CONSULTA PÚBLICA Nº 16, DE 31 DE MARÇO DE 2010

O Secretário de Atenção à Saúde, no uso de suas atribuições,

Considerando a importância do papel que desempenham os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) para a melhoria da qualidade da atenção à saúde, para a prescrição segura e eficaz, para a atualização e democratização do conhecimento, para a melhoria da qualidade da informação prestada aos doentes e para a melhoria dos processos gerenciais dos programas assistenciais;

Considerando a necessidade de se estabelecer critérios de diagnóstico e tratamento de enfermidades, e, observando ética e tecnicamente a prescrição médica, promover o uso racional dos medicamentos para o tratamento de doenças por meio de regulamentação de indicações e esquemas terapêuticos;

Considerando que os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas são resultado de consenso técnico-científico e são formulados dentro de rigorosos parâmetros de qualidade, precisão de indicação e posologia;

Considerando a necessidade de estabelecer mecanismos de acompanhamento de uso e de avaliação de resultados, garantindo assim a prescrição segura e eficaz;

Considerando a necessidade de se promover ampla discussão desses Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas, possibilitando a participação efetiva, na sua formulação, da comunidade técnico-científica, associações médicas, profissionais da saúde, associações de pacientes, usuários e gestores do Sistema Único de Saúde (SUS) e da população em geral;

Considerando a necessidade de atualizar o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas - Doença de Crohn, estabelecidos pela Portaria SAS/MS Nº 858, de 04 de novembro de 2002; e

Considerando a Portaria SAS/MS Nº 375, de 10 de novembro de 2009, que aprova o roteiro a ser utilizado na elaboração dePCDT, no âmbito da Secretaria de Atenção à Saúde - SAS, resolve:

Art. 1º Submeter à Consulta Pública o PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS - DOENÇA DE CROHN, constante do Anexo deste Ato e o Termo de Esclarecimento e Responsabilidade dele integrante.

Parágrafo único. O Protocolo Clínico e o Termo de Esclarecimento e Responsabilidade, de que trata este Artigo, encontram-se disponíveis, também, no sítio: www.saude.gov.br/sas - legislação.

Art. 2º Estabelecer o prazo de 30 (trinta) dias a contar da data da publicação desta Consulta Pública, para que sejam apresentadas sugestões, devidamente fundamentadas, relativas ao Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas de que trata o Artigo 1º desta Consulta Pública.

§ 1º As sugestões devem ser encaminhadas, exclusivamente, para o seguinte endereço eletrônico: pcdt.consulta2010@saude.gov.br, especificando o número da Consulta Pública e o nome do Protocolo no título da mensagem;

§ 2º As sugestões enviadas deverão, obrigatoriamente, estar fundamentadas em:

I. Estudos Clínicos de fase III - realizados no Brasil ou exterior; e
II. Meta-análises de Ensaios Clínicos.

Art. 3º Determinar que o Departamento de Atenção Especializada - Secretaria de Atenção à Saúde coordene a avaliação das proposições apresentadas, elaborando a versão final consolidada do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas ora submetido à Consulta Pública, para que, findo o prazo estabelecido no Artigo 2º deste Ato, seja aprovado e publicado, passando a vigorar em todo o território nacional.

Parágrafo único. O novo Protocolo passará a vigorar em todo o território nacional após a devida aprovação e publicação por meio de Portaria específica.

Art. 4º Esta Consulta Pública entra em vigor na data de sua publicação.

ALBERTO BELTRAME

ANEXO
PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS
DOENÇA DE CROHN

1. METODOLOGIA DE BUSCA DA LITERATURA

Foram realizadas as buscas nas bases descritas abaixo em 07/02/2010 e todos os estudos disponíveis foram avaliados. Foram selecionadas para avaliação meta-análises e ensaios clínicos randomizados, controlados e duplo-cegos publicados até a data limite de 31/01/2010. Foram excluídos estudos de fase II, estudos com desfechos intermediários e estudos com intervenções não farmacológicas.

Na base Medline/Pubmed:"Crohn Disease"[All Fields] AND ("humans"[MeSH Terms] AND Randomized Controlled Trial[ptyp]). Esta busca encontrou 513 artigos.

Na base de dados Embase: "Crohn Disease"/exp AND "therapy"/exp AND ([meta analysis]/ lim OR [randomized controlled trial]/lim) OR [systematic review]/ lim) AND [humans]/lim AND [embase]/lim. Esta busca encontrou 589 artigos.

Revisões sistemáticas do grupo Cochrane:

- "("Cochrane Database Syst Rev"[Journal] OR ("cochrane"[ All Fields] AND "review"[All Fields]) OR "cochrane review"[All Fields]) AND crohn[All Fields]". Dos 51 resultados da busca, 20 meta-análises referiam-se a últimas versões de revisões sobre intervenções farmacológicas.

Para o embasamento da eficácia dos tratamentos foram citadas preferencialmente meta-análises, e na sua falta, ensaios clínicos randomizados. Em uma situação, na falta de melhor evidência, foi citada uma série de casos. Também foram consultados artigos não indexados, livros de farmacologia, artigos de revisão e artigos sobre a prevalência da Doença de Crohn no Brasil.

2. INTRODUÇÃO

A doença de Crohn (DC) é uma doença inflamatória intestinal de origem não conhecida e caracterizada pelo acometimento focal, assimétrico e transmural de qualquer parte do tubo digestivo, da boca ao ânus. Apresenta-se sob três formas principais: inflamatória, fistulosa e fibroestenosante. Os segmentos do tubo digestivo mais freqüentemente acometidos são o íleo, o cólon e a região perianal. Além das manifestações no sistema digestório, a DC pode ter manifestações extra-intestinais, sendo as mais freqüentes as oftalmológicas, as dermatológicas e as reumatológicas.[1] A prevalência e a incidência em países desenvolvidos situa-se em torno de 5/100.000 e 50/100.000 respectivamente. Uma estimativa da prevalência na cidade de São Paulo encontrou uma prevalência de 14,8 casos por 100.000 habitantes.[2] A DC inicia-se mais freqüentemente na segunda e terceira décadas de vida, mas pode afetar qualquer faixa etária.

A DC não é curável clinica ou cirurgicamente e sua história natural é marcada por agudizações e remissões. A diferenciação entre doença ativa e em remissão pode ser feita com base no índice de atividade da DC (IADC) apresentado na Tabela 1, que, por ter sido rigorosamente desenvolvido e validado, é o padrão áureo para a caracterização dos estágios da DC.[3] Um paciente é considerado em remissão sintomática quando está sem sintomas (IADC abaixo de 150) e sem uso de corticóide. Pacientes que necessitam de corticóide para permanecerem assintomáticos são classificados como corticodependentes, não sendo considerados em remissão, devido ao risco de toxicidade do tratamento prolongado. Pacientes com doença leve a moderada (IADC entre 150-220) costumam ser atendidos em nível ambulatorial, toleram bem a alimentação, estão bem hidratados, não tem perda de peso superior a 10%, sinais de toxicidade, massas dolorosas à palpação ou sinais de obstrução intestinal. Pacientes com doença moderada a grave (IADC entre 220 e 450) usualmente falharam ao tratamento dirigido às manifestações leves ou tem seus sintomas acompanhados de febre, perda de peso, dor abdominal, náuseas, vômitos ou anemia significativos. Pacientes com manifestações acentuadas/fulminantes (IADC maior que 450) usualmente falharam ao tratamento ambulatorial ou estão com febre alta, vômitos persistentes, sinais de obstrução intestinal, sinais de caquexia, sinais de irritação peritoneal ou abscessos intra-abdominais.[1]

O índice de atividade da Doença de Crohn é calculado multiplicando - se o valor atribuído na coluna 1 pelo da coluna 2, anotando-se o resultado na coluna Subtotal e somando-se todos os subtotais para encontrar o valor total do IADC. (Tabela 1)

Tabela 1 - Índice de atividade da Doença de Crohn

Variável	Fator Multiplicador	Subtotal
Número de evacuações líquidas ou pastosas por dia nos últimos 7 dias	x 2
Dor abdominal, em média nos últimos 7 dias (0-sem dor, 1- dor leve, 2- dor moderada, 3- dor acentuada)	x 5
Sensação de bem-estar, média dos últimos 7 dias (0- bom, 1- um pouco abaixo da média, 3- ruim, 4- muito ruim, 5- terrível)	x 7
Número de complicações 1 - artrite ou artralgia 2 - irite ou uveíte 3 - eritema nodoso ou pioder­ma gangrenoso ou estomatite aftóide 4 - fissura anal ou fístula ou abscesso pe­rirretal 5 - febre acima de 37,8o C	x 20
Massa abdominal (0-não, 2- questionável, 5- definida)	x 10
Hematócrito (homens: 47 menos Ht; mulhe- res: 42 menos Ht em %)	x 6
Percentual acima ou abaixo do peso corporal habitual (1 menos [peso/peso habitual] x 100 (o resultado deve ser somado ou diminuído ao res­tante de acordo com o sinal))	x 1
Total do IADC

Fonte: Referência 3

3. DIAGNÓSTICO

O diagnóstico pode ser difícil devido à heterogeneidade de suas manifestações e à sobreposição destas com as da retocolite ulcerativa, bem como a ocasional ausência de sintomas gastrointestinais relevantes. O sintoma mais comum no momento do diagnóstico é diarréia, seguido por sangramento (40-50%), dor abdominal (70%) e perda de peso (60%). Os sinais mais comuns são febre, palidez, caquexia, massas abdominais, fístulas e fissuras perianais. Diarréia por mais de seis semanas é o critério sugerido como prazo útil para diferenciação com diarréia aguda infecciosa.[4] Nos exames radiológicos os achados mais característicos são o acometimento do intestino delgado e a demonstração de fístulas. A endoscopia mostra tipicamente lesões ulceradas, entremeadas de áreas com mucosa normal, acometimento focal, assimétrico e descontínuo, podendo também ser útil para a coleta de material para análise histopatológica.[4] A análise histológica pode indicar acometimento transmural (quando da análise de ressecções cirúrgicas), padrão segmentar e presença de granulomas não caseosos.

Atualmente análises de mutações genéticas permanecem como instrumentos de pesquisa, não tendo ainda utilidade no diagnóstico, prognóstico ou direcionamento do tratamento Pesquisa de anticorpos contra Saccharomyces cerevisiae, CBir1, OmpC não são suficientemente sensíveis ou específicos para definir o diagnóstico.[1]

4. CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL DE DOENÇAS E PROBLEMAS RELACIONADOS À SAÚDE (CID-10)

- K50.0 Doença de Crohn do intestino delgado

- K50.1 Doença de Crohn do intestino grosso

- K50.8 Outra forma de doença de Crohn

5. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

Serão incluídos pacientes com diagnóstico de DC comprovado por relatório médico e pelo menos um dos seguintes: laudo endoscópico, laudo radiológico, laudo cirúrgico ou laudo de exame anatomopatológico.

6. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

Não deverão ser incluídos os pacientes com intolerância ou hipersensibilidade aos medicamentos constantes neste Protocolo.

7. CASOS ESPECIAIS

7.1. PACIENTES PEDIÁTRICOS

Devido ao risco de problemas osteoarticulares, não é aconselhável o uso de ciprofloxacino em crianças e adolescentes em vista da existência de alternativas eficazes. O tratamento da DC em crianças tende a ser mais agressivo, com o uso de imunomoduladores como a azatioprina em fases mais precoces, evitando uso prolongado de corticóides.[5] O crescimento e o desenvolvimento puberal devem ser monitorados. Caso haja retardo, fatores relacionados ao seu desencadeamento devem ser avaliados. As causas mais freqüentes incluem redução na ingestão alimentar, perdas intestinais, inflamação e uso de corticóides. Crianças com DC apresentam estas complicações com maior freqüência do que aquelas com retocolite ulcerativa.

7.2. GESTANTES E NUTRIZES

Pacientes com DC quiescente têm a mesma fertilidade da população em geral, enquanto mulheres com DC em atividade têm fertilidade reduzida. Durante a gestação, a atividade da doença está relacionada a abortamento, parto pré-termo e baixo peso ao nascimento.[5] O IADC não deve ser utilizado durante a gestação, pela modificação de algumas variáveis, como peso e hematócrito.

A sulfassalazina interfere no metabolismo normal do ácido fólico, que deve ser suplementado no período pré-concepção. É seguro durante a gestação nos dois primeiros trimestres e na amamentação.[ 6] No último trimestre seu uso poderia aumentar o risco de kernicterus. A mesalazina é considerada segura durante a gestação em doses de até 3g/dia, não tendo sido testadas doses superiores.[5]

O metronidazol atravessa a placenta, tendo sido carcinogênico em ratos, não devendo ser usado no primeiro trimestre da gestação.[6] No segundo e terceiro trimestre o uso deve se restringir a casos que o benefício compense os riscos. Não deve ser usado durante a amamentação.[6]

Os corticóides podem ser usados durante a gestação para o controle de doença ativa, preferindo-se aqueles mais metabolizados pela placenta, como a prednisona..[5]

A azatioprina tem relatos de altas taxas de aborto. Contudo, a experiência em pacientes transplantados ou reumatológicos com uso de azatioprina mostra que seu uso não está associado com diminuição da fertilidade, prematuridade ou defeitos congênitos.[5]

O metotrexato é teratogênico e seu uso contra-indicado formalmente na gestação. Mulheres em idade fértil devem usar anticoncepção segura. Também é contra-indicado na amamentação.[5]

A ciclosporina cruza a placenta e foram observados casos de parto prematuro e de baixo peso ao nascimento com a sua utilização durante a gravidez. Somente deve ser utilizada se os prováveis benefícios superarem estes riscos. As pacientes em uso de ciclosporina não devem amamentar.[6]

O infliximabe e o adalimumabe não foram avaliados quanto a sua segurança na gestação. Seu uso nessa situação deve ser feito somente se estritamente necessário. A amamentação é contra-indicada concomitantemente ao uso de agentes anti-TNF.[6]

7.3. DC EM ESÔFAGO, ESTÔMAGO E DUODENO

Acometimento apenas do esôfago é raro e somente 5% dos pacientes com DC têm acometimento gastroduodenal. Existem poucos estudos sobre o tratamento dessas manifestações da doença. Quando ocorre acometimento do estômago e do duodeno é justificado o uso de medicamentos que diminuam a agressão péptica, sendo indicados inibidores da bomba de prótons. Os aminossalicilatos não atingem concentração terapêutica no esôfago e no estômago, pois são formulados de maneira a serem liberados em segmentos mais distais no trato digestivo. Tendo-se em vista essas considerações, o tratamento da doença nessas localizações segue as mesmas diretrizes do tratamento das formas ileocolônicas da doença.

8. CENTRO DE REFERÊNCIA – CR

Recomenda-se o atendimento em Centro de Referência, para avaliação médica, tratamento e acompanhamento dos pacientes e administração de infliximabe ou de adalimumabe.

9. TRATAMENTO E ESQUEMA DE ADMINISTRAÇÃO

O tratamento da doença de Crohn é complexo, exigindo habilidades no tratamento clínico e cirúrgico em algumas situações. O tratamento clínico é feito com aminossalicilatos, corticóides, antibióticos e imunossupressores e objetiva diminuir os sintomas da fase aguda e, após, manter a remissão. O tratamento cirúrgico é necessário para tratar obstruções, complicações supurativas e doença refratária ao tratamento clínico.[7] No momento não há evidência para a indicação de ácidos graxos omega-3[8] ou probióticos.[9] Também não há evidência atualmente para a indicação de talidomida[10, 11] ou erapia tuberculostática objetivando o controle da DC.[12] Ciclosporina foi avaliada também em uma revisão da Cochrane, não sendo encontrados estudos controlados que embasem o seu uso.[13] Os estudos com terapia isolada com antibióticos para o controle da atividade inflamatória são pequenos e não têm mostrado resultados conclusivos. Além disso, a toxicidade com o uso prolongado, como neuropatia periférica com metronidazol, bem como o potencial de indução de resistência antimicrobiana, tem sugerido que antimicrobianos isoladamente não devam ser utilizados para o tratamento da DC, a despeito do uso clinico corrente.[1, 7] Devem ser utilizados quando há suspeita de complicação infecciosa, como abscessos e para o tratamento de fistulas.

Os pacientes tabagistas com DC devem receber orientações para parar de fumar.[14] Além disso, existem dados na literatura sugerindo que os pacientes devem evitar o uso de antiinflamatórios não esteróides, pois estes podem agravar as manifestações da doença.[ 15] Pacientes com DC tem risco aumentado, embora ainda não estimado, de câncer de cólon, e pacientes em uso de imunossupressores tem risco aumentado de linfoma não-Hodgkin.[16] Há evidência indireta de que rastreamento de câncer de cólon com colonoscopia possa reduzir a mortalidade por câncer de cólon nestes pacientes.[17]

O tratamento da DC é definido segundo sua localização, grau de atividade e complicações.[7] As opções são individualizadas de acordo com a resposta sintomática e a tolerância ao tratamento. Sulfassalazina, mesalazina e antibióticos não tem ação uniforme ao longo do trato gastrointestinal, enquanto corticóides, imunossupressores e terapias anti-TNF parecem ter uma ação mais constante em todos os segmentos gastrointestinais.[1]

9.1.1 TRATAMENTO DA DC COM ATIVIDADE INFLAMATÓRIA INTESTINAL LEVE A MODERADA

Dois grandes ensaios clínicos clássicos mostraram a eficácia dos corticóides no tratamento da fase aguda.[18, 19] A sulfassalazina foi eficaz no tratamento da doença colônica, mas não foi melhor que o placebo no tratamento de doença restrita ao intestino delgado e de maneira geral foi menos eficaz que os corticóides. Tendo em vista o perfil pior de efeitos adversos dos corticóides, recomenda-se iniciar o tratamento da doença leve a moderada colônica ou ileocolônica com sulfassalazina 3-6g/dia (sulfassalazina 500mg por dia via oral, elevando - se a dose, gradualmente, conforme a tolerância do paciente).[1] Pacientes com doença ileal devem ser tratados com corticóide, uma vez que foi demonstrado que mesalazina, o aminossalicilato com níveis terapêuticos nesta região, tem efeito muito modesto quanto comparado ao placebo.[20] Pacientes que não obtiverem reposta clínica significativa após 6 semanas devem ser tratados como tendo doença moderada a grave, de acordo com seu estado clínico.

Os pacientes com doença colônica ou ileocolônica que se tornem intolerantes ao uso da sulfassalazina pelo desenvolvimento de reações alérgicas, discrasias sangüíneas, hepatite, pancreatite, dor abdominal de forte intensidade ou algum outro efeito adverso grave, podem utilizar mesalazina.

9.1.2. TRATAMENTO DA DC COM ATIVIDADE INFLAMATÓRIA INTESTINAL MODERADA A Grave

Pacientes com doença moderada a grave devem ser tratados com prednisona 40-60mg/dia até resolução dos sintomas e cessação da perda de peso.[1,18] Altas doses de corticóide (prednisona 1mg/kg ou metilprednisolona 1mg/kg) tem taxas de resposta de 80% a 90%.[1] Não há benefício em associar aminossalicilatos ao esquema com corticóide.[19] Após a melhora dos sintomas (usualmente 7 a 28 dias depois), a dose é reduzida lentamente, para evitar recaídas e proporcionar o retorno gradual da função da glândula adrenal. A dose do corticóide deve ser lentamente reduzida, pois uma redução abrupta pode levar a recidiva da inflamação, além de insuficiência adrenal.[7] Recomenda-se reduzir o corticóide 5-10mg/semana até a dose de 20mg, e após 2,5 a 5mg/semana até suspender o tratamento.[1] A azatioprina (2-2,5mg/kg/dia, dose única diária) também é eficaz em induzir a remissão na DC, principalmente após a 17a semana de uso, sugerindo um período de latência no efeito.[21] A azatioprina também é útil em pacientes com recorrência do sintomas, sendo eficaz tanto na indução da remissão como em sua manutenção (ver abaixo).[ 22]

Para alguns pacientes não se consegue diminuir a dose sem que haja recidiva dos sintomas, sendo considerados pacientes esteróide dependentes. Para estes pacientes recomenda-se o início de metotrexato parenteral (25mg por semana IM) que mostrou ser superior ao placebo em melhorar sintomas de pacientes com quadros clínicos refratários ao corticóide.[23] Pela experiência de uso e ampla evidência, o imunomodulador de escolha deve ser a azatioprina, e, se falha ou intolerância, o metotrexato.

Em pacientes refratários a corticóides, azatioprina e metotrexato, os anticorpos monoclonais anti-fator de necrose tumoral (anti- TNF) infliximabe (5mg/kg nas semanas 0, 2 e 6) ou adalimumabe (160mg na semana 0 e 80mg na semana 2 e 40mg na semana 4) podem ser considerados, ou caso haja contra-indicações ou intolerância a corticóides e imussupressores convencionais. A terapia anti- TNF deve ser suspensa se não houver resposta após duas doses.[24] Os riscos do tratamento com anti-TNF devem ser pesados em relação com seus benefícios, sendo indicado para pacientes com grande comprometimento do estado geral, com perda de peso, dor abdominal acentuada e fezes diarréicas (3-4 vezes por dia), correspondendo a um IADC acima de 300. (25) Não há comparação direta entre infliximabe e adalimumabe, logo não se pode sugerir superioridade entre eles.[25]

Pacientes com infecções ou abscessos devem receber antibioticoterapia apropriada com drenagem cirúrgica ou percutânea, conforme o mais apropriado dentro das condições assistenciais do local de atendimento dos pacientes. Entre 50 e 80% dos pacientes com DC vão necessitar de cirurgia em algum momento de sua evolução, sendo os principais motivos estenoses sintomáticas, refratariedade ao tratamento clínico ou complicações com fístulas e doenças perianais.(25) O limiar para indicação cirúrgica é mais baixo em pacientes com doença íleo-colônica localizada, sendo que alguns advogam cirurgia antes de terapia anti-TNF nestes casos.(8)

9.1.3. TRATAMENTO DA DC COM ATIVIDADE INFLAMATÓRIA INTESTINAL GRAVE A FULMINANTE

Estes pacientes devem ser preferencialmente tratados em hospitais terciários. Devem receber terapia de suporte com reidratação, transfusões e suporte nutricional se clinicamente indicado. Pacientes com infecções ou abscessos devem receber antibioticoterapia apropriada com drenagem cirúrgica ou percutânea, conforme o mais apropriado dentro das condições assistenciais do local de atendimento dos pacientes. A avaliação cirúrgica deve ser solicitada se houver suspeita de obstrução. Inicia-se com hidrocortisona IV 100mg, de 8/8h, se não houver contra-indicação. Após a melhora clínica e a retomada da via oral, pode-se trocar o corticóide parenteral por 40- 60mg de prednisona VO, sendo, após, tratados da mesma forma que os pacientes com doença moderada a grave. Deve ser considerada a associação de azatioprina ou metotrexato nestes pacientes, especialmente naqueles com recaída precoce. Pacientes que não melhorarem devem ser avaliados por uma equipe cirúrgica. Não há estudos controlados avaliando o uso de infliximabe ou adalimumabe nesta situação.[ 1] Também não existem estudos controlados com ciclosporina para pacientes com DC,[13] embora devido à gravidade do quadro, baseados em estudos não controlados, autores recomendem o uso de ciclosporina endovenosa nesta situação como meio de evitar ou retardar a necessidade de um procedimento cirúrgico urgente.[1]

Em quadros clínicos sugestivos de suboclusão crônica associado à desnutrição significativa, consultoria cirúrgica deverá ser obtida.

9.1.4. TRATAMENTO DA DC EM REMISSÃO APÓS TRATAMENTO CLÍNICO

Para pacientes que tenham obtido remissão, deve-se considerar o tratamento de manutenção. É improvável que um paciente que tenha necessitado uso de corticóides para induzir a remissão permaneça assintomático por mais de um ano sem tratamento de manutenção. Para prevenção de recorrências, pode-se iniciar azatioprina. Não há benefício da manutenção de sulfassalazina ou de mesalazina como profilaxia de reagudizações após remissão clínica.[26] Os corticóides não devem ser usados como terapia de manutenção. Nos pacientes corticodependentes, deve-se considerar o uso de metotrexato ou azatioprina Para pacientes que entraram em remissão com o uso de metotrexato, pode-se manter esse fármaco.[27] Azatioprina e metotrexato também são opções para a manutenção de pacientes com remissão induzida por terapia anti-TNF.[7] Em casos de falha na manutenção da remissão com uso de azatioprina ou metotrexato, pode-se utilizar infliximabe (5mg/kg a cada 8 semanas ou adalimumabe 40mg a cada 2 semanas), até falha ou por no máximo 12 meses consecutivos.[24] Pacientes que tiverem recaída após a parada programada da terapia anti-TNF, podem fazer um novo ciclo de até 12 meses de tratamento.[24]

9.1.5. TRATAMENTO DA DC EM REMISSÃO APÓS TRATAMENTO CIRÚRGICO

Recomenda-se revisão endoscópica em 6 meses, se o sítio da cirurgia foi acessível. Se houver recidiva clínica ou endoscópica, sugere-se o ínicio de azatioprina (2-2,5mg/kg/dia). Pacientes com ressecções múltiplas ou doença grave devem receber azatioprina no a partir do pós-operatório.[28] A terapia anti-TNF não foi adequadamente estudada neste contexto.[28]

9.1.6. TRATAMENTO DA DC COMPLICADA POR FÍSTULAS

Complicações supurativas requerem drenagem cirúrgica, assim como abscessos perianais e periretais. Complicações perianais não supurativas usualmente respondem a metronidazol com ou sem ciprofloxacino. O uso de azatioprina não foi formalmente estudado em estudos controlados, mas uma série de estudos não controlados mostram eficácia a longo prazo. [1] Terapia anti-TNF mostrou benefício na cicatrização de fístulas.[29] O infliximabe ou adalimumabe estão indicados quando não há resposta a metronidazol/ciprofloxacino e a azatioprina, nas fístulas perianais complexas, retovaginais ou retoabdominais.[ 4] Não há indicação para o uso de terapia anti-TNF em fístulas perianais simples,[5, 24] as quais usualmente respondem a tratamento cirúrgico local.[30]

9.2 FÁRMACOS

- Sulfassalazina: comprimido de 500mg

- Mesalazina: comprimido de 400, 500 e 800mg

- Hidrocortisona: solução injetável de 100 e 500mg

- Prednisona: comprimido de 5 e 20mg

- Metilprednisolona: solução injetável 500mg

- Metronidazol: comprimido de 250 e 400mg

- Ciprofloxacino: comprimido de 250 e 500mg

- Azatioprina: comprimido de 50mg

- Metotrexato: solução injetável de 50 e 500mg

- Ciclosporina: cápsula de 10, 25, 50, 100mg e solução oral 100mg/ml - frasco com 50ml

- Infliximabe: frasco-ampola com 100mg

- Adalimumabe: seringas pré-preenchidas com 40mg

9.3 TEMPO DE TRATAMENTO

No tratamento da fase aguda, usualmente dentro de 2 a 4 semanas deve ser observada alguma melhora e em até 16 semanas normalmente é observada a resposta máxima.

A terapia de manutenção com azatioprina deve ser mantida por longos períodos. É debatido o aumento de risco de linfomas não Hodgkin em pacientes em uso de azatioprina, contudo, o risco parece ser pequeno e compensado pelos benefícios de manter-se a doença de Crohn em remissão. A maior parte dos autores concorda que a azatioprina pode ser usada por períodos maiores que 4 anos se apropriadamente monitorizada.[7]

No tratamento da fase aguda, a terapia anti-TNF deve ser suspensa se não houver resposta após 2 doses.[24] No tratamento de fístulas, deve-se suspender o tratamento anti-TNF se não houver resposta após 3 doses. [24] Os pacientes em uso terapia anti-TNF para manutenção deve utilizá-lo até falha ou por no máximo 12 meses consecutivos.[24] Pacientes que tiverem recaída após a parada programada da terapia anti-TNF (ou seja, que não tenha sido causada por falha terapêutica), podem fazer um novo ciclo de até 12 meses de tratamento.[24]

9.4 BENEFÍCIOS ESPERADOS

Em pacientes com doença ativa, o desfecho esperado é a remissão dos sintomas, definida como IADC abaixo de 150, e a manutenção deste estado por pelo menos 6 meses.

Em pacientes em remissão, o objetivo é a prevenção de recorrências, definidas como IADC acima de 150 e aumento do IADC de pelo menos 70 pontos. Espera-se que os medicamentos em uso sejam capazes de manter a remissão por pelo menos 6 meses para serem considerados efetivos.

Em pacientes com fístulas, o objetivo primário é o fechamento de todas elas (ausência de drenagem, com compressão leve do trajeto fistuloso, durante um mês) e a manutenção deste estado sem o surgimento de novas fístulas por pelo menos 6 meses.

10. MONITORIZAÇÃO

Embora preconizada por alguns, não existe até este momento uma definição consensual que a cicatrização da mucosa deva ser considerada como um objetivo primário de tratamento. Por este motivo não há indicação do acompanhamento regular da atividade da doença por métodos endoscópicos. A cada seis meses, o IADC deve ser reavaliado, assim como sempre que um medicamento estiver sendo iniciado, reiniciado ou sua dose estiver sendo alterada.

Antes do início da sulfassalazina e mesalazina, devem-se realizar hemograma, exame qualitativo de urina e creatinina. Pacientes com doença renal pré-existente ou em uso de outros medicamentos nefrotóxicos devem monitorizar a função renal durante o tratamento. Hemograma e creatinina deve ser repetidos a cada 4 meses.[7]

Os pacientes em uso de metronidazol não devem consumir álcool até três dias após a interrupção do medicamento. A terapia prolongada com metronidazol pode ocasionar o desenvolvimento de neuropatia periférica, que, se presente, indica a suspensão imediata do medicamento. Deve-se realizar exame físico periódico para detectar anormalidades sugestivas de neuropatia.

Para pacientes em uso de corticóides, recomendam-se dosagens de potássio, sódio e glicemia de jejum. Deve-se também periodicamente avaliar a pressão arterial, avaliação oftalmológica e rastreamento de osteoporose.[6]

Durante o uso de azatioprina recomenda-se a realização de hemograma completo semanalmente no primeiro mês, quinzenalmente no segundo e terceiro meses e, após, mensalmente, e quando houver mudança de dose. Também deve ser realizado controle de testes hepáticos a cada 3 meses. [6] O tratamento deve ser interrompido caso o paciente apresente quadro clínico de pancreatite aguda.

Durante o uso de metotrexato recomenda-se a realização de hemograma, contagem de plaquetas mensalmente, e níveis séricos de ALT, AST, fosfatase alcalina e creatinina a cada dois meses durante seu uso, ou conforme necessidade clínica. Recomenda-se ainda considerar biópsia hepática nos pacientes que utilizarem dose cumulativa entre 1000 mg e 1.500 mg. A administração concomitante de ácido fólico reduz a incidência de citopenias, estomatites e outros sintomas digestivos sem comprometer a sua eficácia. Os pacientes em uso de metotrexate devem evitar o consumo de álcool, exposição solar excessiva e uso de medicamentos anti-inflamatórios não hormonais.[6]

Quando utilizada ciclosporina intravenosa, o paciente deve ser observado continuamente nos primeiros 30 minutos de infusão e frequentemente até o final da infusão. Há risco de reação anafilático, sendo que equipe e equipamentos apropriados para o tratamento desta complicação devem estar disponíveis. É recomendado que antes do tratamento a medida da pressão arterial seja realizada, assim como avaliar creatinina sérica, uréia, sódio, potássio, magnésio, perfil lipídico e ácido úrico. Durante o tratamento estas medidas devem ser repetidas pelo menos 2 vezes por semana. Níveis plasmáticos de ciclosporina também são úteis para ajuste de doses.[6]

Durante a infusão de infliximabe, o paciente deve ser monitorado em ambiente equipado para o manejo de reações anafiláticas. Os sinais vitais devem ser monitorados a cada 10 minutos se o paciente apresentar algum sintoma e a infusão interrompida caso não haja melhora dos sintomas com a terapêutica instituída (corticoesteroides e antialérgicos). Antes do tratamento é recomendado que o paciente realize uma radiografia de tórax e Mantoux que deverá ser negativo ou com área de enduração inferior a 5 mm. Caso haja reação positiva (>5mm) ou exame radiológico com suspeita de lesão residual ou ativa de tuberculose, os pacientes deverão ser encaminhados para tratamento ou profilaxia desta doença, na rede pública de saúde. Provas de função hepática devem ser realizadas antes de cada dose, e o medicamento suspenso se as transaminases estiverem mais de 5 vezes acima do limite superior da normalidade.[6] Os pacientes devem ser monitorados e orientados a procurarem atendimento na eventualidade de surgimento de sinais de doença infecciosa de qualquer natureza. Estes pacientes não devem receber vacinas com vírus atenuados.

O adalimumabe pode ser administrado via subcutânea. Antes do tratamento é recomendado que o paciente submeta-se a uma radiografia de tórax e a prova de Mantoux, que deverá ser negativa ou com área de enduração inferior a 5mm. Caso haja reação positiva (>5mm) ou exame radiológico com suspeita de lesão residual ou ativa de tuberculose, os pacientes deverão ser encaminhados para tratamento ou profilaxia de tuberculos. Hemograma completo deve ser realizado periodicamente. Os pacientes devem ser monitorados e orientados a procurarem atendimento na eventualidade de surgimento de sinais de doença infecciosa de qualquer natureza. Estes pacientes não devem receber vacinas com vírus atenuados.

11. ACOMPANHAMENTO PÓS-TRATAMENTO

Não existe uma duração de tratamento pré-determinada. O seguimento dos pacientes, incluindo consultas e exames complementares, deverá ser programado conforme evolução clínica e monitorização de toxicidade dos medicamentos.

12. REGULAÇÃO/CONTROLE/AVALIAÇÃO PELO GESTOR

Há de se observar os critérios de inclusão e exclusão de doentes neste Protocolo, a duração e a monitorização do tratamento, bem como para a verificação periódica das doses dos medicamentos prescritos e dispensado, da adequação de uso e do acompanhamento pós-tratamento.

13. TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE - TER

É obrigatória a cientificação do paciente ou de seu responsável legal dos potenciais riscos, benefícios e efeitos colaterais ao uso dos medicamentos preconizados neste protocolo. O TER é obrigatório ao se prescrever medicamento do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica.

14. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Lichtenstein, G.R., S.B. Hanauer, and W.J. Sandborn, Management of Crohn's disease in adults. Am J Gastroenterol, 2009. 104(2): p. 465-83; quiz 464, 484.

2. Victoria, C.R., L.Y. Sassak, and H.R. Nunes, Incidence and prevalence rates of inflammatory bowel diseases, in midwestern of Sao Paulo State, Brazil. Arq Gastroenterol, 2009. 46(1): p. 20-5.

3. Sandborn, W.J., et al., A review of activity indices and efficacy endpoints for clinical trials of medical therapy in adults with Crohn's disease. Gastroenterology, 2002. 122(2): p. 512-30.

4. Stange, E.F., et al., European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: definitions and diagnosis. Gut, 2006. 55 Suppl 1: p. i1-15.

5. Caprilli, R., et al., European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: special situations. Gut, 2006. 55 Suppl 1: p. i36-58.

6. Lacy, C.F., et al., Drug Information Handbook wiith International Trade Names. 2009-2010: Lexi-Comp.

7. Travis, S.P., et al., European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: current management. Gut, 2006. 55 Suppl 1: p. i16-35.

8. Turner, D., et al., Omega 3 fatty acids (fish oil) for maintenance of remission in Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev, 2009(1): p. CD006320.

9. Shen, J., et al., Meta-analysis: the effect and adverse events of Lactobacilli versus placebo in maintenance therapy for Crohn disease. Intern Med J, 2009. 39(2): p. 103-9.

10. Akobeng, A.K. and P.C. Stokkers, Thalidomide and thalidomide analogues for maintenance of remission in Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev, 2009(2): p. CD007351.

11. Srinivasan, R. and A.K. Akobeng, Thalidomide and thalidomide analogues for induction of remission in Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev, 2009(2): p. CD007350.

12. Borgaonkar, M., et al., Anti-tuberculous therapy for maintaining remission of  Crohn's disease. Cochrane Database SystRev, 2000(2): p. CD000299.

13. McDonald, J.W., et al., Cyclosporine for induction of remission in Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev, 2005(2): p. CD000297.

14. Reese, G.E., et al., The effect of smoking after surgery for Crohn's disease: a  meta-analysis of observational studies. Int JColorectal Dis, 2008. 23(12): p. 1213-21.

15. Kefalakes, H., et al., Exacerbation of inflammatory bowel diseases associated with the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: myth or reality? Eur J Clin Pharmacol, 2009. 65(10): p. 963-70.

16. Siegel, C.A., et al., Risk of lymphoma associated with combination anti-tumor necrosis factor and immunomodulator therapy for the treatment of Crohn's disease: a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol, 2009. 7(8): p. 874-81.

17. Collins, P.D., et al., Strategies for detecting colon câncer and/or dysplasia in patients with inflammatory bowel disease. Cochrane Database Syst Rev, 2006(2): p. CD000279.

18. Summers, R.W., et al., National Cooperative Crohn's Disease Study: results of drug treatment. Gastroenterology, 1979. 77(4 Pt 2): p. 847-69.

19. Malchow, H., et al., European Cooperative Crohn's Disease Study (ECCDS): results of drug treatment. Gastroenterology, 1984. 86(2): p. 249-66.

20. Hanauer, S.B. and U. Stromberg, Oral Pentasa in the treatment of active Crohn's disease: A meta-analysis of double-blind, placebo-controlled trials. Clin Gastroenterol Hepatol, 2004. 2(5): p. 379-88.

21. Prefontaine, E., J.K. Macdonald, and L.R. Sutherland, Azathioprine or 6- mercaptopurine for induction of remission inCrohn's disease. Cochrane Database Syst Rev, 2009(4): p. CD000545.

22. Prefontaine, E., et al., Azathioprine or 6-mercaptopurine for maintenance of remission in Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev, 2009(1): p. CD000067.

23. Alfadhli, A.A., J.W. McDonald, and B.G. Feagan, Methotrexate for induction of remission in refractory Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev, 2005(1): p. CD003459.

24. National Institute for Health and Clinical Excellence. Infliximab (review) and  adalimumab for the treament of Crohn'sdisease (including a review of technology appraisal guidance 40). 2009 consultado em 05 de fevereiro de 2010;. [cited; Available from: www. nice. org . uk.

25. Sandborn, W.J., et al., Adalimumab induction therapy for Crohn disease previously treated with infliximab: a randomized trial. Ann Intern Med, 2007. 146(12): p. 829-38.

26. Akobeng, A.K. and E. Gardener, Oral 5-aminosalicylic acid for maintenance of medically-induced remission in Crohn's Disease. Cochrane Database Syst Rev, 2005(1): p. CD003715.

27. Patel, V., et al., Methotrexate for maintenance of remission in Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev, 2009(4): p. CD006884.

28. Doherty, G., et al., Interventions for prevention of postoperative recurrence of Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev, 2009(4): p. CD006873.

29. Sands, B.E., et al., Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn's disease. N Engl J Med, 2004. 350(9): p. 876-85.

30. Bell, S.J., et al., The clinical course of fistulating Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther, 2003. 17(9): p. 1145-51.

TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE

Sulfassalazina, mesalazina, metotrexato, azatioprina, ciclosporina, infliximabe e adalimumabe

Eu, _____________________________________________ (nome do(a) paciente), declaro ter sido informado(a) claramente sobre os benefícios, riscos, contra-indicações e principais efeitos adversos relacionados ao uso do(s) medicamento(s) sulfassalazina, mesalazina, metotrexato, azatioprina, ciclosporina, infliximabe ou adalimumabe, indicado(s) para o tratamento da doença de Crohn.

Os termos médicos foram explicados e todas as minhas dúvidas foram resolvidas pelo médico __________________________ (nome do médico que prescreve).

Assim declaro que:

Fui claramente informado(a) de que o medicamento que passo a receber pode trazer as seguintes melhorias:

- em pacientes com doença ativa, a remissão dos sintomas;

- em pacientes em remissão, a prevenção de recorrências;

- em pacientes com fístulas, o fechamento de todas elas;

Fui também claramente informado a respeito das seguintes contra-indicações, potenciais efeitos adversos e riscos:

- não se sabe ao certo os riscos do uso da ciclosporina na gravidez, portanto, caso engravidar, avisar imediatamente o médico;

- o risco na gravidez é improvável com o uso de sulfasalazina e mesalazina, estudos em animais não mostraram anormalidades nos descendentes, porém não há estudos em humanos;

- há evidências de riscos ao feto com o uso de azatioprina, mas um benefício potencial pode ser maior que os riscos.

- os efeitos adversos mais comumente relatados para os medicamentos são:

- para sulfasalazina: dores de cabeça, reações alérgicas (dores nas juntas, febre, coceira, erupção cutânea), sensibilidade aumentada aos raios solares, dores abdominais, náuseas, vômitos, perda de apetite, diarréia. Mais raramente podem ocorrer diminuição do número dos glóbulos brancos no sangue, parada na produção de sangue pela medula óssea (anemia aplásica), anemia por destruição aumentada dos glóbulos vermelhos do sangue  (anemia hemolítica), diminuiçãono número de plaquetas no sangue (aumenta os riscos de sangramento), piora nos sintomas da retocolite ulcerativa, problemas no figado, falta de ar associada a tosse e febre (pneumonite intersticial), dor nas juntas, dificuldade para engolir, cansaço associado à formação de bolhas e com perda de regiões da pele e de mucosas (síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica) e desenvolvimento de sintomas semelhantes aos do lúpus eritematoso sistêmico (ou seja, bolhas na pele, dor no peito, mal-estar, erupções cutâneas, falta de ar e coceira);

- para mesalazina: dores de cabeça, reações alérgicas (dores nas juntas, febre, coceira, erupção cutânea), sensibilidade aumentada aos raios solares, perda de cabelo, dores abdominais, náuseas, vômitos, perda de apetite, diarréia, diarréia com sangue, tonturas, rinite, cansaço ou fraqueza. Mais raramente podem ocorrer hepatite medicamentosa, pancreatite e pericardite.

- para metotrexato: convulsões, confusão mental, febre, calafrios, sonolência, queda de cabelo, espinhas e furúnculos, alergias de pele, sensibilidade à luz, alterações da pigmentação da pele, formação de bolhas e com perda de regiões da pele e de mucosas (Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica), náuseas, vômitos, perda de apetite, inflamação na boca, úlceras de trato gastrointestinal, problemas no fígado, diminuição das células brancas do sangue e das plaquetas, problemas nos rins, problemas nos pulmões, diminuição das defesas imunológicas do organismo com ocorrência de infecções.

- para azatioprina: diminuição das células brancas, vermelhas e plaquetas do sangue, náuseas, vômitos, diarréia, dor abdominal, fezes com sangue, problemas para o fígado e pâncreas, febre, calafrios, diminuição de apetite, vermelhidão de pele, perda de cabelo, aftas, dores nas juntas, problemas nos olhos, falta de ar, pressão baixa, problemas nos pulmões e reações de hipersensibilidade, diminuição das defesas imunológicas do organismo com ocorrência de infecções. A azatioprina pode causar de câncer em animais e provavelmente tenha o mesmo efeito na espécie humana;

- para ciclosporina: problemas nos rins e fígado, tremores, aumento da quantidade de pêlos no corpo, pressão alta, aumento do crescimento da gengiva, aumento do colesterol e triglicerídeos, formigamentos, dor no peito, batimentos rápidos do coração, convulsões, confusão mental, ansiedade, depressão, fraqueza, dores de cabeça, unhas e cabelos quebradiços, coceira, espinhas, náuseas, vômitos, perda de apetite, soluços, inflamação na boca, dificuldade para engolir, sangramentos, inflamação do pâncreas, prisão de ventre, desconforto abdominal, diminuição das células brancas do sangue, linfoma, calorões, aumento da quantidade de cálcio, magnésio e ácido úrico no sangue, toxicidade para os músculos, problemas respiratórios, sensibilidade aumentada a temperatura e aumento das mamas;

- para inflixamabe: náuseas, diarréia, dor abdominal, vômito e má digestão e azia, dor de cabeça, fadiga, febre, tontura, dor, rash cutâneo, prurido, bronquite, rinite, infecção de vias aéreas superiores, tosse, sinusite, faringite, reativação de tuberculose, reação a infusão, dor no peito, infecções, reações de hiperssensibilidade¸ dor nas juntas, dor nas costas, infecção no trato urinário. Também estão relatados como evento adverso: abscesso, hérnia abdominal, aumento das transaminases hepáticas (ALT e AST), anemia, ansiedade, apendicite, artrite, problemas no coração, carcinoma basocelular, cólica biliar, fratura óssea, infarto cerebral, câncer de mama, celulite, colecistite, colelitíase, confusão, desidratação, delírio, depressão, hérnia diafragmática, falta de ar, disúria, inchaço, confusão mental, endometriose, endoftalmite, furunculos, úlcera gástrica, hemorragia gastrointestinal, hepatite colestática, herpes zóster, hidronefrose, pressão alta ou baixa, hérnia de disco intervertebral, inflamação, obstrução intestinal, perfuração intestinal, estenose intestinal, cisto articular, degeneração articular, infarto renal, leucopenia, linfangite, lúpus eritematoso sistêmico, linfoma, mialgia, isquemia miocárdica, osteoartrite, osteoporose, isquemia periférica, problemas nos pulmões, problemas nos rins problemas nos pâncreas, adenocarcinoma de reto, sepse, câncer de pele, sonolência, tentativa de suicídio, desmaios, problemas nos tendões, diminuição de plaquetas, trombose, úlceras, e perda de peso. Pode facilitar o estabelecimento ou agravar infecções fúngicas e bacterianas;

- para adalimumabe: infecção do trato respiratório superior, dor, inchaço, vermelhidão e prurido no local da injeção. Outras reações incluem vários tipos de infecções (respiratórias, urinárias, dermatológicas), linfopenia, anemia, dor de cabeça, dormências, hipertensão, osse, dor nasofaríngea, congestão nasal, distúrbiosgastrointestinais (náuseas, dor abdominal), distúrbios cutâneos e subcutâneos, fadiga, fraqueza. Algumas precauções devem ser tomadas em relação à possível reativação do vírus da hepatite B em portadores crônicos do vírus, ou em casos de infecções localizadas e crônicas. Pode facilitar o estabelecimento ou agravar infecções fúngicas e bacterianas;

- medicamentos estão contra-indicados em casos de hipersensibilidade (alergia) aos fármacos;

- o risco da ocorrência de efeitos adversos aumenta com a superdosagem.

Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-me a devolvê-lo caso não queira ou não possa utilizá-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei também que continuarei ser atendido, inclusive em caso de eu desistir de usar o medicamento.

Meu tratamento constará do seguinte medicamento:

( ) sulfassalazina
( ) mesalazina
( ) metotrexato
( ) azatioprina
( ) ciclosporina
( ) infliximabe
( ) adalimumabe

Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a fazer uso de informações relativas ao meu tratamento, desde que assegurado o anonimato.

Local: Data:
Nome do paciente:
Cartão Nacional de Saúde:
Nome do responsável legal:
Documento de identificação do responsável legal:
Assinatura do paciente ou do responsável legal
Médico Responsável:	CRM:	UF:
Assinatura e carimbo do médico Data:

Observação: Este Termo é obrigatório ao se solicitar o fornecimento de medicamento do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica (CEAF) e deverá ser preenchido em duas vias, ficando uma arquivada na farmácia e a outra entregue ao usuário ou seu responsável legal.