanhada ou não de sangramento, lesões nos rins, pele amarelada, alterações cardíacas e perda de cabelos;

- ciclosporina: principais reações incluem disfunção renal.

Tremores, aumento da quantidade de pêlos no corpo, pressão alta, hipertrofia gengival, aumento do colesterol e triglicerídeos, formigamentos, dor no peito, infarto do miocárdio, batimentos rápidos do coração, convulsões, confusão, ansiedade, depressão, fraqueza, dores de cabeça, unhas e cabelos quebradiços, coceira, espinhas, náuseas, vômitos, perda de apetite, gastrite, úlcera péptica, soluços, inflamação na boca, dificuldade para engolir, hemorragias, inflamação do pâncreas, prisão de ventre, desconforto abdominal, síndrome hemolíticourêmica, diminuição das células brancas do sangue, linfoma, calorões, hipercalemia, hipomagnesemia, hiperuricemia, toxicidade para os músculos, disfunção respiratória, sensibilidade aumentada a temperatura e reações alérgicas, toxicidade renal e hepática, ginecomastia.

- imunoglobulina humana: reações sistêmicas são bastante raras. As mais comuns incluem dor de cabeça, calafrios e febre. Reações no local de aplicação da injeção incluem dor, coceira e vermelhidão. Diversos: aumento de creatinina e uréia no sangue, seguido de oligúria e anúria, insuficiência renal aguda, necrose tubular aguda, nefropatia tubular proximal, nefrose osmótica.

Estou ciente de que posso suspender o tratamento a qualquer momento, sem que este fato implique qualquer forma de constrangimento entre mim e meu médico, que se dispõe a continuar me tratando em quaisquer circunstâncias.

Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a fazer uso de informações relativas ao meu tratamento desde que assegurado o anonimato.

Declaro, finalmente, ter compreendido e concordado com todos os termos deste Consentimento Informado.

Assim, o faço por livre e espontânea vontade e por decisão conjunta, minha e de meu médico.

O meu tratamento constará dos seguintes medicamentos:

azatioprina
ciclofosfamida
ciclosporina
imunoglobulina humana