CONSULTA PÚBLICA Nº 18, DE 9 DE MARÇO DE 2010

O Secretário de Atenção à Saúde, no uso de suas atribuições,

Considerando a importância do papel que desempenham os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) para a melhoria da qualidade da atenção à saúde, para a prescrição segura e eficaz, para a atualização e democratização do conhecimento, para a melhoria da qualidade da informação prestada aos doentes e para a melhoria dos processos gerenciais dos programas assistenciais;

Considerando a necessidade de se estabelecer critérios de diagnóstico e tratamento de enfermidades, e, observando ética e tecnicamente a prescrição médica, promover o uso racional dos medicamentos para o tratamento de doenças por meio de regulamentação de indicações e esquemas terapêuticos;

Considerando que os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas são resultado de consenso técnico-científico e são formulados dentro de rigorosos parâmetros de qualidade, precisão de indicação e posologia;

Considerando a necessidade de estabelecer mecanismos de acompanhamento de uso e de avaliação de resultados, garantindo assim a prescrição segura e eficaz;

Considerando a necessidade de se promover ampla discussão desses Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas, possibilitando a participação efetiva, na sua formulação, da comunidade técnico-científica, associações médicas, profissionais da saúde, associações depacientes, usuários e gestores do Sistema Único de Saúde (SUS) e da população em geral;

Considerando a necessidade de estabelecer o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas - Leiomioma do Útero; e

Considerando a Portaria SAS/MS nº 375, de 10 de novembro de 2009, que aprova o roteiro a ser utilizado na elaboração de PCDT, no âmbito da Secretaria de Atenção à Saúde - SAS, resolve:

Art. 1º Submeter à Consulta Pública o PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS - LEIOMIOMA DO ÚTERO, constante do Anexo deste Ato e o Termo de Esclarecimento e Responsabilidade dele integrante.

Parágrafo único. O Protocolo Clínico e o Termo de Esclarecimento e Responsabilidade, de que trata este Artigo, encontramse disponíveis, também, no sítio: www.saude.gov.br/sas - legislação.

Art. 2º Estabelecer o prazo de 30 (trinta) dias a contar da data da publicação desta Consulta Pública, para que sejam apresentadas sugestões, devidamente fundamentadas, relativas ao Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas de que trata o Artigo 1º desta Consulta Pública.

§ 1º As sugestões devem ser encaminhadas, exclusivamente, para o seguinte endereço eletrônico: pcdt.consulta2010@saude.gov.br, especificando o número da Consulta Pública e o nome do Protocolo no título da mensagem;

§ 2º As sugestões enviadas deverão, obrigatoriamente, estar fundamentadas em:

I. Estudos Clínicos de fase III - realizados no Brasil ou exterior; e

II. Meta-análises de Ensaios Clínicos.

Art. 3º Determinar que o Departamento de Atenção Especializada - DAE/SAS/MS coordene a avaliação das proposições apresentadas, elaborando a versão final consolidada do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas ora submetido à Consulta Pública, para que, findo o prazo estabelecido no Artigo 2º deste Ato, seja aprovado e publicado, passando a vigorar em todo o território nacional.

Parágrafo único. O novo Protocolo passará a vigorar em todo o território nacional após a devida aprovação e publicação por meio de Portaria específica.

Art. 4º Esta Consulta Pública entra em vigor na data de sua publicação.

ALBERTO BELTRAME

ANEXO

PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS

LEIOMIOMA DO ÚTERO

1. METODOLOGIA DE BUSCA DA LITERATURA

A busca no Medline/Pubmed, utilizando a seguinte estratégia: "Leiomyoma/drug therapy"[Mesh] OR "Leiomyoma/therapy"[Mesh] AND ("humans"[MeSH Terms] AND (Meta-Analysis[ptyp] OR Randomized Controlled Trial[ptyp] OR Review[ptyp])), resultou em 1049 estudos; destes foram avaliadas 8 meta-análises e 236 ensaios clínicos randomizados (ECR) com data limite de 31/12/2009. Foram incluídos apenas meta-análises e ECR em pacientes pré-menopáusicas com leiomiomatose sintomática (sangramento uterino e dor pélvica) e cujos desfechos fossem considerados relevantes tais como: volume uterino e dos leiomiomas, padrões hematológicos, melhora sintomática, dificuldades cirúrgicas (tempo cirúrgico, intercorrências), tempo de hospitalização, reinternações, reintervenções, qualidade de vida, efeitos adversos dos tratamentos e que comparassem tratamento clínico ou cirúrgico, placebo ou nenhum tratamento. Das 8 meta-análises encontradas duas foram excluídas uma pelo desfecho avaliado e a outra por ser em idioma chinês. Utilizando estes critérios foram incluídos 92 ECR, sendo que 14 estudos foram excluídos devido ao idioma (alemão, tcheco, búlgaro, russo e chinês).

A busca no EMBASE, utilizando: 'uterus myoma'/exp AND 'drug therapy'/exp AND ([Cochrane review]/lim OR [controlled clinical trial]/lim OR [meta analysis]/lim OR [randomized controlled trial]/lim OR [systematic review]/lim) AND [humans]/lim, resultou em 99 estudos; destes foram incluídos 20 estudos, destes 13 já haviam sido incluídos anteriormente no PubMed, e excluídos 79 de acordo com os desfechos de interesse.

A busca na biblioteca Cochrane, utilizando o termo "leiomyoma" apresentou 10 resultados, dos quais 7 estão relacionados a leiomiomas uterinos; dentre esses, 5 foram considerados relevantes a este PCDT e foram incluídos.

Capítulos de livros e o Uptodate versão 17.2 disponível em www.UpToDate.com foram utilizados.

2. INTRODUÇÃO

Leiomiomas uterinos são tumores benignos originados de células musculares lisas do útero contendo uma quantidade aumentada de matriz extracelular. São envoltos por uma fina pseudocápsula de tecido areolar e fibras musculares comprimidas. Miomas são costumeiramente descritos de acordo com sua localização: (1)

- intramural: desenvolvem-se dentro da parede uterina. Podem ser grandes o suficiente a ponto de distorcer a cavidade uterina e a superfície serosa.

- submucoso: derivam de células miometriais localizadas imediatamente abaixo do endométrio. Estes tumores frequentemente crescem para a cavidade uterina.

- subseroso: originam-se na superfície serosa do útero. Podem ter uma base ampla ou pedunculada e podem ser intraligamentares.

- cervical: localizados na cérvice uterina.

Leiomiomas são uma causa comum de morbidade em mulheres em idade reprodutiva, e não têm sido descritos em meninas pré-puberais, embora já tenham sido descritos em adolescentes2. A maioria das mulheres sintomáticas apresenta-se na 4ª e 5ª décadas de vida.(3) A incidência varia grandemente - de 5% a 80% -, de acordo com o método diagnóstico utilizado. Em uma amostra aleatória de mulheres entre 25 e 40 anos de idade(1,4), ultrassonografia transvaginal detectou uma prevalência de 5,4%, com uma relação direta entre prevalência e idade das pacientes - 3,3% para mulheres entre 25 e 32 anos e 7,8% para mulheres entre 33 e 40 anos. Uma prevalência de 6% a 34% de miomas submucosos foi observada em mulheres que realizaram histeroscopia como parte da investigação de hemorragia anormal e de 2% a 7% nas mulheres investigando infertilidade(5).

Alívio dos sintomas comumente ocorre no momento da menopausa, entretanto, a frequente utilização de terapia de reposição hormonal na pós-menopausa tem levado a manutenção dos sintomas nestas mulheres(2,3,6). Em um estudo que acompanhou mulheres com mioma durante a gestação demonstrou um crescimento dos miomas durante o primeiro trimestre, principalmente nas primeiras 10 semanas; no terceiro trimestre já inicia uma diminuição do tamanho dos miomas sendo que no período de puerpério esta regressão pode ser maior do que o crescimento ocorrido durante a gestação7. Outro estudo(8), entretanto, demonstrou que a maioria (75%) dos miomas menores de 5 cm de diâmetro desaparece durante a gestação e, entre aqueles maiores de 5 cm de diâmetro, apenas 26% aumentam de tamanho, enquanto 38% permanecem estáveis ou diminuem e 36% desaparecem.

Outros fatores que afetam o risco do desenvolvimento de leiomiomas incluem:

- Paridade: uma ou mais gestações superando 20 semanas diminui(em) a chance de formação de miomas(9,10). Mulheres com 5 ou mais filhos tem uma chance 4 vezes menor de desenvolver miomas do que nulíparas (9). Esta relação, entretanto, pode ser atribuída à associação de infertilidade a miomatose.(3)

- Anticoncepcional oral (ACO): de uma maneira geral o uso de ACO protege contra o desenvolvimento de miomatose (3,9) O uso precoce -entre 13 e 16 anos -, entretanto, correlacionou-se com aumento da incidência em um estudo(10). Alguns estudos associam o uso de ACO a uma maior prevalência de miomatose, entretanto esse aumento pode ser decorrente de uma maior taxa de diagnósticos uma vez que pacientes que utilizam hormônios são, frequentemente, monitorizadas mais intensamente(3,5).

- Tabagismo: diminui o risco de desenvolvimento de miomatose por mecanismo não compreendido(9).

- Dieta: consumo de grandes quantidades de carnes vermelhas associa-se a aumento do risco de miomatose enquanto que consumo de vegetais verdes diminui(11); não há evidências, entre-tanto, que intervenções sobre dieta ofereçam benefício terapêutico(2).

- Obesidade: mulheres com mais de 70 kg apresentam um risco 3 vezes maior de desenvolver miomas do que mulheres com menos de 50 kg(3)

- Raça: mulheres negras têm um risco 2-3 vezes maior de desenvolver miomatose do que brancas(2).

- História familiar: familiares de 1º grau apresentam uma prevalência 2,2 vezes maior de miomatose do que indivíduos da população geral(12).

- Genética: o desenvolvimento de miomatose já foi relacionada a alterações genotípicas específicas (3,13), assim como miomas que apresentam genótipos específicos apresentam características particulares(3).

A patogênese dos leiomiomas não está esclarecida. Embora o crescimento destes tumores seja responsivo a esteróides gonadais, estes hormônios não são necessariamente responsáveis pela gênese destes tumores. Outras influências que não os hormônios gonadais ficam claras ao se avaliar o fato de que paridade e uso de ACO são fatores protetores para o desenvolvimento de miomas(2).

3. CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL DE DOENÇAS E PROBLEMAS RELACIONADOS À SAÚDE (CID-10)

- D25.0 Leiomioma submucoso do útero

- D25.1 Leiomioma intramural do útero

- D25.2 Leiomioma subseroso do útero

4. DIAGNÓSTICO

4.1 DIAGNÓSTICO CLÍNICO

A maioria dos miomas não produz qualquer sintoma. Os sintomas se relacionam com o número, tamanho e localização dos miomas. As principais manifestações clínicas envolvem aumento do sangramento uterino, dor pélvica e disfunção reprodutiva. Complicações menos comuns incluem prolapso do tumor para a vagina resultando em ulceração e/ou infecção e policitemia secundária a produção autônoma de eritropoetina(14,15).

O sangramento uterino da miomatose é caracterizado por menorragia e hipermenorréia (sangramento menstrual prolongado e excessivo). Sangramento fora do período menstrual não é comum e sugere a necessidade de investigação complementar. A presença e grau de sangramento são definidos pela localização do mioma e, secundariamente, por seu tamanho, sendo que os submucosos apresentam mais frequentemente menorragia(3).

Dor e compressão de estruturas pélvicas relacionam-se com a localização, formato e tamanho dos miomas, por exemplo, miomas localizados anteriormente podem comprimir a bexiga vesical e causar urgência miccional. Raramente dor aguda pode ocorrer por degeneração ou torsão de pedúnculo de um tumor. Nestas situações, pode haver a concomitância de febre, sensibilidade abdominal, leucocitose e sinais de irritação peritonial(2).

Disfunção reprodutiva tem sido relatada em alguns(16,17), mas não em todos(18) os estudos. A ovulação não é afetada, mas alterações como implantação prévia da placenta, sangramento de terceiro trimestre, trabalho de parto disfuncional, apresentação pélvica, trabalho de parto pré-termo, retenção da placenta, ruptura prematura das membranas, abortamento e parto cesáreo já foram relata-dos(2,16,17,19).

O risco de infertilidade é aumentado quando a cavidade endometrial é distorcida por leiomiomas submucosos.(3) O papel dos miomas intramurais sobre a infertilidade é menor (3,20), sendo que quando o endométrio é normal, a presença de mioma intramural não afeta taxa de fertilização in vitro(21). Sintomas extra-pélvicos já foram descritos, incluindo derrame pleural e ascite(22).

5. DIAGNÓSTICO POR EXAME COMPLEMENTAR

O diagnóstico de miomas uterinos é usualmente baseado no achado de um útero aumentado, móvel e com contornos irregulares ao exame bimanual ou um achado ultrassonográfico, por vezes casual. Exames de imagem são necessários para confirmação diagnóstica e definir localização do tumor. Avaliação radiológica rotineira não é necessária nem melhora desfechos(1).

- HISTEROSALPINGOGRAFIA: é útil para avaliar o contorno da cavidade interna do útero. Oferece poucas informações a respeito do resto do miométrio sendo útil especialmente na avaliação de infertilidade pelas informações a respeito da patência tubária que oferece. Avaliação da mucosa da trompa de falópio pode também ser realizada(23).

- HISTEROSCOPIA: envolve a inserção de um telescópio na cavidade endometrial. Embora possa ser realizado sem anestesia, algumas pacientes necessitam de anestesia local e outras de anestesia geral. A utilização de solução salina para distensão do útero oferece visualização semelhante àquela oferecida por dióxido de carbono, com menos desconforto para a paciente e menor tempo de procedimento (23). Estudos comparando histeroscopia com ultrassonografia transvaginal e com sono-histerografia demonstram achados similares (3,5).

- ULTRASSONOGRAFIA: pode ser realizada por via transabdominal ou transvaginal. A primeira ainda representa um importante meio diagnóstico em centros menores. O método transvaginal apresenta alta sensibilidade (95%-100%) para detectar miomas em úteros com tamanho menor do equivalente a 10 semanas de gestação. Localização dos miomas em úteros muito grandes ou quando os tumores são múltiplos pode ser difícil(23,24). Em um estudo prospectivo envolvendo 770 pacientes pré-menopáusicas, a sensibilidade e especificidade da ultrassonografia transvaginal para detectar mioma submucoso foi de 80% e 69%, respectivamente(25). Em outro estudo, o uso de ultrassonografia transvaginal demonstrou ser capaz de poupar 40% de exames adicionais mais invasivos(26).

- HISTEROSSONOGRAFIA: melhora a caracterização da extensão da invasão para a cavidade endometrial dos miomas submucosos. Envolve a injeção de solução salina intrauterina durante a realização de ultrassonografia (transabdominal ou transvaginal). Os valores preditivos positivo e negativo são otimizados em relação à ultrassonografia simples(5).

- TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA (TC): apesar de oferecer visualização completa da pelve feminina, incluindo estruturas não ginecológicas, tem baixa resolução para avaliar a arquitetura interna dos órgãos pélvicos, sendo superada pela ultrassonografia transvaginal.(3)

- RESSONÂNCIA MAGNÉTICA (RM): exame adequado para a visualização do tamanho e localização dos tumores, podendo distinguir entre leiomiomas, adenomiose e adenomiomas, além de diferenciar leiomiossarcoma. Oferece limitada informação a respeito de massas anexiais e não permite avaliação adequada das trompas de falópio(23). Dueholm e colaboradores(24) compararam RM com ultrassonografia transvaginal. Demonstraram alta acurácia de ambos os métodos, com a RM apresentando vantagens em não sofrer interferência do tamanho uterino, em mapear miomas individuais e avaliar o grau de penetração do mioma para a parede miometrial. Estudo comparando RM com ultrassonografia pélvica mostrou um valor preditivo positivo e sensibilidade maiores para a RM que para a ultrassonografia,(27) no entanto, deveria se considerar a comparação com a ultrassonografia transvaginal que apresenta maior sensibilidade.

Dentre os exames acima relacionados, a ULTRASSONOGRAFIA é a mais utilizada por ser um exame não invasivo, de baixo risco, com acurácia adequada e de baixo custo em relação aos demais, sendo o indicado neste protocolo.

Nos casos em que a imagem do leiomioma foi obtida por laparoscopia realizada por qualquer razão, não há necessidade de exame de imagem

6. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

O tratamento do leiomioma é cirúrgico.

Terão indicação de tratamento medicamentoso as pacientes que apresentarem todos os critérios abaixo:

- Diagnóstico de mioma por exame de imagem (preferencialmente ultrassonografia), exceto se a imagem do leiomioma foi obtida por laparoscopia realizada por qualquer razão;

- Dor ou hemorragia como manifestação clínica;

- Idade reprodutiva (mulheres em pré-menopausa); e

- Contraindicação para procedimento cirúrgico curativo.

7. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

Serão excluídas pacientes que apresentarem qualquer um dos critérios abaixo:

- Pós-menopáusica fazendo uso de terapia de reposição hormonal (estrogênica);

- Osteoporose definida ou alto-risco para seu desenvolvimento (definidas conforme protocolo de osteoporose);

- Hipersensibilidade ou intolerância aos medicamentos.

8. CASOS ESPECIAIS

Pacientes cuja queixa seja infertilidade e que apresentem miomas devem ser avaliadas quanto à etiologia e tratamento da infertilidade, uma vez que os diagnósticos podem ser paralelos e não de causa-efeito

9. TRATAMENTO

Alguns fatores devem ser considerados ao se avaliar o tratamento de pacientes com miomatose(2,3)- tamanho do(s) mioma(s) e localização - e o momento da intervenção deve ser individualizado, baseado no desconforto gerado na paciente, seus planos obstétricos e a probabilidade de progressão/regressão da doença de acordo com a idade da paciente e necessidade de manipulação hormonal

9.1 TERAPIA CIRÚRGICA

O cirúrgico e o tratamento de eleição de leiomiomas. A histerectomia é o tratamento definitivo; e a miomectomia por várias técnicas, ablação endometrial, miólise e embolização das artérias uterinas são procedimentos alternativos .2

A histerectomia elimina os sintomas e a chance de problemas futuros.(28) Para mulheres com prole completa, é o tratamento recomendado,(46) pois nas pacientes submetidas a este procedimento se demonstrou redução da intensidade dos sintomas, de depressão e de ansiedade e melhora da qualidade de vida.(78) O procedimento pode ser realizado por via abdominal, via vaginal ou via vaginal com assistência laparoscópica.(79) A cirurgia vaginal com assistência laparoscópica em relação a cirurgia transabdominal apresentou em al-guns estudos menor tempo operatório, menor tempo de internação e menor quantidade de analgesia necessária no pós-operatório,(80) me-nor taxa de complicações. Na comparação de histerectomia vaginal com a histerectomia vaginal laparoscopicamente assistida os melhores resultados ocorreram com a histerectomia vaginal com tempo cirúrgico mais curto, menos perda de sangue transoperatório, menor tempo de íleo pós-operatório e menor período de internação hospitalar de maneira significativa.(81-83) A histerectomia vaginal se mostrou melhor também que a histerectomia abdominal com menor tempo cirúrgico, menor incidência de febre, tempo de internação mais curto e custo menor,(84,85) sendo esta a via preferencial para realização de histerectomia.

A miomectomia, ressecção do mioma, é uma opção para mulheres que não aceitam a perda do útero(1) ou que desejam engravidar, principalmente se a localização do mioma for submucoso ou intramural.(86) Pode ser transabdominal ou aberta, laparoscópica ou minilaparotomia. Sendo que miomectomia laparoscópica apresenta além das complicações cirúrgicas uma taxa de conversão para cirurgia aberta de 2% a 8%, formação de fístulas útero-peritoneais, risco de ruptura uterina em gestações subsequentes e risco de recorrência, de maneira que a utilização desta técnica tem sido questionada por al-guns autores em mulheres que planejem gestar.(1,87)

Estudos(88-93) comparando miomectomia por laparoscopia a miomectomia aberta ou minilaparotomia mostrou que a técnica laparoscópica foi associada a menor queda na hemoglobina, menor perda de sangue operatório, melhor recuperação no 15º dia, diminuição de dor pós-operatória(94) e menos complicações, porém com maior tempo cirúrgico. Complicações maiores, gestações e recorrência foram comparáveis entre os dois grupos. Ensaio clínico randomizado cego com menor tamanho amostral comparando miomectomia por minilaparotomia ou laparoscopia os resultados favoreceram a técnica da minilaparotomia como menor tempo cirúrgico, menor perda sanguínea intraoperatória; nível de hemoglobina com menor diminuição e sem diferença nos resultados da EAV de dor, dias de hospitalização e íleo pós-operatório(93) A minilaparotomia é a via preferencial para pacientes que serão submetidas a miomectomia, principalmente em mulheres que desejam gestar.(87)

A desvantagem da miomectomia é o desenvolvimento de novos miomas oriundos de novos clones de miócitos anormais. Aproximadamente 50% das mulheres apresentam novos miomas 5 anos após a realização de miomectomia e 11% a 26% vão necessitar novo procedimento cirúrgico maior após uma primeira miomectomia, com o número de miomas tendo importância prognóstica.(1,95,96)

Uma meta-análise(97) avaliou efetividade, segurança, tolerabilidade e custos de intervenções para reduzir perda de sangue durante a miomectomia e demonstrou redução significativa de perda sanguínea com misoprostol, vasopressina, bupivacaína + epinefrina, ácido tranexâmico, e torniquete pericervical. Não houve evidência de benefício com enucleação de mioma por morcelação ou uso de ocitocina. Nenhum dos estudos avaliou tolerabilidade e custos das diferentes intervenções.

A ablação endometrial - sozinha ou em combinação com miomectomia histeroscópica - pode diminuir a ocorrência de sangramento com procedimento minimamente invasivo nas mulheres que tenham prole completa(1). Em avaliação da associação de ablação e miomectomia, apenas 8% das mulheres necessitaram de nova intervenção em um seguimento de 6 anos.(2)

Miólise, que se refere à coagulação laparoscópica de tecido miomatoso,(46) é uma técnica mais fácil que a miomectomia, entretanto a destruição tecidual localizada pode aumentar a chance de ocorrência da formação de aderências. E ruptura uterina durante gravidez já foi descrita.(98)

A técnica de embolização da artéria uterina (EAU) baseia-se na hipótese de que o controle do fluxo sanguíneo miometrial pode controlar as manifestações clínicas.(1,99) Benefícios da EAU foram encontrados em estudos observacionais com controle de menorragia, sintomas relacionados a compressão, dor menstrual e redução de tamanho uterino.(46,99-103) Em estudos de menor qualidade, quasiexperimentais, e estudos de pequeno porte e uma meta-análise comparando EAU com histerectomia ou miomectomia demonstraram me-nor tempo cirúrgico, menor tempo de internação, retorno mais rápido às atividades de rotina e menos complicações cirúrgicas imediatas.(104-106) Enquanto que no grupo submetido à histerectomia ou miomectomia houve melhor controle de sangramento, mais pacientes com melhora sintomática e maior taxa de alívio completo dos sintomas.(104,105,107) A morbidade geral para grupo histerectomia foi maior que EAU (34% X 14,7%, respectivamente); no entanto, não foram feitas histerectomias vaginais neste estudo que apresenta melhores resultados em relação às outras técnicas de histerectomia.(108) Considerando-se a miomectomia, as complicações tardias foram leves, enquanto que nas pós-embolização ocorreram complicações graves relacionadas à função ovariana, com aumento transitório de FSH e resposta ovariana insuficiente durante estimulação para fertilização.(105,106) Os resultados dos estudos também mostraram no seguimento que as pacientes submetidas à embolização necessitaram de mais procedimentos invasivos adicionais (repetir EAU ou proceder-se à histerectomia) e apresentam mais consultas de emergência e maiores taxas de reinternações,(105) tendo morte secundária a sepse já sido descrita.(109) Na análise econômica, a EAU foi associada com menor uso de recursos na hospitalização inicial, no entanto no seguimento de um ano houve maior uso de estudos de imagem e mais internação hospitalar.

O EMMY Trial (EMbolization versus hysterectoMY), ECR multicêntrico comparando EAU e histerectomia, iniciado em 2005 foi desdobrado em 7 artigos ao longo dos anos.(110-116) Os resultados obtidos nestes estudos mostraram como vantagens significativas da EAU tempo de hospitalização menor (2,5 X 5,1 dias),(110) menos dor durante as primeiras 24 horas e retorno mais precoce as atividades diárias.(111) Em relação a complicações maiores e menores as taxas foram maiores no grupo EAU que no de histerectomia (4,9% X 2,7% e 58% X 40%; respectivamente). As pacientes de EAU foram mais frequentemente re-hospitalizadas (11% X 0%). A taxa de falha técnica foi de 5,3% , a taxa de falha do procedimento foi de 17,3%, a taxa geral de complicações foi de 28,4% durante o período de hospitalização e 60,5% dentro de 6 semanas após a alta hospitalar.(115) Em dois anos após tratamento 23,5% das mulheres submetidas a EAU foram submetidas à histerectomia e mais 20% das pacientes necessitaram outro tratamento (principalmente suplementação de ferro para anemia), enquanto que no grupo primariamente submetido a histerectomia foram necessárias somente 6 reintervenções (8%). Em relação a alívio de dor houve melhora significativa com a histerectomia em todas as avaliações com exceção aos 24 meses quando não houve diferença significativa, mas o grupo histerectomia se apresentava mais satisfeito.(114) Aumento na hemoglobina foi significativamente melhor no grupo histerectomia.(116) Não houve diferença significativa entre os dois grupos em relação a aumento de FSH,(113) funcionamento sexual e imagem corporal.(112) Nos estudos do EMMY não houve avaliação quanto ao tipo de histerectomia, o que é uma grande limitação, pois a grande maioria das histerectomias foram abdominais (84%), sendo que a via vaginal é a via preferencial em relação à abdominal por ter melhores resultados quanto a dor e tempo de retorno às atividades, entre outros desfechos.(84)

Os estudos que avaliaram a EAU demonstraram como vantagens diminuição do tempo de hospitalização, tempo mais curto de procedimento e retorno mais rápido às atividades, resultados estes estatisticamente significativos,(104-106,110,111,115,117) porém sem relevância clínica. Resultados com grande relevância clínica mostraram aumento de consultas de emergência, do uso de estudos de imagem, das taxas de reinternações e das taxas de reintervenções (tanto cirúrgicas quanto medicamentosas) e maior incidência de eventos adversos tardios graves.(104,110,115,116,118) Em pacientes com infertilidade, a EAU deve ser especialmente evitada, pois aumenta transitoriamente o FSH e provoca resposta ovariana insuficiente durante a estimulação para fertilização.(106,113) Comparativamente com a EAU, as pacientes submetidas ao tratamento cirúrgico tiveram maior redução dos sintomas, menores taxas de reintervenções tanto cirúrgicas quanto medicamentosas e maior taxa de satisfação em 24 meses.(104,106,110,112,114)

A ocorrência de riscos de vieses nos estudos na seleção e no seguimento devem ser considerados, bem como não haver uniformidade nas definições dos parâmetros clínicos avaliados; sendo assim, a EAU é um procedimento ainda a ser avaliado com cautela,(105) sendo que alguns autores sugerem este procedimento como ainda sendo experimental, por isso não recomendado neste Protocolo.1

9.2.TERAPIA FARMACOLÓGICA

A terapia farmacológica tem as vantagens de não submeter a paciente aos riscos cirúrgicos e permite a preservação do útero. Algumas pacientes, entretanto, preferem submeter-se diretamente à cirurgia pelo fato de que a suspensão do tratamento medicamentoso associa-se a rápida recorrência dos sintomas.

ANÁLOGOS DO GnRH

Os análogos do GnRH são neuropeptídeos que regulam função hipofisária nas mulheres sendo considerados o principal tratamento clínico dos miomas. Inicialmente aumentam a liberação de gonadotrofinas, seguidos por uma downregulation e dessensibilização levando a um estado de hipogonadismo hipogonadotrófico, mimetizando a menopausa. A maioria das mulheres desenvolve amenorréia e apresentam uma redução significativa (25% a 80%) do tamanho uterino com o tratamento, com efeito máximo em 12 semanas(2,3,5)

O benefício do tratamento com análogos do GnRH já foi demonstrado para sintomas de compressão, sangramento uterino exagerado, dor pélvica e dismenorréia (3,5,28-30). Em um ensaio clínico, por exemplo, alívio da dismenorréia ocorreu em 91% e 26,5% das pacientes tratadas com análogo do GnRH e placebo, respectivamente; alívio da dor pélvica ocorreu em 72% e 45%, respectivamente(5). Em ensaio clínico randomizado, duplo-cego, multicêntrico que avaliou uma dose de goserrelina 10,8mg ou placebo associado a sulfato ferroso demonstrou após 12 semanas que o nível de hemoglobina estava significativamente maior no grupo goserrelina que no placebo (1,17g/dL) e um aumento significativo de mais de 2g/dL na hemoglobina. Ocorreu diminuição não significativa no volume uterino nas pacientes que usaram goserrelina, comparado com aumento no grupo placebo. Hemorragia uterina ocorreu com menor frequência no grupo tratado (9,3% X 28,6%). Um ou mais efeitos adversos foram relatados em 89% das pacientes no grupo tratamento. Houve maior diminuição da densidade mineral óssea (DMO) no grupo goserrelina em relação ao grupo placebo.(31)

Em um ensaio clínico randomizado(32), goserrelina com e sem a coadministração de ferro foi comparada com ferro isoladamente em pacientes pré-menopáusicas com anemia secundária a sangramento por miomas. A terapia com goserrelina melhorou parâmetros hematológicos, diminuiu significativamente o tamanho do útero (37-40%) e dos miomas (44-47%) e diminuiu o sangramento transoperatório.

A suspensão do tratamento leva a recorrência ao estado prétratamento(2,33). Outra limitação desta abordagem terapêutica é o desenvolvimento de sintomas intensos de hipoestrogenismo que se acompanha(2,3,28). O desenvolvimento de osteoporose, entretanto, é reversível com a suspensão do tratamento, conforme demonstrado em um estudo em que a densitometria óssea das pacientes retornou ao estado pré-tratamento em 6 a 9 meses.(34) Por estes motivos, a terapia isolada com análogos do GnRH é utilizada para preparar a paciente para cirurgia(33).

Uso pré-operatório de análogos de GnRH diminui o tamanho uterino, aumenta o hematócrito(35) e a hemoglobina pré-operatórios, reduz o sangramento transoperatório e a duração da cirurgia e permite uma maior taxa de conversão para cirurgia transvaginal, quando utilizado por 2 ou 3 meses antes do procedimento(1,28,33,36-38). Tal tratamento, entretanto, se associa com aumento de efeitos adversos e, em tumores grandes, pode dificultar a cirurgia(39). Na meta-análise de Lethaby e colaboradores(33), a razão de chances de ocorrência de fogachos foi de 6,5 (IC 95% 4,6-9,2), de vaginites 4,0 (IC 95% 2,17,6) e de alteração do tamanho das mamas de 7,7 (IC95% 2,424,9).

Na avaliação de uso de análogos do GnRH previamente a miomectomia foram encontrados estudos abertos e com tamanho amostral pequeno. Estudo(39) comparando pacientes submetidas diretamente a miomectomia com grupo que recebeu 2 doses de análogo do GnRH demonstrou diminuição de volume uterino (473 ± 88cm3 de volume inicial no grupo leuprorrelina para 396 ± 79cm3, enquanto que no grupo que foi direto para miomectomia o volume era de 458 ± 92cm3) menor perda sanguínea (171,8 ± 70,9ml versus 232,1 ± 68,1ml), taxas maiores de hemoglobina (12,2 ± 1,1gm/dL versus 11,4 ± 1,3gm/dL) e menor tempo cirúrgico (98,5 ± 26,1 minutos versus 113,3 ± 35,1 minutos). Estas diferenças foram estatisticamente significativas, porém não tem relevância clínica. Perda sanguínea média intra-operatória foi de 265 ±181mL no grupo da triptorrelina e de 296 ±204mL nas paciente submetidas a cirurgia imediata (-31mL). Não houve diferença significativa na perda sanguínea de acordo com volume uterino, número de miomas removidos ou tamanho total das incisões miometriais. Número de miomas removidos, de incisões endometriais, o comprimento total das incisões e a dificuldade na realização do procedimento não foram diferentes de maneira significativa entre os grupos,(40) mesmo com estudo aberto demonstrando dificuldade de identificação dos planos de clivagem após uso de análogo do GnRH.(41)

Um ECR duplo cego, tamanho amostral pequeno, comparando leuprorrelina 3,75mg ou placebo (injeção salina) mensal 3 meses antes da cirurgia demonstrou que o uso de análogo de GnRh pré-operatório não diminuiu formação de aderências em relação ao placebo (0,4cm2 X 0,4cm2), número de miomas extraídos (1,2 X 1,4), tamanho médio da incisão (17,5cm X 22,1cm), número de incisões uterinas (4,8 X 5,1) ou área de aderências em cirurgia de second-look (10,7cm2 X 9,2cm2).(42) Estas evidências não justificam o uso de análogos de GnRH previamente a miomectomia.

Em pacientes com miomatose uterina sintomática com indicação de histerectomia o uso de triptorrelina 11,25mg três meses antes da cirurgia aumentou a hemoglobina e reduziu o tamanho uterino quando comparado com o não tratamento.(43)

Quando comparados goserrelina e leuprorrelina para tratamento pré-histerectomia não houve diferença entre os dois grupos em relação ao nível de hemoglobina pré-cirúrgico, perda sanguínea cirúrgica e tempo cirúrgico.(44)

ECR duplo-cego multicêntrico comparando goserrelina 10,8mg dose única associada a ferro 325mg três vezes ao dia com placebo dose única associado a ferro 325mg três vezes ao dia. Após 12 semanas de tratamento o nível de hemoglobina estava significativamente maior no grupo goserrelina que no placebo. Hemorragia uterina ocorreu com menor frequência no grupo tratado. Houve diminuição da densidade óssea no grupo goserrelina em relação ao grupo placebo. No grupo goserrelina 89% das pacientes tiveram al-gum efeito adverso.(31)

A fragilidade metodológica dos estudos e a possibilidade de vieses (intervalos de confiança alargados) e com significância clínica discutível não corroboram o uso de análogos de GnRH como tratamento prévio à histerectomia.

Uma análise de custo-efetividade realizada por um grupo neozelandês colaborador do Centro Cochrane(45) não encontrou benefício da terapia pré-operatória com análogos do GnRH. O custo adicional para uma histerectomia foi de 1.190,00 dólares neozelandeses, sendo o custo para prevenir um procedimento abdominal de 4.577,00 dólares neozelandeses e para prevenir uma incisão vertical 4.651,00 dólares neozelandeses. Na análise de "interesse em pagar" (willingness to pay), os custos suplantaram os benefícios na avaliação das mulheres.

A utilização de análogos do GnRH no manejo pré-operatório deve, portanto, ser considerada com parcimônia pelo pequeno benefício em relação ao alto custo. A maioria das pacientes que apresenta anemia responde adequadamente a tratamento com suplementação de ferro(45).

ANÁLOGOS DO GnRH ASSOCIADO A ADD-BACK THERAPY

Os efeitos adversos associados à terapia em longo prazo com análogos podem ser minimizados pela administração concomitante (add-back therapy) de estrogênios, progestogênios, associação de estrogênios e progestogênios, tibolona e raloxifeno após a fase inicial de downregulation. Terapia hormonal com baixas doses de estrogênios - mantém a amenorréia e a redução uterina enquanto previne os efeitos adversos de hipoestrogenismo (sintomas vasomotores e osteoporose, por exemplo)(2,46).

O uso associado de progestogênios aos análogos do GnRH não diminui o efeito benéfico, permanecendo redução de sangramento, diminuição de incidência de anemia (9% no grupo com add-back e 62% de mulheres com hemoglobina menor que 12g/dL no grupo placebo) e de sintomas vasomotores ou fogachos. Porém não houve evidência que a adição de progestogênio reduza a perda óssea ou previne o retorno do aumento de volume uterino após o tratamento ter cessado.(35)

Estudos comparando análogos do GnRH com e sem o uso de progestogênios ou associação de progestogênio-estrogênio demonstram eficácia clínica similar e com menor incidência de efeitos ad-versos -menos efeitos vasomotores, menos fogachos e menos comprometimento ósseo (diminuição de massa óssea na densitometria)(28,47-51).

Os estudos comparando tratamento com GnRH associado a tibolona(35,52-55) 7 mostraram manutenção da melhora dos sintomas relacionados a miomatose, com diminuição de volume uterino e dos miomas associado a diminuição de sintomas de menopausa e de melhora de qualidade de vida. A grande maioria destes estudos possuem delineamento sujeito a vieses por serem estudos abertos e com número pequeno de pacientes em avaliação.

Em resumo, na add-back therapy pode-se recomendar estrogênios ou combinação destes com progestogênio.

DANAZOL

É um derivado da 19-nortestosterona com efeitos tipo progestogênicos. Seu mecanismo de ação inclui inibição da secreção pituitária de gonadotrofina e inibição direta das enzimas ovarianas responsáveis pela produção de estrogênios. Por produzir amenorréia, previne o desenvolvimento da menorragia, embora não exerça efeito sobre o tamanho uterino. Em estudos não randomizados, demonstrou ser capaz de reduzir o tamanho uterino, porém esta redução é menor do que aquela encontrada com análogos do GnRh(46,56). Meta-análise(57) não incluiu nenhum estudo com o danazol, pois nenhum preencheu critérios de inclusão. Como não há evidência de benefício do danazol em ensaios clínicos randomizados não se pode indicar seu uso no tratamento de leiomiomas.

GESTRINONA

A gestrinona é um agente antiprogestogênico e antiestrogênico. Demonstrou, em estudos não controlados - "estudos de antes e depois" -, causar uma diminuição do tamanho do útero de 73%. Também induz amenorréia em 73% a 86% das mulheres, alivia a dor pélvica em 76% a 98% e aumenta a hemoglobina em aproximadamente 1g/dL(58). Vantagem deste medicamento é a manutenção do efeito mesmo 12 meses após descontinuação do tratamento(2,58). Uma das principais desvantagens desta terapia é que a maioria das mulheres apresenta efeitos adversos androgênicos como acne, hirsutismo e ganho de peso(5).

A falta de estudos controlados e o perfil de efeitos adversos limita sua indicação(28,46), não sendo recomendado seu uso neste protocolo.

MODULADORES SELETIVOS DOS RECEPTORES ES-TROGÊNICOS: TAMOXIFENO E RALOXIFENO

O tamoxifeno demonstrou potencial benefício em estudos pré-clínicos(59). Em um pequeno ensaio clínico piloto(60) em que 10 pacientes foram randomizadas para tratamento com tamoxifeno e 10 para placebo, demonstrou diminuir sangramento e dor pélvica. Os efeitos adversos apresentados foram, entretanto, significativos. Há na literatura, também, vários relatos de casos de crescimento e desenvolvimento dos miomas(61). Todos estes fatores associados não permitem sua utilização com esta finalidade.

Palomba e colaboradores(62) realizaram ensaio clínico randomizado duplo-cego controlado contra placebo avaliando o uso de raloxifeno em pacientes pós-menopáusicas portadoras de leiomioma. Houve uma redução significativa do tamanho do útero e dos miomas e um aumento da relação tamanho do útero-tamanho do mioma. Em outros estudos(63), o mesmo grupo administrou, a mulheres prémenopáusicas portadoras de mioma uterino, leuprorrelina associado a raloxifeno ou a placebo. Avaliaram, como desfecho primário, a densitometria óssea - um desfecho intermediário para avaliação de osteoporose, que é um dos efeitos adversos mais limitantes do uso de análogos o GnRH e a efetividade desta associação em relação a modificações no volume uterino, volume dos miomas e melhora de sintomas.(64) O uso de raloxifeno demonstrou ser capaz de prevenir a perda de massa óssea, sem prejudicar a eficácia terapêutica dos análogos do GnRH, após 6 ciclos ocorreu diminuição significativa de tamanho uterino, volume dos miomas e de sintomas em ambos os grupos em relação a linha de base. Enquanto que na comparação entre os grupos não houve diferença significativa nestes desfechos, exceto na diminuição de volume de miomas, que foi significativamente maior no grupo da leuprorrelina associado ao raloxifeno.(64)

Doses mais altas de raloxifeno (180mg por 3 meses) comparado a nenhum tratamento, em estudo com poucos pacientes houve diminuiu volume uterino em -22,2%, porém comparado com a linha de base não houve diferença significativa (-9,1%).(65) Raloxifeno 180mg comparado a doses menores (60mg) e a placebo não demonstrou diferenças significativas no volume uterino e dos miomas entre os 3 grupos e dentro de cada grupo de tratamento. Também não se demonstrou diferenças no tempo e intensidade de sangramento uterino entre os 3 grupos e dentro do mesmo grupo de tratamento. O raloxifeno não demonstrou efeito significativo nos desfechos avaliados.(66)

Meta-análise destes estudos(64-66) conclui que as evidências são insuficientes para determinar que os moduladores seletivos dos receptores estrogênicos (tamoxifeno e raloxifeno) reduzem o tamanho dos miomas ou melhoram desfechos clínicos em vista da baixa qualidade dos estudos e do pequeno tamanho amostral utilizado. A segurança destes medicamentos também é incerta por não haver dados sobre reações adversas.(67)

Ensaio clínico randomizado mais recente(68) avaliou redução de volume em miomas em grupo usando goserrelina 3,6mg subcutâneo mensal ou raloxifeno 60mg/dia via oral com manutenção do tratamento por 3 meses antes da cirurgia. Houve diminuição significativa do volume dos miomas após tratamento, sem diferença significativa entre os tratamentos. Este estudo teve tamanho amostral pequeno e foi aberto o que diminui a validade de seus resultados.

Em casos na qual há necessidade de tratamento da perda da massa óssea, este deve ser feito de acordo com PCDT de Osteoporose.

ANTICONCEPCIONAIS HORMONAIS E PROGESTOGÊNIOS

Inexiste evidência de benefício de anticoncepcionais hormonais ou de progestogênios no tratamento medicamentoso de pacientes com miomatose(5,49,69). O benefício que podem trazer se restringe a atrofia endometrial pela terapia hormonal com redução do sangramento.

ANTIPROGESTOGÊNIOS

A Mifepristona é um esteróide sintético com atividade antiprogestogênica que reduz o tamanho uterino e os sintomas de miomatose, porém com desenvolvimento de hiperplasia endometrial.(70) Em um estudo não controlado, demonstrou uma redução no tamanho uterino de 49% em 12 semanas(71). Em outro ensaio clínico aberto(72), foram avaliadas duas doses de mifepristona - 5mg vs 10mg por um período de 6 meses. A redução média de volume uterino foi de 48% e 49% nos dois grupos (diferença não significativa), bem como foi semelhante a redução de sintomas relacionados aos miomas, também em estudo de 3 meses.(73)

Em três ensaios clínicos randomizados,(74,75,79) com tamanho amostral pequeno, comparando o uso do mifepristona com placebo, dois deles aberto e um deles seguindo-se cirurgia ocorreu redução do volume total dos miomas no grupo recebendo mifepristona, sem redução significativa da média total de volume uterino e redução de número de dias de sangramento e aumento da hemoglobina.(75) O outro foi um ECR duplo-cego, avaliando somente tratamento clínico e com baixa dose de mifepristona (10mg) houve diminuição significativa da perda sanguínea menstrual, diminuição de dismenorréia e redução de volume uterino no grupo mifepristona, melhora de qualidade de vida(76) em relação ao placebo. No final do terceiro mês 63,1% das pacientes que usaram mifepristona apresentaram hiperplasia endometrial sem atipias,(74)em outro estudo em 6 meses 13,69% e em 12 meses 4,08%.(77)

Os resultados destes estudos não tem impacto clínico, são estudos de curto seguimento com pequeno tamanho amostral, não podendo justificar por estes resultados a indicação de mifepristona em pacientes com leiomiomatose uterina sintomática. São necessários estudos adequados com seguimento em longo prazo para avaliar recorrência sintomática, recorrência dos miomas e risco de hiperplasia endometrial.

9.3 FÁRMACOS E ESQUEMAS DE ADMINISTRAÇÃO

- Goserrelina: 3,6mg, por via subcutânea, injetados no abdômen, mensalmente durante 3 meses, ou 10,8mg pela mesma via, em dose única.

- Leuprorrelina depot: 3,75mg, por via intramuscular, mensalmente durante 3 meses, ou 11,25mg por via intramuscular, em dose única.

- Triptorrelina: 3,75mg, por via intramuscular, mensalmente durante 3 meses, ou 11,25mg por via intramuscular, em dose única.

9.4 TEMPO DE TRATAMENTO

O tratamento com análogos do GnRH isoladamente não deve ultrapassar seis meses, pelo risco de desenvolvimento de osteoporose; seu uso em associação com terapia de add back pode ser mais prolongado, por período de até um ano. Normalmente, com a chegada da menopausa, existe uma queda natural dos hormônios, não havendo mais a necessidade de terapia.

9.5 BENEFÍCIOS ESPERADOS DO TRATAMENTO FARMACOLÓGICO

- Reduzir hemorragia uterina;

- Prevenir ou corrigir anemia de deficiência de ferro;

- Reduzir sintomas de compressão;

- Reduzir a dor pélvica; e

- Induzir um estado de fertilidade com efeitos adversos mínimos.

10. MONITORIZAÇÃO

A monitorização do tratamento medicamentoso deve ser realizada pela avaliação clínica periódica, além de ultrassonografia e hemograma a cada três meses.

Para aquelas pacientes que estiverem fazendo uso de terapia prolongada com análogos do GnRH associada a terapia de add back, densitometria óssea deve ser realizada.

11. REGULAÇÃO/CONTROLE/AVALIAÇÃO PELO GESTOR

As pacientes com suspeita de leiomioma de útero deverão ser encaminhadas para serviço de ginecologia. Há de se observar os critérios de inclusão e exclusão de doentes neste Protocolo, a duração e a monitorização do tratamento, bem como para a verificação periódica das doses de medicamento(s) prescritas e dispensadas e da adequação de uso.

12. TERMO DE RESPONSABILIDADE E ESCLARECIMENTO

É obrigatória a cientificação da paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais riscos, benefícios e efeitos colaterais relacionados ao uso de medicamento do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica preconizados neste Protocolo, o que deverá ser formalizado por meio da assinatura de Termo de Esclarecimento e Responsabilidade.

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TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE

GOSSERRELINA, LEUPRORRELINA, TRIPTORRELINA

Eu, _________________________________________ (no-me do(a) paciente), declaro ter sido informado(a) claramente sobre os benefícios, riscos, contra-indicações e principais efeitos adversos relacionados ao uso do (s) medicamento (s) gosserrelina, leuprorrelina, triptorrelina indicados para o tratamento da leiomioma de útero.

Os termos médicos me foram explicados e todas as minhas dúvidas foram resolvidas pelo médico____________________(nome do médico que prescreve).

Assim declaro que:

Fui claramente informado(a), de que o medicamento que passo a receber pode trazer as seguintes melhorias:

- diminuição da dor;

- redução dos nódulos endometrióticos.

Fui também claramente informado(a) a respeito das seguintes contra-indicações, potenciais efeitos colaterais e riscos:

- medicamentos contraindicados em gestantes ou em mulheres planejando engravidar;

- medicamentos contra-indicação em mulheres amamentando;

- os efeitos colaterais já relatados são:

- gosserrelina: freqüentes: calorões, distúrbios menstruais,menos freqüentes: visão borrada, diminuição da libido, cansaço, dorde cabeça, náuseas, vômitos, dificuldade para dormir, ganho de peso,vaginite; raros: angina ou infarto do miocárdio, tromboflebites.

- leuprorrelina: freqüentes: calorões, diarréia, distúrbios menstruais; menos freqüentes: arritmias cardíacas, palpitações; raros:boca seca, sede, alterações do apetite, ansiedade, náuseas, vômitos,desordens de personalidade, desordens da memória, diminuição dalibido, ganho de peso, dificuldades para dormir, delírios, dor no corpo, perda de cabelo e distúrbios oftalmológicos.

- triptorrelina: freqüentes: calorões, dores nos ossos, impotência, dor no local da injeção, hipertensão, dores de cabeça; menosfreqüentes: dores nas pernas, fadiga, vômitos, insônia; raros: tonturas,diarréia, retenção urinária, infecção do trato urinário, anemia, prurido.

- medicamentos contra-indicados em casos de hipersensibilidade (alergia) aos fármacos;

- o risco de ocorrência de efeitos adversos aumenta com a superdosagem.

Estou ciente de que este(s) medicamento(s) somente podem ser utilizado(s) por mim, comprometendo-me a devolvê-lo(s) caso não queira ou não possa utilizá-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei também que continuarei ser assitida, inclusive em casode eu desistir de usar o medicamento.

Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a fazer uso de informações relativas ao meu tratamento, desde queassegurado o anonimato.

O meu tratamento constará do seguinte medicamento:

goserrelina
leuprorrelina
triptorrelina

Local: Data:
Nome do paciente:
Cartão Nacional de Saúde:
Nome do responsável legal:
Documento de identificação do responsável legal:
Assinatura do paciente ou do responsável legal
Médico Responsável:	CRM:	UF:
Assinatura e carimbo do médico Data:____________________

Observação: Este Termo é obrigatório para solicitação do medicamento do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica e deverá ser preenchido em duas vias, ficando uma arquivada na farmácia e a outra entregue ao usuário ou seu responsável legal.