CONSULTA PÚBLICA Nº 9, DE 10 DE MARÇO DE 2010

O Secretário de Atenção à Saúde, no uso de suas atribuições,

Considerando a importância do papel que desempenham os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) para a melhoria da qualidade da atenção à saúde, para a prescrição segura e eficaz, para a atualização e democratização do conhecimento, para a melhoria da qualidade da informação prestada aos doentes e para a melhoria dos processos gerenciais dos programas assistenciais;

Considerando a necessidade de se estabelecer critérios de diagnóstico e tratamento de enfermidades e, observando ética e tecnicamente a prescrição médica, promover o uso racional dos medicamentos para o tratamento de doenças por meio de regulamentação de indicações e esquemas terapêuticos;

Considerando que os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas são resultado de consenso técnico-científico e são formulados dentro de rigorosos parâmetros de qualidade, precisão de indicação e posologia;

Considerando a necessidade de estabelecer mecanismos de acompanhamento de uso e de avaliação de resultados, garantindo assim a prescrição segura e eficaz;

Considerando a necessidade de se promover ampla discussão desses Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas, possibilitando a participação efetiva, na sua formulação, da comunidade técnico-científica, associações médicas, profissionais da saúde, associações depacientes, usuários e gestores do Sistema Único de Saúde (SUS) e da população em geral;

Considerando a necessidade de atualizar o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas - Doença de Wilson, estabelecidos pela Portaria SAS/MS nº 844, de 31 de outubro de 2002; e

Considerando a Portaria SAS/MS nº 375, de 10 de novembro de 2009, que aprova o roteiro a ser utilizado na elaboração de PCDT, no âmbito da Secretaria de Atenção à Saúde - SAS, resolve:

Art. 1º Submeter à Consulta Pública o PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS - DOENÇA DE WILSON, constante do Anexo deste Ato e o Termo de Esclarecimento e Responsabilidade dele integrante.

Parágrafo único. O Protocolo Clínico e o Termo de Esclarecimento e Responsabilidade, de que trata este Artigo, encontramse disponíveis, também, no sítio: www.saude.gov.br/sas - legislação.

Art. 2º Estabelecer o prazo de 30 (trinta) dias, a contar da data da publicação desta Consulta Pública, para que sejam apresentadas sugestões, devidamente fundamentadas, relativas ao Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas de que trata o Artigo 1º desta Consulta Pública.

§ 1º As sugestões devem ser encaminhadas, exclusivamente, para o seguinte endereço eletrônico: pcdt.consulta2010@saude.gov.br, especificando o número da Consulta Pública e o nome do Protocolo no título da mensagem;

§ 2º As sugestões enviadas deverão, obrigatoriamente, estar fundamentadas em:

I. Estudos Clínicos de fase III - realizados no Brasil ou exterior; e
II. Meta-análises de Ensaios Clínicos.

Art. 3º Determinar que o Departamento de Atenção Especializada - Secretaria de Atenção à Saúde coordene a avaliação das proposições apresentadas, elaborando a versão final consolidada do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas ora submetido à Consulta Pública, para que, findo o prazo estabelecido no Artigo 2º deste Ato, seja aprovado e publicado, passando a vigorar em todo o território nacional.

Parágrafo único. O novo Protocolo passará a vigorar em todo o território nacional após a devida aprovação e publicação por meio de Portaria específica.

Art. 4º Esta Consulta Pública entra em vigor na data de sua publicação.

ALBERTO BELTRAME

ANEXO

Protocolo clínico e diretrizes terapêuticas

Doença de Wilson

1. METODOLOGIA DE BUSCA DA LITERATURA

Para a análise de eficácia dos tratamentos específicos da Doença de Wilson foram realizadas as buscas nas bases descritas a seguir e selecionadas para avaliação meta-análises, revisões sistemáticas e ensaios clínicos randomizados, controlados e duplo-cegos publicados até a data limite de 31/12/2009.

Na base Medline/Pubmed foi utilizada a estratégia "Hepatolenticular Degeneration "[Mesh] limitada a "Humans, Clinical trial". Das 40 referências encontradas, apenas 1 ensaio clínico foi evidenciado, sendo a comparação entre trientina e tetratiomolibdato, que não estão disponíveis no Brasil. Na base Cochrane utilizou-se "Hepatolenticular Degeneration". Nenhuma meta-análise sobre Doença de Wilson foi encontrada.

Foram consultados ainda o "UpToDate", versão 17.3, através do site http://www.uptodateonline.com, livros texto e artigos não indexados que nortearam a elaboração deste protocolo.

2. INTRODUÇÃO

A doença de Wilson (DW) é uma doença genética com manifestações clínicas conseqüentes a um defeito no metabolismo no cobre, 1 que leva ao seu acúmulo. Foi descrita pela primeira vez por Kinnear Wilson(2) em 1912. Caracteriza-se por ter uma herança autossômica recessiva, sendo que o gene envolvido é o ATP7B, situado no braço longo do cromossoma (13). Aproximadamente 1 em 30.000 indivíduos são homozigotos para essa doença, sendo que os heterozigotos não desenvolvem a doença e não precisam ser tratados. O gene ATP7B está contido em uma área do DNA de aproximadamente 80kb, contém 22 exons transcritos em um RNA mensageiro de aproximadamente 7,8kb que tem alta expressão no fígado. Existem diversos tipos de mutações nesse gene que podem causar a DW(1).

A absorção de cobre proveniente da dieta excede as quantidades diárias necessárias. Sua excreção pelos hepatócitos na bile é essencial para a manutenção da homeostase deste meta (l3). Aparentemente o produto do gen ATP7B está presente no sistema de Golgi e é essencial para o transporte do cobre através das membranas das organelas intracelulares. A ausência ou função diminuída do ATP7B diminui a excreção hepática de cobre e causa o acúmulo deste metal na DW(1).

A ceruloplasmina é uma glicoproteína sintetizada no fígado e que contém 6 átomos de cobre por molécula. O defeito no transporte intra-celular de cobre leva a uma diminuição na incorporação de cobre na ceruloplasmina. Acredita-se que a ausência de cobre na ceruloplasmina deixe a molécula menos estável, sendo o motivo pelo qual o nível circulante de ceruloplasmina nos pacientes com DW está diminuído(1).

Quando a capacidade de acúmulo de cobre no fígado é excedida ou quando há dano hepatocelular, há a liberação de cobre na circulação e o nível de cobre sérico não ligado à ceruloplasmina torna-se elevado. Este cobre circulante deposita-se em tecidos extrahepáticos, sendo que um dos principais locais para a sua deposição é o cérebro, causando dano neuronal e sendo a responsável pelas manifestações neurológicas e psiquiátricas da DW(1).

As manifestações clínicas da DW devem-se, principalmente, ao acometimento hepático e do sistema nervoso central(1), sendo extremamente variáveis(3). Sem tratamento a doença evolui para insuficiência hepática, doença neuropsiquiátrica, falência hepática e morte. As manifestações hepáticas da DW podem variar de um quadro assintomático até casos com cirrose descompensada. Alguns casos podem se apresentar como hepatite fulminante(3). As manifestações clínicas do sistema nervoso central podem, em alguns casos, ser a forma de apresentação da doença. Os sinais e sintomas mais freqüentes são anormalidades motoras similares às da doença de Parkinson, incluindo distonia, hipertonia, rigidez, tremores e disartria. Em até 20% dos casos os pacientes podem ter sintomas exclusivamente psiquiátricos, sendo estes muito variáveis e incluindo depressão, fobias, comportamento compulsivo, agressivo ou anti-social3. A DW também pode causar dano renal (nefrocalcinose, hematúria, aminoacidúria), hemólise, hipoparatireoidismo, artrite, artralgias, osteoartrose, cardomiopatia e arritmias.

As opções para o tratamento são farmacológicas e o transplante hepático. Também se deve seguir dieta com baixa quantidade de cobre, principalmente nas fases iniciais da doença. Os alimentos com quantidade mais elevada de cobre são os frutos do mar, chocolate, amêndoas, café, feijão, fígado, cogumelos e soja (3). Contudo, a dieta isoladamente não é suficiente para o tratamento.

O transplante deve ser reservado para pacientes com doença hepática terminal ou fulminante (1,3).

O tratamento farmacológico é baseado em quelantes e sais de zinco5. Os quelantes são a penicilamina(6), o dimercaprol (british anti-Lewisite -BAL), a trientina(7,8) e o tetratiomolibdato. Agem removendo e detoxificando o cobre intra e extracelular, sendo que a maior experiência de uso é com a penicilamina. Os sais de zinco agem diminuindo a absorção intestinal de cobre(9).

O BAL não é usado por ter muitos efeitos adversos, e a trientina e o tetratiomolibdato não estão registrados no Brasil.

Normalmente o tratamento é iniciado com os quelantes, que são usados, associados ou não aos sais de zinco, na remoção do excesso de cobre depositado. Alguns autores recomendam que, após a remoção pelos quelantes do excesso de cobre depositado, os sais de zinco poderiam ser utilizados em monoterapia para prevenir o reacúmulo de cobre(1). Contudo essa conduta não é uniforme, pois existem relatos na literatura de casos de piora neurológica e também de descompensação hepática progressiva refratária à reinstituição do tratamento causadas pela interrupção dos quelantes.

3. DIAGNÓSTICO

A DW deve ser especialmente considerada em pacientes jovens com sintomas extrapiramidais, em pacientes com doença psiquiátrica atípica, naqueles com hemólise inexplicada ou manifestações de doença hepática sem outra causa aparente1. O diagnóstico é feito pela soma dos achados clínicos e laboratoriais. São indicativos da doença, além dos sinais e sintomas expostos acima, a presença de anéis de Kayser-Fleisher na córnea, ceruloplasmina sérica baixa, concentração hepática de cobre elevada (acima de 250 mcg por grama de tecido hepático seco) e excreção urinária de cobre elevada (cobre urinário basal de 24 h acima de 100 mcg) (1,4).

4. CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL DE DOENÇAS E PROBLEMAS RELACIONADOS À SAÚDE (CID 10)

- E83.0 Distúrbios do metabolismo do cobre

5. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

Serão incluídos no protocolo de tratamento pacientes que se enquadrem em uma das seguintes situações:

presença de todos os seguintes critérios: (1) Presença de anéis de Kayser-Fleischer em exame de lâmpada de fenda realizado por oftalmologista; (2) concentração sérica de ceruloplasmina reduzida; (3) cobre urinário basal de 24 h acima de 100 mcg;

concentração hepática de cobre acima de 250 mcg por grama de tecido hepático seco; ou

teste molecular mostrando mutação no gene ATP7B associada com DW.

6. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

Serão excluídos do presente protocolo os pacientes que apresentarem pelo menos um dos seguintes critérios:

a) concentração hepática de cobre abaixo de 50mcg por grama de tecido hepático seco na ausência de tratamento prévio;

b) contra-indicação ao uso dos medicamentos deste protocolo;

c) hipersensibilidade/intolerância ao uso dos medicamentos.

7. TRATAMENTO

O tratamento de escolha da DW é o tratamento farmacológico, por tempo indefinido. O transplante hepático, que tem a vantagem de corrigir o defeito metabólico subjacente, deve ser reservado como tratamento alternativo em casos graves ou refratários. O mecanismo de ação dos medicamentos utilizados na DW divide-se em tratamentos quelantes, que promovem a excreção renal do cobre depositado em excesso nos tecidos e o tratamento com medicamentos que diminuem a absorção intestinal de cobre. A escolha entre estes tratamentos é dependente de haver ou não manifestações clínicas, laboratoriais ou histológica de atividade da doença. Se houver, o tratamento com quelantes deve ser priorizado. Não havendo manifestações de atividade, o tratamento visando à diminuição da absorção de cobre pode ser suficiente. Pacientes com DW também devem ser orientados a manter uma dieta com baixas quantidades de cobre.

TRATAMENTO COM QUELANTES

A penicilamina é considerado o quelante de primeira escolha para a DW,(1,3,10) pela experiência com o seu uso e comprovada eficácia. Até 30% dos pacientes desenvolvem efeitos adversos que impedem a manutenção do medicamento. As manifestações neurológicas de alguns pacientes podem piorar após o início da penicilamina devido à realocação dos depósitos de cobre, podendo haver recuperação dessa piora inicial com o uso continuado(3,13).

DIMINUIÇÃO DA ABSORÇÃO

O acetato de zinco age induzindo a produção de metalotioneina, um quelante de metais com maior afinidade com o cobre do que com o zinco. Após quelado, o cobre presente no tubo digestivo não pode ser absorvido e é eliminado pelas fezes. Como existe secreção salivar de e gástrica de cobre, pode haver um balanço negativo de cobre também com este tratamento. Tem sido utilizado como terapia de manutenção em pacientes diagnosticados em por rastreamento em uma fase subclínica, para evitar o re-acúmulo de cobre em pacientes que já responderam à penicilamina ou para potencializar os quelantes em casos em que não está havendo uma adequada resposta ao tratamento, principalmente em casos neuropsiquiátricos. Também pode ser uma opção para pacientes intolerantes à penicilamina. Em uma série de casos com 17 pacientes tratados com acetato de zinco e com seguimento médio de 14 anos, pacientes com manifestações exclusivamente neurológicas mostraram melhor resposta ao tratamento apenas com acetato de zinco em comparação aos pacientes com manifestações hepáticas, especialmente fossem moderadas ou graves. Dessa forma, terapia inicial com acetato de zinco pode ser considerada em pacientes apenas com manifestações neurológicas ou manifestações hepáticas leves. (14) Inexiste apresentação comercial disponível do medicamento acetato de zinco; pode ser produzido em farmácias de manipulação.

7.1. FÁRMACOS

- Penicilamina: cápsulas de 250mg

- Piridoxina: comprimidos de 50mg ou solução oral de 1mg/ml e 10mg/ml

7.2. ESQUEMAS DE ADMINISTRAÇÃO

Penicilamina: Inicia-se com 250mg/dia, aumentando-se a dose em 250mg/dia semanalmente10 até se atingir 1.000 a 1.500mg/dia divididas em 3 a 4 doses diárias3 sempre em jejum (uma hora antes ou duas horas depois das refeições).

A dose pediátrica é de 20mg/kg/dia igualmente fracionadas.

Na fase de manutenção, usualmente após 4 a 6 meses após o inicio do tratamento, a dose pode ser reduzida para 750 a 1.000mg/dia, dividida em duas administrações.

Recomenda-se a utilização simultânea de piridoxina 25mg por dia a fim de evitar a deficiência dessa vitamina.

Acetato de zinco: iniciar com 50mg de zinco elementar a cada 8h. Preferencialmente deve ser usado pelo menos uma hora antes ou uma hora depois das refeições, o que pode em alguns casos ocasionar sintomas dispépticos. Nesses casos pode-se sugerir que a dose de zinco seja tomada junto às refeições, mas devendo-se titular a necessidade de aumento de dose através da medida do cobre sérico livre (3).

7.3. TEMPO DE TRATAMENTO - CRITÉRIOS DE INTERRUPÇÃO

O tratamento da DW deve ser contínuo e ininterrupto. O principal fator do qual dependerá o sucesso do tratamento é a adesão adequada do paciente ao esquema farmacológico proposto (1). Alguns pacientes desenvolvem uma reação febril, com rash cutâneo e proteinúria, nos primeiros 7 a 10 dias de tratamento com penicilamina, sendo indicada a interrupção do tratamento. Em alguns casos é possível a retomada do tratamento com penicilamina, usando-se doses menores associadas a corticóide. Não havendo melhora, pode ser necessária a troca para o tratamento com acetato de zinco. Ao longo do tratamento com penicilamina também podem ocorrer proteinúria, leucopenia, trombocitopenia, anemia aplásica, síndrome nefrótica, síndrome de Goodpasture, síndrome miastênica, desenvolvimento de síndrome semelhante ao Lúpus Eritematoso Sistêmico, reações alérgicas com febre, artralgias e linfadenopatia generalizada. Em todas essas situações a penicilamina deve ser substituída por um medicamento alternativo(3).

Os pacientes que após o início de quelantes estiverem com um cobre urinário de 24 h abaixo de 500 mcg/dL associado a um cobre livre sérico abaixo de 10 mcg/dL, podem ter a dose de quelante reduzida ou substituída por doses de manutenção de acetato de zinco, sendo mantida a monitorização com cobre sérico livre para certificação da adesão à prescrição do medicamento e da dieta. Com a interrupção dos quelantes, pode haver casos de piora neurológica e também de descompensação hepática progressiva refratária à reinstituição do tratamento.

7.4. BENEFÍCIOS ESPERADOS

Os benefícios esperados com o tratamento da DW são aumento da expectativa de vida e diminuição da sintomatologia com melhora na qualidade de vida.

8. CASOS ESPECIAIS

Gestantes: A penicilamina foi teratogênica em ratas quando usada em doses seis vezes superiores às maiores doses recomendadas para uso humano. O uso de quelantes em mulheres gestantes deve contemplar a relação risco-benefício, pois a parada do tratamento durante a gestação pode ter efeitos deletérios na saúde materna (10). Caso se opte pelo seu uso, as doses não devem ultrapassar 1g por dia, sugerindo-se não ultrapassar a dose de 500 mg/dia durante o segundo e os dois primeiros meses do terceiro trimestre(1). Deve-se utilizar 250 mg por dia nas últimas seis semanas de gestação, sendo que nos casos em que o parto foi cesáreo deve-se manter esta dose até a cicatrização da ferida operatória estar completa(1).

Por causa dos efeitos teratogênicos dos quelantes, alguns autores(11) têm sugerido o uso de zinco durante a gestação, sendo que outros sugerem a manutenção dos quelantes nas doses preconizadas acima pelo risco do desencadeamento de anemia hemolítica ou de insuficiência hepática aguda com a interrupção do tratamento(12).

9. MONITORIZAÇÃO

O benefício do tratamento pode ser monitorado através da melhora dos sinais e sintomas clínicos e através da adequada excreção de cobre urinário e redução no cobre sérico livre (não ligado à ceruloplasmina).

A dosagem do cobre urinário de 24 horas deve ser avaliada ao final do primeiro mês, sendo que se espera encontrar valores superiores a 2000mcg por dia para se considerar uma excreção urinária de cobre adequada. Este valor começa a diminuir em aproximadamente 3 meses de uso do medicamento, após os quais a medida do cobre sérico livre passa a ser a principal medida da adesão ao tratamento. Espera-se que, com o uso adequado do medicamento, o cobre sérico livre fique abaixo de 10mcg/dL. Após o correto ajuste da dose, a monitorização através do cobre sérico livre deve ser feita a cada 6 a 12 meses.

Não há indicação de repetição de biópsia hepática para monitorização do tratamento.

Devido aos potenciais efeitos adversos hematológicos e renais sérios envolvendo o uso de penicilamina, recomenda-se exame físico (incluindo exame da pele, linfonodos e temperatura corporal), exame qualitativo de urina, creatinina e hemograma completo com plaquetas a cada semana no primeiro mês, a cada 14 dias nos primeiros 5 meses de tratamento e após mensalmente. (10) Testes de função hepática devem ser realizados a cada seis meses enquanto o paciente estiver em uso do medicamento.

A penicilamina deve ser interrompida se houver proteinúria acima de 1 g/dia, houver redução da depuração da creatinina endógena ou se cilindros com hemácias ou leucócitos forem encontrados no exame qualitativo de urina. É tema de debate a suspensão da penicilamina com níveis menores de proteinúria, mas alguns autores preconizam a sua suspensão a partir do momento que se encontre 2 cruzes de proteína no exame qualitativo de urina.

O uso de trienteno pode causar anemia ferropriva, pela ação quelante sobre o ferro da dieta. Pacientes em risco ou em uso prolongado devem ser monitorados quanto a presença de deficiência de ferro.

10. REGULAÇÃO/CONTROLE/AVALIAÇÃO PELO GESTOR

Recomenda-se que os doentes sejam atendidos em serviços que contem com especialistas em gastroenterologia e neuologia.

Há de se observar os critérios de inclusão e exclusão de doentes neste Protocolo, a duração e a monitorização do tratamento, bem como para a verificação periódica das doses dos medicamentos prescritos e dispensados e da adequação de uso.

11. TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE - TER

É obrigatória a cientificação do paciente ou de seu responsável legal dos potenciais riscos, benefícios e efeitos colaterais aouso dos medicamentos preconizados neste protocolo. O TER é obrigatório ao se prescrever medicamento do Componente Especializadoda Assistência Farmacêutica.

12. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Roberts EA, Schilsky ML. AASLD PRACTICE GUIDELINES - Diagnosis and Treatment of Wilson Disease: An Update.Hepatology 2008;47(6):2089-2111.

2. Wilson SAK. Progressive lenticular degeneration: a familial nervous disease associated with cirrhosis of the liver. Brain 1912;34:295.

3. Cox DW, Roberts EA. Wilson´s Disease. In: Feldman M, Scharschmidt BF, Sleisenger MH. Sleisenger & Fordtrans´s Gastrointestinal and Liver Disease. 6ª ed. Philadelphia: WB Saunders Company;1998. pp.1104-1112.

4. Martins Costa C, Baldwin D, Portmann B, Lolin Y, Mowat AP, Mieli-Vergani G. Value of urinary copper excretion afterpenicillamine challenge in the diagnosis of Wilson´s disease. Hepatology 1992;15:609-615.

5. Anderson LA, Hakojarvi SL, Boudreaux SK. Zinc acetatetreatment in Wilson's disease. Ann Pharmacother 1998;32(1):78-87

6. Czlonkowska A, Gajda J, Rodo M. Effects of long-termtreatment in Wilson's disease with D-penicillamine and zinc sulphate.J Neurol 1996;243(3):269-73.

7. Walshe JM. Treatment of Wilson's disease with trientine (triethylene tetramine) dihydrochloride. Lancet 1982;1(8273):643-7.

8. Dubois RS, Rodgerson DO, Hambidge KM. Treatment ofWilson's disease with triethylene tetramine hydrochloride (Trientine).J Pediatr Gastroenterol Nutr 1990;10(1):77-81

9. Sturniolo GC, Mestriner C, Irato P, Albergoni V, Longo G,D'Inca R. Zinc therapy increases duodenal concentrations of metallothionein and iron in Wilson's disease patients. Am J Gastroenterol1999;94(2):334-8.

10. Lacy C, Armstrong L, Goldman M, Lance L. Drug Information Handbook. 18ª ed. Lexi-Comp Inc. 2009. pp.1247-1249.

11. Brewer GJ, Johnson VD, Dick RD et al. Treatment of Wilson´s disease with zinc. XVII: Treatment during pregnancy. Hepatology 2000;31:364.

12. Sternlieb I. Wilson´s disease and pregnancy [editorial].Hepatology 2000;31:531.

13. Brewer GJ, Terry CA, Aisen AM et al. Worsening ofneurological symptoms in patients with Wilson´s disease with initialpenicilamina therapy. Arch Neurol 1987;44:490.

14. Linn FH, Houwen RH, van Hattum J, van der Kleij S,van Erpecum KJ. Long-term exclusive zinc monotherapy in symptomatic Wilson disease: experience in 17 patients. Hepatology. 2009Nov;50(5):1442-52.

TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE

PENICILAMINA

Eu,______________________________________________(nome do(a) paciente), declaro ter sido informado(a) claramente sobreos benefícios, riscos, contra-indicações e principais efeitos adversosrelacionados ao uso do(s) medicamento(s) penicilamina, indicada para o tratamento da doença de Wilson.

Os termos médicos foram explicados e todas as minhas dúvidas foram resolvidas pelo médico ___________________________ (nome do médico que prescreve).

Assim declaro que:

Fui claramente informado(a) de que o medicamento que pas-so a receber pode trazer as seguintes melhorias:

- aumento da expectativa de vida;

- diminuição da sintomatologia com melhora na qualidade de vida.

Fui também claramente informado a respeito das seguintescontra-indicações, potenciais efeitos adversos e riscos:

- medicamento contra-indicado em casos de hipersensibilidade (alergia) ao fármacos ou componentes da formulação;

- há evidências de riscos ao feto com o uso da penicilamina,portanto, caso engravide, avise imediatamente o médico;

- os principais efeitos adversos relatados com a penicilaminaincluem reações alérgicas (coceira, vermelhidão na pele), náuseas,vômitos, diarréia, dor no estômago, diminuição ou perda do paladar,diminuição das células brancas e vermelhas do sangue (que devemser muito controladas), fraqueza nos músculos, zumbidos, agitação,ansiedade, queda de cabelo, visão borrada; efeitos mais raros inclueminflamação do pâncreas, inflamação dos pulmões, síndromes miastênicas (dificuldade para respirar, falar, mastigar, engolir, visão duplae fraqueza nos músculos) e síndromes lúpicas (bolhas na pele, dor nopeito e dor nas juntas), proteinúria e síndrome nefrótica.

- o risco da ocorrência de efeitos adversos aumenta com a superdosagem.

Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-me a devolvê-lo caso não queiraou não possa utilizá-lo ou se o tratamento for interrompido. Seitambém que continuarei ser atendido, inclusive em caso de eu desistirde usar o medicamento.

Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a fazer uso de informações relativas ao meu tratamento, desde que assegurado o anonimato.

Local: Data:
Nome do paciente:
Cartão Nacional de Saúde:
Nome do responsável legal:
Documento de identificação do responsável legal:
Assinatura do paciente ou do responsável legal
Médico Responsável:	CRM:	UF:
Assinatura e carimbo do médico Data:____________________

Observação: Este Termo é obrigatório ao se solicitar o fornecimento de medicamento do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica (CEAF) e deverá ser preenchido em duas vias, ficando uma arquivada na farmácia e a outra entregue ao usuário ou seu responsável legal.