Ministério da Saúde
Secretaria de Atenção à Saúde

CONSULTA PÚBLICA Nº 29, DE 19 DE AGOSTO DE 2010

O Secretário de Atenção à Saúde, no uso de suas atribuições,

Considerando o avanço no diagnóstico e no tratamento de neoplasias malignas e que esse desenvolvimento tem apontado para tratamentos mais eficazes, mas não necessariamente mais efetivos nem custo-efetivos;

Considerando as proposições do Conselho Consultivo do Instituto Nacional de Câncer (CONSINCA); e

Considerando a avaliação do Departamento de Atenção Especializada - DAE/SAS e do Departamento de Regulação, Controle e Avaliação - DRAC/SAS, resolve:

Art. 1º Submeter à Consulta Pública as Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas do Linfoma Difuso de Grandes Células B no adulto, constantes do Anexo desta Portaria.

§ 1º As Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas de que trata este Artigo encontram-se disponíveis, também, no sítio: www.saude .gov.br/sas-legislação.

§ 2º Será dado o prazo de 40 (quarenta) dias a contar da data da publicação desta Consulta Pública, para que sejam apresentadas sugestões, devidamente fundamentadas, relativas às Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas de que trata este Artigo.

§ 3º As sugestões devem ser encaminhadas, exclusivamente, para o seguinte endereço eletrônico: DDT-Onco.consulta2010@saude.gov.br, especificando o número desta Portaria e o nome do anexo no título da mensagem.

§ 4º As sugestões enviadas deverão, obrigatoriamente, estar fundamentadas em:

I. Estudos Clínicos de fase III - realizados no Brasil ou no Exterior;

II. Meta-análises de Ensaios Clínicos; e

III. Estudos de custo-efetividade.

Art. 2º Determinar que o Departamento de Atenção Especializada/SAS/MS coordene a avaliação das proposições apresentadas, elaborando a versão final consolidada das Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas ora submetidas à Consulta Pública, para que, findo o prazo estabelecido no Artigo 1º deste Ato, sejam aprovadas e publicadas por meio de Portaria específica, passando a vigorar em todo o território nacional.

Art. 3º Estabelecer que, durante o período da consulta pública, e até que seja publicada a versão final consolidada, as Secretarias de Saúde dos Estados, do Distrito Federal e dos Municípios deverão utilizar as Diretrizes ora submetidas à consulta na regulação dos procedimentos nelas previstos.

Art. 4º Esta Consulta Pública entra em vigor na data de sua publicação.

ALBERTO BELTRAME

ANEXO

DIRETRIZES DIAGNÓSTICAS E TERAPÊUTICAS

LINFOMA DIFUSO DE GRANDES CÉLULAS B NO ADULTO

1- INTRODUÇÃO

Os linfomas (Doença de Hodgkin e Linfomas não Hodgkin) constituem um grupo de doenças neoplásicas malignas que se originam de células do sistema imunológico.

Os Linfomas não Hodgkin (LNH) agressivos compreendem um grupo biológica e clinicamente heterogêneo de hemopatias malignas. Destes, o Linfoma Difuso de Grandes Células B (LDGC B) é o mais comum, correspondendo a cerca de 40% dos novos casos diagnosticados e a cerca de 30% de todos os casos de LNH.

Juntamente com o Linfoma de Burkitt, o LDGC B é dos mais incidentes em indivíduos HIV positivos; e o tratamento desses doentes continuam pendentes de estudos com resultados conclusivos.

O LDGC B pode-se manifestar nos linfonodos ou sítios extra-nodais, como osso, pele, tireóide, trato gastro-intestinal (TGI), sistema nervoso central (SNC) e testículo.

A taxa de resposta completa (RC) a diversos tratamentos do LDGC B, encontrada em muitos estudos, varia entre 70% e 80%; e, há 25 anos, o tratamento padrão, com um índice de cura dos doentes adultos com LDGC B de 30% a 40%, é o CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona).

O Rituximabe é um anticorpo monoclonal quimérico contra o antígeno CD 20 presente na superfície dos linfócitos B normais e neoplásicos, que, quando associado ao CHOP (R-CHOP), conforme demonstrado estatisticamente, aumenta os percentuais de RC, de SLD e de sobrevida global (SG).

Os resultados estatísticos conhecidos de pesquisas feitas com o R-CHOP mostram um aumento de 20,6% na taxa de resposta completa (RC) e uma diminuição de 31% no risco de morte em 04 anos. Um estudo da University of British Columbia (Vancouver, Canadá) mostrou que doentes com linfomas agressivos de célula B tratados com R-CHOP tiveram uma melhora absoluta de 18% na sobrevida livre de doença (SLD) em 02 anos e de 25% na sobrevida global (SG), quando comparado aos esquemas semelhantes ao CHOP, resultando numa diminuição de aproximadamente 50% no risco de morte nos primeiros 02 anos do diagnóstico.

As taxas de SLD e SG dos doentes tratados com o R-CHOP permanecem estatisticamente superiores no seguimento de 05 anos. Em uma meta-análise envolvendo doentes de LDGC B, o uso associado na quimioterapia com finalidade curativa apresentou um impacto de mais de 11% de probabilidade de sobrevida em 36 meses. Quando comparados CHOP versus R-CHOP, os seguintes resultados se apresentaram no estudo GELA (idosos): 53% versus 36% vivos em 07 anos; no estudo E4494 (idosos): 74% versus. 63% vivos em 02 anos; e no estudo MinT (adultos): 95% versus 86% vivos. A quimioterapia com Rituximabe, no Canadá, aumentou a sobrevida em 2 anos para idosos (67% vs 40%) e adultos (87% vs 69%) com LDGC B.

Não se recomenda o uso de Rituximabe em doentes de LDGC B com anti-HIV positivo, mesmo em associação a terapia antiretroviral muito ativa e antibioticoterapia profilática, particularmente se os doentes apresentam contagem baixa de linfócitos CD4.

2- DIAGNÓSTICO E AVALIAÇÃO DA EXTENSÃO DA DOENÇA

O diagnóstico de LDGC B é estabelecido pela biopsia do tumor e, ao exame imuno-histoquímico ou de citometria de fluxo, a identificação de antígenos de linfócitos B (CD 19, 20, 22 e 79a), CD 45 e IgM de superfície.

Os seguintes exames são necessários para a avaliação inicial do doente e da extensão da doença (estadiamento):

-Exame físico

-Hemograma completo com contagem de plaquetas e reticulócitos

- Teste de Coombs

-Desidrogenase lática sérica

-Beta-2-microglobulina

- Exame sorológico para hepatite do tipo B e C

- Exame sorológico para HIV

-Biopsia de medula óssea

- Tomografia computadorizada tóraco-abdômino-pélvica

- Exame do líquor em caso de infiltração linfomatosa da medula óssea, SNC ou estrutura na cabeça e pescoço.

3 - CLASSIFICAÇÃO

-Código da CID-10 - C83.3

- Sistema de Estadiamento - TNM - Classificação de Tu-mores Malignos - UICC (Ann Arbor)

-Índice Prognóstico Internacional (IPI) -Soma do número dos seguintes fatores: Idade maior do que 60 anos, estágio III ou IV, acometimento de mais de um sítio extra-nodal, perfomance status maior do que 2 e dosagem sérica de desidrogenase láctica além do limite máximo normal:

IPI	NÚMERO DE FATORES PROGNÓSTICOS
0	Nenhum dos fatores prognósticos presente
1	Um fator prognóstico presente
2	Dois fatores prognósticos presentes
3	Três fatores prognósticos presentes
4	Quatro fatores prognósticos presentes
5	Cinco fatores prognósticos presentes

4- TRATAMENTO

4.1- Quimioterapia de 1ª linha

4.1.1- CHOP

Ciclofosfamida - 750mg/m2 - EV - Dia 1

Doxorrubicina - 50mg/m2 - EV - D1

Vincristina - 1,4mg/m2 (máximo de 2mg) - EV - D1

Prednisona - 40mg/m2 - VO - D1 a D5

Intervalo de 21 dias

Total de ciclos = 06, podendo ser 08, se não se alcançar RC após o 4º ciclo ou se houver doença residual após o 6º ciclo. Porém, o tratamento deve ser suspenso na ausência de resposta após o 4º ciclo ou se houver progressão da doença na vigência da quimioterapia.

NOTA: O CHOP aqui descrito, caracterizado como CHOP21, pode ser substituído pelo CHOP-14. Embora haja outros esquemas quimioterápicos de 1ª linha, o CHOP deve ser considerado o de escolha.

4.1.2- R-CHOP

Indicado para doentes com mais de 18 anos de idade e diagnóstico histopatológico de LDGC B CD 20 positivo de novo, (ou seja, sem ser por evolução de um outro tipo de linfoma), exclusive do primário cerebral, em estágio III ou IV ou em estágio I ou II com sintomas B ou com doença volumosa (maior do que 7,5 cm), IPI de 0, 1 ou 2, sem tratamento prévio e com resultado de exame sorológico negativo para HIV e incompatível com hepatite tipo B e tipo C ativa. O Rituximabe não é indicado se o CHOP é contra-indicado.

CHOP (o mesmo do item 5.1.1) mais Rituximabe (375mg/m2 - EV - D1 - antes dos demais quimioterápicos)

Intervalo de 21 dias

4.2- Quimioterapia de 2ª linha

Indicada em caso de ausência de resposta após o 4º ciclo, ausência de resposta completa após o 8º ciclo ou progressão na vigência da quimioterapia de 1ª linha, ou à primeira recidiva.

Qualquer esquema quimioterápico indicável, como DHAP, ESHAP, ICE e MINE.

4.3- Quimioterapia de 3ª linha

Indicada em caso de ausência de resposta após o 4º ciclo, ausência de resposta completa após o 8º ciclo ou progressão na vigência da quimioterapia de 2ª linha, ou à segunda recidiva.

Qualquer esquema quimioterápico indicável e não utilizado anteriormente como de 2ª linha.

Total de ciclos = 06, podendo ser 08, se não se alcançar RC após o 4º ciclo ou se houver doença residual após os 06 ciclos. Porém, o tratamento deve ser suspenso na ausência de resposta após o 4º ciclo ou se houver progressão da doença na vigência da quimioterapia.

4.4-Fator estimulante de crescimento de colônias de granulócitos

Reservado para os casos de doentes intensamente neutropênicos, em intervalo de quimioterapia (fora do nadir) e impedidos de receber a quimioterapia programada. Caso as neutropenias (fora do nadir) se repetirem em pelo menos dois ciclos consecutivos, comprovadas por hemograma, pode-se adotar o tratamento profilático com o fator estimulante.

4.5-Transplante Autólogo de Células-Tronco Hematopoéticas não Experimental

-TCTH autólogo de medula óssea Idade: igual ou inferior a 70 anos Indicação: LDGC B quimiossensível, como terapia de resgate após a primeira recidiva.

-TCTH autólogo de sangue periférico Idade: igual ou inferior a 70 anos Indicação: LDGC B quimiossensível, como terapia de resgate após a primeira recidiva.

4.6- Radioterapia

Como a radioterapia do LDGC B no adulto não é estabelecida, a utilização desta modalidade terapêutica fica a critério das condutas adotadas nos serviços.

NOTA: Esgotadas as possibilidades terapêuticas descritas no item 5, o doente deve ser mantido sob cuidados paliativos.

5- INTERRUPÇÃO DA QUIMIOTERAPIA

A quimioterapia deve ser suspensa, temporária ou definitivamente, na ocorrência de:

- Graus de toxicidade 3 e 4, conforme os parâmetros mensuráveis do National Cancer Institute - NCI, de uso internacional.

- Capacidade funcional do doente, também mensurada como medida dos graus de toxicidade 3 e 4, utilizando-se os critérios propostos pelo Eastern Cooperative Oncology Group - ECOG.

-Ausência de resposta após o 4º ou o 8º ciclo.

-Progressão de doença.

-Falta de aderência ao tratamento.

6- AVALIAÇÃO DA RESPOSTA TERAPÊUTICA

O exame físico e os exames complementares de resultado anormal à avaliação inicial do doente e da extensão da doença (estadiamento) devem ser repetidos para a avaliação da resposta terapêutica ao final do 4º ciclo (se o doente apresentar RC ao exame físico) e do último ciclo da quimioterapia planejada (6º, se alcançada RC ao 4º ciclo, ou 8º, se não alcançada RC ao 4º ciclo), sendo a resposta terapêutica assim estabelecida:

-Resposta Completa (RC) -Quando há o desaparecimento total da(s) lesão(ões) previamente existente(s). Sem aparecimento de novas lesões.

- Resposta Parcial (RP) -Quando se observa uma redução de, no mínimo, 50% da(s) lesão(ões) previamente existente(s). Sem aparecimento de novas lesões.

-Doença Estável (DE) - Redução inferior a 50% ou aumento inferior a 25%. Sem aparecimento de novas lesões.

- Progressão de Doença (PD) -Aumento de 25%, ou mais, no tamanho de uma ou mais lesões, comparado à avaliação prévia, ou aparecimento de uma nova lesão.

NOTA: Define-se como Recidiva o reaparecimento de lesão antiga ou o aparecimento de nova lesão, após o alcance de resposta completa.

7- REGULAÇÃO, CONTROLE, AVALIAÇÃO E AUDITORIA.

A regulação do acesso é um componente essencial da gestão para a organização da rede assistencial e garantia do atendimento dos doentes, e muito facilita as ações de controle e avaliação.

Ações de controle e avaliação incluem, entre outras, a manutenção atualizada do Cadastro Nacional dos Estabelecimentos de Saúde (CNES), a autorização prévia dos procedimentos, o monitoramento da produção dos procedimentos (por exemplo, freqüência apresentada versus autorizada, valores apresentados versus autorizados versus pagos), a verificação dos percentuais das freqüências dos procedimentos quimioterápicos em suas diferentes linhas (cuja ordem descendente - primeira mais do que segunda mais do que terceira - sinaliza a efetividade terapêutica) e análise dos percentuais de LDGC B entre o total de LNH de graus intermediário e alto e entre o total de todos os procedimentos de LNH.

Ações de auditoria devem verificar in loco, por exemplo, a existência e a observância da regulação do acesso assistencial; a qualidade da autorização; a conformidade da prescrição e da dispensação e administração dos medicamentos (tipos e doses); a compatibilidade do procedimento codificado com o diagnóstico (LDGC B e CD 20 positivo); a compatibilidade da cobrança com os serviços executados; a abrangência e a integralidade assistenciais; e o grau de satisfação dos doentes.

8- BIBLIOGRAFIA

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15- Kaplan LD, Lee JY, Ambinder RF, et al. Rituximab does not improve clinical outcome in a randomized phase 3 trial of CHOP with or without rituximab in patients with HIV-associated non-Hodgkin lymphoma: AIDS-Malignancies Consortium Trial 010. Blood. 2005; 106:1538-1543.

16- Levine A. The role of infusional chemotherapy and the value of rituximab with chemotherapy have not been clearly defined in patients with HIV-associated lymphoma. Recent data have provided insights into these questions. Blood, 15 April 2010. Volume 115, Number 15. 2986.

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18-Perkins AS and Friedberg JW. Burkitt Lymphoma in Adults in American Society of Hematology Education Program Book, San Francisco, Califórnia. December 6-9, 2008; 341-348.

19- Pfreundschur M et al. CHOP-like chemotherapy plus Rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the MabThera International Trial (MinT) Group. Lancet Oncologia, 2006; 7:379-91.

20-Project TIN -HsLPF. A predictive model for agressive non-Hodgkin´s lymphoma. The International non-Hodgkin´s Lymphoma Prognostic Factors Project. N. Engl. J. Med. 1993; 329: 987-994.

21-Sehn LH et al. Introduction of combined CHOP plus rituximab therapy dramatically improved outcome of diffuse large-Bcell lymphoma in British Columbia. J. Clin. Oncol., Aug 2005; 23(22): 5027-5033.

22-Sehn LH et al. The Revised International Prognostic Index (R-IPI) is a better predictor of outcome than standard IPI for patients with diffuse large-B-cell lymphoma treated with R-CHOP. Blood, Mar 2007; 109: 1857-1861.

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