CONSULTA PÚBLICA Nº 7, DE 11 DE FEVEREIRO DE 2010

O Secretário de Atenção à Saúde, no uso de suas atribuições,

Considerando a importância do papel que desempenham os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) para a melhoria da qualidade da atenção à saúde, para a prescrição segura e eficaz, para a atualização e democratização do conhecimento, para a melhoria da qualidade da informação prestada aos doentes e para a melhoria dos processos gerenciais dos programas assistenciais;

Considerando a necessidade de se estabelecer critérios de diagnóstico e tratamento de enfermidades, e, observando ética e tecnicamente a prescrição médica, promover o uso racional dos medicamentos para o tratamento de doenças por meio de regulamentação de indicações e esquemas terapêuticos;

Considerando que os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas são resultado de consenso técnico-científico e são formulados dentro de rigorosos parâmetros de qualidade, precisão de indicação e posologia;

Considerando a necessidade de estabelecer mecanismos de acompanhamento de uso e de avaliação de resultados, garantindo assim a prescrição segura e eficaz;

Considerando a necessidade de se promover ampla discussão desses Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas, possibilitando a participação efetiva, na sua formulação, da comunidade técnico-científica, associações médicas, profissionais da saúde, associações depacientes, usuários e gestores do Sistema Único de Saúde (SUS) e da população em geral;

Considerando a necessidade de se atualizar o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas -Neutropenia - Tratamento com Estimuladores de Colônias de Células Progenitoras de Medula Óssea, estabelecidos pela Portaria SAS/MS n 862, de 04 de novembro de 2002; e

Considerando a Portaria SAS/MS n 375, de 10 de novembro de 2009, que aprova o roteiro a ser utilizado na elaboração de PCDT, no âmbito da Secretaria de Atenção à Saúde - SAS, resolve:

Art. 1º Submeter à Consulta Pública o PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS - ANEMIA APLÁSTICA, MIELODISPLASIA E NEUTROPENIAS CONSTITUCIONAIS USO DE FATORES ESTIMULANTES DE CRESCIMENTO DE COLÔNIAS DE NEUTRÓFILOS, constante do Anexo deste Ato e o Termo de Esclarecimento e Responsabilidade dele integrante.

Parágrafo único. O Protocolo Clínico e o Termo de Esclarecimento e Responsabilidade, de que trata este Artigo, encontramse disponíveis, também, no sítio: www.saude.gov.br/sas - legislação.

Art. 2º Estabelecer o prazo de 40 (quarenta) dias a contar da data da publicação desta Consulta Pública, para que sejam apresentadas sugestões, devidamente fundamentadas, relativas ao Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas de que trata o Artigo 1 desta Consulta Pública.

§1º As sugestões devem ser encaminhadas, exclusivamente, para o seguinte endereço eletrônico: pcdt.consulta2010@saude.gov.br, especificando o número da Consulta Pública e o nome do Protocolo no título da mensagem; e

§2º As sugestões enviadas deverão, obrigatoriamente, estar fundamentadas em:

I. Estudos Clínicos de fase III - realizados no Brasil ou exterior; e

II. Meta-análises de Ensaios Clínicos.

Art. 3º Determinar que o Departamento de Atenção Especializada - Secretaria de Atenção à Saúde coordene a avaliação das proposições apresentadas, elaborando a versão final consolidada do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas ora submetido à Consulta Pública, para que, findo o prazo estabelecido no Artigo 2 deste Ato, seja aprovado e publicado, passando a vigorar em todo o território nacional.

Parágrafo único. O novo Protocolo passará a vigorar em todo o território nacional após a devida aprovação e publicação por meio de Portaria específica.

Art. 4º Esta Consulta Pública entra em vigor na data de sua publicação.

ALBERTO BELTRAME

ANEXO

PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS

ANEMIA APLÁSTICA, MIELODISPLASIA E NEUTROPENIAS CONSTITUCIONAIS E MIELODISPLASIA

USO DE FATORES ESTIMUANTES DE CRESCIMENTO DE COLÔNIAS DE NEUTRÓFILOS

1. METODOLOGIA DE BUSCA DA LITERATURA

A revisão da literatura foi feita por meio de busca eletrônica no PUBMed/MEDLINE e em links relevantes (incluindo-se a Cochrane Controlled Trials Register) com as seguintes palavras-chave: granulocyte colony-stimulating factors [G-CSF] OR granulocyte-macrophage colony-stimulating factors [GM-CSF] OR white blood cell growth factors OR hematopoietic colony-stimulating factors AND neutropenia OR aplastic anemia OR myelodysplastic syndromes. Foi considerado o período de 2001 a dezembro de 2009 e os seguintes tipos de estudo: randomized controlled trial, meta-analysis, practice guidelines, reviews. Consideraram-se, também, referências relevantes já incluídas no protocolo anterior (04 de novembro de 2002), bem como aquelas derivadas dos artigos selecionados inicialmente.

2. INTRODUÇÃO

Os fatores de crescimento da linhagem mielóide (G-CSFfilgrastim/lenograstim e o GM-CSF - molgramostim/sargramostim) fazem parte da família de citocinas reguladoras da proliferação, diferenciação e ativação funcional das células hematopoiéticas mielóides (progenitoras e maduras).

O G-CSF regula a produção da linhagem neutrofílica. Sua administração em humanos promove aumento dose-dependente nos níveis de neutrófilos circulantes, sobretudo por reduzir o tempo de maturação da célula progenitora até o neutrófilo maduro. O filgrastim é uma glicoproteína produzida por técnica de DNA recombinante pela E.coli. Já o lenograstim é produzido por células derivadas de ovário de hamster. Ambos se ligam a receptores específicos da membrana de progenitores mielóides, promovendo a proliferação e diferenciação da linhagem neutrofílica e ativando funções fagocíticas e citotóxicas de neutrófilos maduros.

O GM-CSF estimula o crescimento de colônias de granulócitos, macrófagos e eosinófilos. Seu uso em humanos resulta em aumento dose-dependente dos neutrófilos, eosinófilos, macrófagos e, às vezes, linfócitos no sangue periférico. O molgramostim, em virtude de um número maior de efeitos adversos, é pouco usado.(1, 2)

Apesar de outras complicações, particularmente as hemorrágicas, as complicações infecciosas permanecem como as principais causas de morbimortalidade nos pacientes com anemia aplástica grave e mielodisplasia, sendo o grau de infecção diretamente relacionado com o grau da neutropenia. O impacto na qualidade de vida desses doentes é elevado, bem como os custos para o sistema de saúde.(3, 4).

A despeito do efeito benéfico do G-CSF em desfechos relevantes, como aumento do número de neutrófilos e redução do tempo de neutropenia, e, de modo menos consistente, redução do número de infecções e de internações hospitalares, não há diminuição de mortalidade, como se verá adiante.

Neste Protocolo, serão considerados como critério de inclusão os pacientes com anemia aplástica congênita ou adquirida, neutropenias constitucionais e aqueles com mielodisplasia, condições clínicas em que, apesar de não haver redução clara da mortalidade, as evidências na literatura apoiam o uso profilático ou terapêutico ambulatorial do G-CSF, com base em desfechos intermediários, mas relevantes.(5-12)

3. CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL DE DOENÇAS E PROBLEMAS RELACIONADOS À SAÚDE (CID-10)

-D46.0 Anemia refratária sem sideroblastos

-D46.1 Anemia refratária com sideroblastos

-D46.7 Outras síndromes mielodisplásicas

-D61.0 - Anemia aplástica constitucional

-D61.1 - Anemia aplástica induzida por drogas

- D61.2 -Anemia aplástica devida a outros agentes externos

-D61.3 - Anemia aplástica idiopática

-D61.8 - Outras anemias aplásticas especificadas

-D70 - Agranulocitose

- Z94.8 - Outros órgãos e tecidos transplantados

4. DIAGNÓSTICO

Neutropenia pode ser definida como leve (1.0001.500/mm3), moderada (500-1.000/mm3) ou grave (<500/mm3) (13). Pode-se, ainda, classificá-la conforme os graus de toxicidade do esquema quimioterápico, em: grau I: 1.500-2.000/mm3; grau II: 1.000 a 1.500/mm3; grau III: 500 a 1.000/mm3; e grau IV: <500mm3 (National Cancer Institute/ EUA).

Neutropenia febril é definida como temperatura oral isolada≥38,3C ou ≥38,0C por ≥1 hora, associada a contagem absoluta de neutrófilos <500/mm3, ou <1000/mm3 com previsão de queda para <500/mm3 nas 24h a 48h subseqüentes (Infectious Diseases Society of America - IDSA).(13).

Neutropenia crônica grave é definida por contagem absoluta de neutrófilos < 500/mm3, com duração de meses a anos. Estão incluídas nessa categoria a neutropenia congênita, a neutropenia cíclica e a neutropenia idiopática. (14, 15).

A freqüência e gravidade das infecções dependem não só da contagem e da velocidade de queda dos neutrófilos, como de anormalidades da função fagocitária ou de outros déficits na função imunológica, do grau do dano causado pelo tratamento à mucosa e à barreira mucociliar, da história de tratamento radio ou quimioterápico anterior, de outras condições do hospedeiro, e do germe específico (quadros 1 e 2).(13, 16-22).

Quadro1: Estratificação de risco na neutropenia febril (13, 16-22)

GRUPO DE RISCO	CARACTERÍSTICAS DOS PACIENTES
Alto risco	neutropenia grave (<100/mm3) e prolongada(>10dias); neoplasia hematológica; doença primárianão-controlada; TCTH; idade>60-65 anos; comorbidade significativa* ou baixo estado de performance**; sepse/choque, infecção profunda/grave (ex.: PNM, meningite, infecção fúngica invasiva)
Risco intermediário	tumores sólidos ? QT intensiva? TCTH autólogo;duração moderada de neutropenia (7-10dias); comorbidade mínima; estabilidade clínica e hemodinâmica.
Baixo risco	tumores sólidos ? QT convencional; nenhuma comorbidade, neutropenia de curta duração (≤7dias);estabilidade clínica e hemodinâmica; FOI ou infecção não-complicada (ex.: ITU, celulite não-complicada)

Legenda: TCTH: transplante de células-tronco hematopoiéticas; PNM: pneumonia; QT: quimioterapia; FOI: febre de origem indeterminada

* insuficiência respiratória/hipóxia,

confusão mental, insuficiência cardíaca congestiva (NYHA classes III-IV), arritmia cardíaca não controlada apesar de tratamento adequado, insuficiência renal (Creatinina >2x valor superior do normal - VSN), disfunção hepática (Bilirrubina>2,5xVSN ou ASTALT>4xVSN), graus III-IV vômito, mucosite ou diarréia, hipercalcemia sintomática, coagulação intravascular disseminada, sangramento não controlado (requerendo transfusões)(18, 20)

** Critério de Toxicidade do ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) ≥3(23) Adaptado de (17)

Quadro 2: Escore para identificação de pacientes com neutropenia febril de baixo risco no momento do início da febre (20)

Característica	Escore
Grau de doença Ausência de sintomas Sintomas leves Sintomas moderados	5 5 3
Hipotensão arterial ausente	5
DPOC* ausente	4
Tumor sólido ou ausência de infecção fúngica prévia	4
Desidratação ausente	3
Início ambulatorial da febre	3
Idade < 60 anos**	2

Legenda: Escore ≥ 21 indicativo de baixo-risco para complicações e morbidade (pontuação máxima = 26).

* DPOC: Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica

** não se aplica a pacientes ≤ 16 anos

Em pacientes ≤ 16 anos, são indicativos de baixo risco para infecções bacterianas graves: contagem inicial de monócitos ≥100/mm3, ausência de comorbidades, e radiografia de tórax normal.(19)

Em linhas gerais, pacientes que têm bom estado geral e não apresentam comorbidades, mucosite, infecção documentada e complicações metabólicas/orgânicas podem ser considerados de baixo risco.(13, 18-20, 22) Pacientes com neutropenia crônica grave (congênita, cíclica ou idiopática) ou mielodisplasia, de maneira geral, predominam na classe alto risco.

5. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

Serão incluídos, neste protocolo, todos os pacientes (adultos e crianças) que apresentarem pelo menos uma das condições clínicas abaixo:

a) anemia aplástica grave em terapia com imunossupressão (uso ambulatorial e hospitalar) (ciclosporina, corticóide, e imunoglobulina antitimocítica ou antilinfocítica) - vide casos especiais: GCSF liberado para adultos e crianças com contagem de neutrófilos abaixo de 200/mm3. Estudos atuais mostram que o G-CSF apresenta valor limitado nesta doença. (24, 25) Seu uso dependerá do julgamento clínico em situações específicas. Quando utilizado, deve ser aplicado somente nos primeiros 90 dias de imunossupressão. O uso isolado do fator não é preconizado;

b) neutropenia crônica (constitucional) grave (neutropenia congênita, cíclica ou idiopática) - uso hospitalar e ambulatorial. (26, 27) O uso, em longo prazo, do G-CSF está relacionado com aumento mantido na contagem absoluta de neutrófilos em mais de 90% dos pacientes e redução na incidência de infecções graves.(15, 27-29) Preconiza-se o uso de filgrastim/molgramostim em doses baixas (1 a 5mcg/kg diariamente ou a cada 2 a 7 dias).(30) Critério de inclusão: número total de neutrófilos igual ou inferior a 500/mm3; dependendo da situação clínica, o uso do filgrastim/molgramostim pode justificarse com contagens maiores, embora as evidências, nesses casos, não sejam claras;(31)

c) mielodisplasia com neutropenia grave e infecção de repetição (uso ambulatorial e hospitalar) - indicação recomendada para adultos, de forma individualizada, como terapêutica de suporte isolada ou em combinação com estimuladores da eritropoiese, no tratamento de doentes com mielodisplasia de baixo risco ou risco intermediário-1 do International Prognostic Scoring System (IPSS), com contagem de neutrófilos abaixo de 500/mm3 e infecções resistentes e/ou de repetição requerendo hospitalizações.(32) Parece haver benefício do uso prolongado, intermitente, do G-CSF/GM-CSF neste contexto, sem um aumento aparente no risco de evolução para leucemia mielóide aguda.(32-38) Os fatores de crescimento hematopoiético aumentam, de forma dose-dependente, o nível de neutrófilos circulantes em 60% a 100% dos pacientes, chegando a níveis normais em grande parte dos casos, e pode contribuir para melhora clínica e na qualidade de vida desses pacientes.(39, 40) Interrupção no uso dos fatores é seguida de queda na contagem de neutrófilos circulantes (34, 35, 37) Estudos prospectivos em adultos sugerem um efeito sinérgico do uso combinado de CSF com eritropoietina na resposta eritróide.(33, 41-45) O uso dos fatores de crescimento hematopoiético na mielodisplasia de alto risco (IPSS intermediário-2 ou alto) parece não oferecer benefício e não está recomendado.(33, 36).

O uso de fatores de crescimento hematopoiético está também recomendado, com base em determinados critérios, nas situações clínicas a seguir, mas não serão abordados neste protocolo:

a) mobilização de células progenitoras para transplante de medula óssea (uso hospitalar e ambulatorial);

b) neutropenia associada ao transplante de medula óssea (uso hospitalar ou ambulatorial);

c) neutropenia induzida por quimioterapia (uso hospitalar ou ambulatorial);

e) Síndrome de Imunodeficiência Adquirida (SIDA) com neutropenia (uso ambulatorial);

h) Hepatite C com neutropenia secundária ao uso de alfainterferona/alfapeginterferona associado ou não à ribavirina - uso hospitalar ou ambulatorial.

As situações referidas acima são tratadas em regulamentos específicos.

6. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

Não deverão ser incluídos pacientes portadores de hipersensibilidade ao filgrastim/molgramostim ou a proteínas derivadas de escherichia coli.

A utilização de fatores de crescimento hematopoiético não será recomendada, por falta de evidências científicas de eficácia sobre desfechos clínicos relevantes, nas seguintes situações:

-gestantes ou mães que estejam amamentando: são medicamentos incluídos na Categoria C da classificação do FDA; faltam estudos em humanos; não está estabelecido se fatores de crescimento hematopoiético são eliminados pelo leite materno; não há relatos de efeitos adversos relacionados à amamentação em humanos; deve-se, pois, considerar a relação risco-benefício potencial de seu uso neste contexto;

-agranulocitose associada a medicamentos: alguns estudos mostram benefício no uso de fatores de crescimento hematopoiético na agranulocitose secundária ao uso de medicamentos, especialmente na redução do tempo de neutropenia e na incidência de complicações infecciosas ou fatais; medicamentos mais comumente implicados são: clozapina, carbamazepina, dapsona, dipirona, propiltiouracil, metimazol, carbimazol, penicilina G, procainamida, rituximabe, antiinflamatórios não-esteróides, sulfassalazina e ticlopidina; no entanto, os estudos disponíveis são relatos de casos, evidência considerada insuficiente para justificar sua recomendação para esses medicamentos.(27, 46-48)

Sua utilização também não está recomendada em leucemia aguda refratária(36), neutropenia febril em pacientes em quimioterapia de tumores sólidos em geral (exceto casos particulares de câncer de mama e pulmão de pequenas células)(5, 49), pacientes críticos não neutropênicos(50), sepse neonatal não associada a neutropenia(51-53) e outras condições infecciosas, como pneumonia, "pé diabético", doença de Crohn (fístulas).

7. CASOS ESPECIAIS

7.1- Anemia aplástica grave em terapia com imunossupressão (uso ambulatorial e hospitalar) (ciclosporina, corticóide, e imunoglobulina antitimocítica ou antilinfocítica) - indicação recomendada para adultos e crianças com contagem de neutrófilos abaixo de 200/mm3. (54) Estudos atuais mostram que o G-CSF apresenta valor limitado nesta doença. (24, 25) Parece haver benefício mais claro apenas nos casos menos graves, quando, usualmente, seu uso não seria requerido.(34) O uso isolado do fator não é preconizado.(34) Embora haja recuperação mais rápida de neutrófilos quando administrado juntamente com a terapia imunossupressora, não há vantagem significativa em termos de resposta hematológica global ou sobrevida.(34) Seu uso dependerá do julgamento clínico em situações específicas.(55-57) O aumento na contagem de neutrófilos (>500/mm3) nos primeiros três meses é preditivo de resposta e sobrevida nestes pacientes.(58) O uso de fatores de crescimento hematopoiético, portanto, pode permitir a identificação de não-respondedores, e orientar o encaminhamento destes para o transplante. Quando utilizado, deve ser aplicado somente nos primeiros 90 dias de imunossupressão.(54, 59)

7.2-Sepse neonatal associada a neutropenia grave: faltam estudos para determinar um benefício claro de seu uso rotineiro neste contexto, apesar disso a gravidade e a inexistência de alternativas podem justificar sua utilização.(60, 61)

8. TRATAMENTO

O uso dos fatores de crescimento de linhagem mielóide deve levar em consideração a avaliação de risco global do paciente, no que se refere a:

-contagem de neutrófilos (atual ou prevista);

- condições relacionadas ao paciente (fatores de risco): idade, presença de comorbidades;

- condições clínicas significativas, história de tratamento radio- ou quimioterápico anterior;

-doença de base;

-toxicidade do tratamento;

-intenção do tratamento (curativo ou paliativo).

Há consenso internacional nas recomendações dos fatores estimulantes de linhagem mielóide, para tratamento da neutropenia, em pacientes com doenças hematológicas ou não hematológicas embasados por ensaios clínicos randomizados (25, 54, 59, 62-65) e meta-análises (24) em especial na neutropenia crônica grave e na mielodisplasia.

8.1. FÁRMACOS

-Filgrastim: frasco-ampola 300mcg/1mL;

-Molgramostim: frasco-ampola 300mcg/1mL.

8.2 ESQUEMA DE ADMINISTRAÇÃO E TEMPO DE TRATAMENTO

De modo geral, utilizam-se os G-CSF e GM-CSF na dose de 5mcg/kg/dia para a maioria das situações clínicas. Na mobilização de células-tronco periféricas (CTP) para transplante, emprega-se, usual-mente, a dose de 10mcg/kg/dia:(13, 66, 67).

-NEUTROPENIA CRÔNICA (CONSTITUCIONAL) GRAVE (NEUTROPENIA CONGÊNITA, CÍCLICA E IDIOPÁTICA) uso ambulatorial e hospitalar. Tratamento eficaz é obtido com doses entre 1 e 10mcg/kg/dia. (15) Uso diário ou em dias alternados em longo prazo. Iniciar com 5mcg/kg/dia. A dose pode ser escalonada para 10mcg/kg/dia em caso de não-resposta, com incrementos posteriores de 10mcg/kg/dia a cada 14 dias, até a obtenção de uma contagem de neutrófilos superior a 1000-1.500/mm3.(15). Em seguida, reduzir a dose progressivamente e utilizar a menor dose suficiente para manter as contagens de neutrófilos acima de 500/mm3.(15, 28, 63, 68-70) Consideram-se não respondedores os pacientes que não tenham obtido contagem satisfatória (para esta indicação específica) com até 120mcg/kg/dia de G-CSF.(15) Em tais pacientes, o transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) ou terapias adicionais devem ser considerados; (71).

-ANEMIA APLÁSTICA GRAVE EM TERAPIA COM IMUNOSSUPRESSÃO - uso ambulatorial e hospitalar (ciclosporina, corticóide, e soro antitimocítico ou antilinfocítico). Seu uso dependerá do julgamento clínico em situações específicas.(55-57, 59) Quando utilizado, deve ser iniciado, na dose de 5mcg/kg/dia, se contagem de neutrófilos abaixo de 200/mm3 no momento do início do esquema de imunossupressão.(54) Manter o tratamento por até 90 dias, ou interromper antes caso ocorra resposta da doença de base à terapia imunossupressora;

-MIELODISPLASIA COM NEUTROPENIA GRAVE E INFECÇÃO DE REPETIÇÃO (uso ambulatorial e hospitalar): iniciar com 5mcg/kg/dia se a contagem de neutrófilos estiver abaixo de 500/mm3 e ocorrerem infecções resistentes e/ou de repetição que necessitem de hospitalizações. (31, 36, 40, 72) Manter o uso na dose indicada até a obtenção de uma contagem estável de neutrófilos superior a 1.000/mm3.(40) Em seguida, reduzir a dose progressivamente e utilizar a menor dose suficiente para manter as contagens de neutrófilos acima de 500/mm3. A administração pode ser mantida de forma intermitente (2 ou 3 vezes por semana), em doses baixas (15mcg/kg/dia), associada ou não à alfaepoetina, ajustando-se a dose à resposta obtida. (2, 31, 36, 40, 67, 72) Para o efeito sinérgico com a alfaepoetina, uma dose média diária ou intermitente (2 ou 3 vezes por semana) de 1-2mcg/kg/dia costuma ser eficaz na normalização da contagem de neutrófilos.(41, 44, 72, 73)

A administração de filgrastim (G-CSF) pode ser feita por infusão intravenosa ou por via subcutânea. A via preferencial é a subcutânea pela melhor relação custo/benefício. (13, 66, 67, 74)

O molgramostim, pouco utilizado atualmente, é administrado de maneira semelhante ao G-CSF (dose total, posologia e vias de administração). Seus resultados são comparáveis aos do G-CSF. (13, 66, 67)

8.3 CUIDADOS ESPECIAIS (5)

-Não se recomenda o escalonamento de doses fora do contexto da neutropenia crônica (constitucional) grave ou do TCTH;

-suspender o uso em caso de leucocitose (contagem de leucócitos superior a 10.000/mm3); nas condições em que não se prevê recuperação medular, como nas neutropenias congênitas e nas mielodisplasias, preconiza-se o uso da menor dose possível para manter a contagem de neutrófilos superior a 500/mm3;

-crianças: não há evidências de alterações no crescimento e desenvolvimento, maturação sexual e das funções endócrinas com o uso do G-CSF; os efeitos adversos parecem ser semelhantes aos dos adultos.(14)

8.4 BENEFÍCIOS ESPERADOS

8.4.1. BENEFÍCIOS GERAIS (EVIDÊNCIA CONSISTENTE):(5, 6, 8-13, 18, 24, 66, 67, 74-101)

-aumento do número de neutrófilos;

- redução no tempo de neutropenia;

- redução na incidência de neutropenia grave;

- redução no tempo de neutropenia febril.

8.4.2. BENEFÍCIOS ESPECÍFICOS:

ANEMIA APLÁSTICA GRAVE: (102)

-recuperação mais rápida de neutrófilos quando administrado juntamente com a terapia imunossupressora;(54-56, 59, 62, 103, 104)

-redução na taxa de recidiva ou falha com a terapia imunossupressora; (24, 59, 62)

- de modo menos consistente, redução na taxa de infecções graves;(59)

NEUTROPENIA CRÔNICA GRAVE: (15, 27-29)

-aumento na produção e maturação de neutrófilos; (63, 105)

-aumento no número de neutrófilos circulantes em cerca de 90% dos casos; (15, 63, 69)

-redução na incidência e duração dos eventos infecciosos; (63, 105)

- redução na incidência de infecções graves; (27, 105, 106)

- redução no tempo de uso de antibióticos; (15, 63, 106)

-aumento na sobrevida global; (107)

MIELODISPLASIA DE BAIXO RISCO OU RISCO INTERMEDIÁRIO-1 (IPSS):(102)

-aumento no nível de neutrófilos circulantes; (32-37, 65, 108)

-menor incidência de infecções;(65, 108)

-efeito sinérgico do uso combinado com eritropoietina na resposta eritróide(33, 41, 42, 44, 45) e, em alguns casos, na sobrevida global.(33)

9. MONITORIZAÇÃO

-Hemograma completo com diferencial e contagem de plaquetas devem ser realizados duas ou três vezes por semana ou ajustado para cada contexto clínico particular.(109) Este controle pode ser mais espaçado no caso de doenças crônicas;

-Em vista do potencial de toxicidade hepática e renal e de hiperuricemia (vide item 9.1), sobretudo com o uso prolongado, sugere-se avaliação bioquímica a cada quatro semanas, que deve incluir ALT e AST, creatinina e ácido úrico;

- Atentar para possíveis sinais clínicos, como esplenomegalia, urticária, hipotireoidismo, alterações oculares, a cada avaliação clínica;

-Nas neutropenias congênitas e mielodisplasias, aspirado de medula óssea deve ser realizado em casos de uso crônico, antes e após o início da medicação, a intervalos de 6 meses a 1 ano, com base na avaliação de risco inicial, para estudo morfológico, citogenético, relação mielóide/eritróide e, se disponível, avaliação de unidades formadoras de colônias de granulócitos-macrófagos.(27) Se houver sinais incipientes de mielodisplasia, como a presença de alteração citogenética clonal isolada sem outras evidências de doença, ou mutação isolada do receptor para os fatores de crescimento hematopoiético, pode-se adotar conduta conservadora. Recomenda-se, como opção neste caso, reduzir a dose do fator ao máximo e monitorar os sinais de progressão, se houver, para doença maligna manifesta. (107, 110)

9.1 EFEITOS ADVERSOS:

-Dor osteomuscular é a complicação mais freqüente.(111) Podem, ainda, ocorrer: sintomas "gripais", cefaléia, artralgia, parestesia, sintomas gastrointestinais, esplenomegalia leve, plaquetopenia moderada, anemia, osteopenia/osteoporose, hipotireoidismo, hiperuricemia, alterações hepáticas e renais, e, mais raramente, febre, fotofobia, reações alérgicas e anafiláticas, exacerbação de doenças autoimunes latentes, injúria pulmonar e eventos cardiovasculares; há relatos de casos isolados de ruptura esplênica com dose de fatores de crescimento hematopoiético 20mcg/kg/dia em doadores sadios.(68, 111-113).

-Os efeitos adversos do filgrastim e do molgramostim estão discriminados no "Termo de Esclarecimento e Responsabilidade", em anexo.

9.2 Potencial para efeitos adversos:

-É possível que estes medicamentos atuem como fatores de crescimento para clones leucêmicos já existentes, efeito observado in vitro mas ainda não comprovado in vivo;(5, 77-85, 114) pacientes com neutropenia congênita e síndrome de Shwachman-Diamond em uso de G-CSF parecem apresentar maior risco de desenvolver mielodisplasia e leucemia mielóide aguda;(107, 115) no entanto, é possível que isto esteja mais relacionado à própria história natural da doença (o uso de G-CSF, ao prolongar a sobrevida, poderia permitir o acúmulo gradativo de aberrações genéticas em pacientes já predispostos para transformação maligna);(69, 107, 110)

- o Severe Chronic Neutropenia International Registry (SCNIR), que apresenta como um de seus principais objetivos o monitoramento da ocorrência de efeitos adversos resultantes do uso de G-CSF em pacientes com neutropenia congênita, cíclica ou idiopática, não demonstrou efeitos especificamente relacionados ao seu uso prolongado (por mais de 11 anos, em uso diário ou alternado) ou à dose de tratamento;(14, 68)

- particularmente na mielodisplasia, transformação para leucemia manifesta é ocorrência natural da doença; (69, 113, 116);

-em pacientes com anemia aplástica e tratamento imunossupressor, o risco associado ao uso do G-CSF é controverso; parece haver risco aumentado de mielodisplasia no uso em longo prazo (> 3 meses) em pacientes que não respondem à terapia imunossupressora em 6 meses;(117, 118) no entanto, estudos bem delineados, com seguimento de 10 anos ou mais são necessários.(34, 119)

10. ACOMPANHAMENTO PÓS-TRATAMENTO

-O tempo de tratamento varia conforme cada contexto clínico e/ou doença de base. Uso crônico continuado (com administração diária ou intermitente) é previsto nas neutropenias crônicas graves e em casos individualizados de mielodisplasia. Os critérios para suspensão do medicamento estão descritos no item 8 -"Tratamento".

-A reavaliação dos tratamentos crônicos deve basear-se no julgamento clínico, sugerindo-se, para tal, intervalos mínimos mensais/bimensais.

11. REGULAÇÃO/CONTROLE/AVALIAÇÃO PELO GESTO R

O tratamento com os medicamentos preconizados neste Protocolo para pacientes com qualquer diagnóstico previsto, em tratamento em regime de internação hospitalar, é de responsabilidade do Hospital, estando seu custeio incluído na respectiva Autorização de Internação Hospitalar - AIH.

Deve-se observar os regulamentos específicos para o uso e fornecimento de G-CSF ou GM-CSF em caso de neutropenia induzida por quimioterapia, Síndrome de Imunodeficiência Adquirida (SIDA) com neutropenia e Hepatite C com neutropenia secundária ao uso de alfainterferona/alfapeginterferona.

Há de se observar os critérios de inclusão e exclusão de doentes neste Protocolo, a duração e a monitorização do tratamento, bem como para a verificação periódica das doses de medicamento(s) prescritas e dispensadas, e da adequação de uso e do acompanhamento pós-tratamento.

12. TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE - TER

É obrigatória a cientificação do paciente ou de seu responsável legal dos potenciais riscos, benefícios e efeitos colaterais ao uso dos medicamentos preconizados neste protocolo. O TER é obrigatório ao se prescrever medicamento do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica.

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TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE

Filgrastim e Molgramostim

Eu, _________________________________________ (no-me do(a) paciente), declaro ter sido informado(a) claramente sobre os benefícios, riscos, contra-indicações e principais efeitos adversos relacionados ao uso dos medicamentos filgrastim e molgramostim, indicados para o tratamento de neutropenias.

Os termos médicos foram explicados e todas as minhas dúvidas foram resolvidas pelo médico ______________________________(nome do médico que prescreve).

Assim declaro que:

Fui claramente informado(a) de que o medicamento que pas-so a receber pode trazer as seguintes melhorias:

- aumento do número de células brancas do sangue (neutrófilos);

- redução no tempo de neutropenia (células brancas reduzidas no sangue);

- redução na incidência de neutropenia grave;

- redução no tempo de neutropenia febril.

Fui também claramente informado a respeito das seguintes contraindicações, potenciais efeitos adversos e riscos:

- não se sabe ao certo os riscos do uso deste medicamento na gravidez, portanto, caso engravide, devo avisar imediatamente ao meu médico;

- não foi estabelecido se os medicamentos são eliminados pelo leite materno. Não há relatos de problemas relacionados à amamentação em humanos. Entretanto, é fundamental discutir com o médico antes de amamentar;

- câncer: existem indícios de que pacientes em uso destes medicamentos podem desenvolver câncer, porém estudos mais aprofundados são necessários;

-Podem ocorrer os seguintes eventos adversos: redução do número de glóbulos vermelhos (anemia), redução do número de plaquetas (o que pode acarretar sangramentos), aumento dos glóbulos brancos para valores acima dos níveis normais; risco de ocorrência de "síndrome mielodisplástica" e leucemia mielóide aguda; dor de cabeça; infarto do miocárdio, arritmias, hipotensão; diminuição da função da tireóide (hipotireoidismo); aumento de ácido úrico no sangue (hiperuricemia); perda de apetite (anorexia), náuseas, alterações no paladar; possibilidade de toxicidade pulmonar, possibilidade de toxicidade sobre o fígado e os rins; reações alérgicas de pele; dores nos ossos, músculos e articulações; sensibilidade à luz (fotofobia) e problemas oculares; reações anafiláticas; febre; aumento do tamanho do baço (esplenomegalia) e ruptura de baço (raro).

Fui também informado de que estes medicamentos são utilizados para ajudar o organismo a produzir células brancas do sangue, prevenindo infecções em pacientes que estão com baixa resistência devido ao uso de outros medicamentos, transplantes ou portadores de doenças do sangue.

Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-me a devolvê-lo caso não queira ou não possa utilizá-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei também que continuarei ser atendido, inclusive em caso de eu desistir de usar o medicamento.

Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a fazer uso de informações relativas ao meu tratamento, desde que assegurado o anonimato.

O meu tratamento constará do seguinte medicamento:

Filgrastim

Molgramostim

Local: Data:
Nome do paciente:
Cartão Nacional de Saúde:
Nome do responsável legal:
Documento de identificação do responsável legal:
Assinatura do paciente ou do responsável legal
Médico Responsável:	CRM:	UF:
Assinatura e carimbo do médico Data:____________________

Observação: Este Termo é obrigatório ao se solicitar o fornecimento de medicamento do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica (CEAF) e deverá ser preenchido em duas vias, ficando uma arquivada na farmácia e a outra entregue ao usuário ou seu responsável legal."