CONSULTA PÚBLICA Nº 34, DE 26 DE AGOSTO DE 2010

O Secretário de Atenção à Saúde, no uso de suas atribuições,

Considerando a importância do papel que desempenham os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) para a melhoria da qualidade da atenção à saúde, para a prescrição segura e eficaz, para a atualização e democratização do conhecimento, para a melhoria da qualidade da informação prestada aos doentes e para a melhoria dos processos gerenciais dos programas assistenciais;

Considerando a necessidade de se estabelecer critérios de diagnóstico e tratamento de enfermidades, e, observando ética e tecnicamente a prescrição médica, promover o uso racional dos medicamentos para o tratamento de doenças por meio de regulamentação de indicações e esquemas terapêuticos;

Considerando que os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas são resultado de consenso técnico-científico e são formulados dentro de rigorosos parâmetros de qualidade, precisão de indicação e posologia;

Considerando a necessidade de estabelecer mecanismos de acompanhamento de uso e de avaliação de resultados, garantindo assim a prescrição segura e eficaz;

Considerando a necessidade de se promover ampla discussão desses Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas, possibilitando a participação efetiva, na sua formulação, da comunidade técnico-científica, associações médicas, profissionais da saúde, associações depacientes, usuários e gestores do Sistema Único de Saúde (SUS) e da população em geral;

Considerando a necessidade de estabelecer o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas - Imunossupressão no Transplante Hepático em Pediatria; e

Considerando a Portaria SAS/MS nº 375, de 10 de novembro de 2009, que aprova o roteiro a ser utilizado na elaboração de PCDT, no âmbito da Secretaria de Atenção à Saúde - SAS, resolve:

Art. 1º Submeter à Consulta Pública o PROTOCOLO CLÍ-NICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS - IMUNOSSUPRESSÃO NO TRANSPLANTE HEPÁTICO EM PEDIATRIA, constante do Anexo deste Ato e o Termo de Esclarecimento e Responsabilidade dele integrante.

Parágrafo único -O Protocolo Clínico e o Termo de Esclarecimento e Responsabilidade, de que trata este Artigo, encontramse disponíveis, também, no sítio: www.saude.gov.br/sas - legislação.

Art. 2º Estabelecer o prazo de 30 (trinta) dias a contar da data da publicação desta Consulta Pública, para que sejam apresentadas sugestões, devidamente fundamentadas, relativas ao Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas de que trata o art. 1º desta Consulta Pública.

§ 1º As sugestões devem ser encaminhadas, exclusivamente, para o seguinte endereço eletrônico: pcdt.consulta2010@saude.gov.br, especificando o número da Consulta Pública e o nome do Protocolo no título da mensagem;

§ 2º As sugestões enviadas deverão, obrigatoriamente, estar fundamentadas em:

I - Estudos Clínicos de fase III - realizados no Brasil ou exterior; e

II - Meta-análises de Ensaios Clínicos.

Art. 3º Determinar que a Secretaria de Atenção à Saúde, por meio do Departamento de Atenção Especializada coordene a avaliação das proposições apresentadas, elaborando a versão final consolidada do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas ora submetido à Consulta Pública, para que, findo o prazo estabelecido no art. 2º deste Ato, seja aprovado e publicado, passando a vigorar em todo o território nacional.

Parágrafo único. O novo Protocolo passará a vigorar em todo o território nacional após a devida aprovação e publicação por meio de Portaria específica.

Art. 4º Esta Consulta Pública entra em vigor na data de sua publicação.

ALBERTO BELTRAME

ANEXO

PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS

IMUNOSSUPRESSÃO NO TRANSPLANTE HEPÁTICO EM PEDIATRIA

1 - METODOLOGIA DE BUSCA DA LITERATURA

Foi realizada busca na base de dados Medline/Pubmed com os termos "Liver Transplantation"[Mesh] AND "Immunosuppression"[Mesh]. A busca foi realizada em 01 de março de 2010 e limitada a artigos em humanos e na população pediátrica (0 a 18 anos). Desta busca resultaram 451 artigos dos quais 64 relacionavam imunossupressão em transplantes pediátricos. Desses, a maioria enfocava aspectos conceituais da imunossupressão. Quando a busca foi dirigida para meta-análise ou ensaio clínico randomizado e controlado foram detectadas 15 referências, 12 anteriores a 2000 e somente 4 relacionados aos medicamentos abordados nesse protocolo. Esta busca foi repetida na base de dados Embase e não foram identificados outros artigos além daqueles relevantes já identificados no Medline/Pubmed. Além disso, foram incluídos na revisão artigos não indexados e livros textos de hepatologia e gastroenterologia pediátrica.

O livro UpToDate, disponível no site www.uptodateonline.com, versão 17.3 também foi consultado.

2 - INTRODUÇÃO

Os avanços no desenvolvimento da terapia imunossupressora causaram um impacto significativo nos resultados dos transplantes, tanto na longevidade dos enxertos quanto dos pacientes. Os princípios gerais da imunossupressão das crianças transplantadas são semelhantes aos dos pacientes adultos. Os pacientes pediátricos são propensos a apresentarem respostas imunológicas mais intensas (1).

Inexiste consenso sobre o regime ideal de imunossupressão (2). Mesmo com os recursos terapêuticos atuais, ainda se observa rejeição aguda em uma alta percentagem de pacientes transplantados, variando de 20% a 80%, e rejeição crônica em cerca de 5%-10% dos casos (3-5). Dados de 38 centros norte-americanos que realizaram transplantes de fígado pediátricos mostram que 528 de 1.092 (48,4%) dos pacientes apresentaram pelo menos um episódio de rejeição aguda (5). Na análise multivariada dos fatores que influenciaram os episódios de rejeição, a imunossupressão adotada após o transplante foi o fator mais importante. O uso de tacrolimo foi associado com uma taxa menor de rejeição comparativamente à ciclosporina (44,9% vs. 64,3%). O esquema de imunossupressão inicial não influenciou a sobrevida em até 3 anos, tanto do enxerto e como do paciente. Rejeição crônica foi observada em 5,8% dos casos e rejeição resistente a esteróides em 11,2% (5).

A rejeição ao enxerto envolve uma grande variedade de células: leucócitos T citotóxicas (CD8+), células T auxiliares (CD4+), macrófagos e plasmócitos. Na grande maioria dos episódios de rejeição as células T são as principais envolvidas. Forma-se uma cascata de eventos que culmina na expansão clonal de células efetoras e de anticorpos que causam a deterioração dos enxertos se a reação não for controlada adequadamente pelos imunossupressores. O processo completo que conduz à ativação do linfócito T requer sinais externos em receptores localizados na membrana das células. Ao iniciar a resposta imune os antígenos presentes no enxerto são captados e processados pelas células que apresentam os antígenos aos receptores das células T (15, 19, 20).

Considera-se como primeiro sinal o reconhecimento das moléculas HLA pelo receptor da célula T. Há, então, a ativação de uma série de proteínas que, por sua vez, ativam vias bioquímicas efetoras. O segundo sinal, importante para a ativação celular completa da célula T, é reconhecido pela co-estimulação de moléculas com seus "encaixes". A coordenação dos sinais intracelulares que ocorrem após a exposição aos antígenos e a união com as moléculas co-estimuladoras ainda não está completamente elucidada. Sabe-se que é necessária a ativação produzida por proteínas regulatórias (as citocinas) do tipo intereleucina 2 (IL-2). A interação da IL-2 com seu receptor estimula tanto a divisão celular (a célula T passará da fase G0 do ciclo celular para a fase ativada G1) quanto à expansão clonal das células auxiliares e citotóxicas. O terceiro sinal ocorre quando as citocinas são encaixadas nos seus receptores e passam a emitir os sinais de transdução para o núcleo das células. Esses sinais passam pela proteína conhecida como mTOR (Mammalian target of rapamycin) e ativam sistemas enzimáticos importantes para a progressão das células da fase G1 para a fase S da síntese de DNA. O conhecimento dessa cascata de ativação, com a destruição celular cíclica que determina, e do sítio de ação dos fármacos imunossupressores é importante para a correta terapia da rejeição (15, 19, 20).

Lembra-se que, no Brasil, realizaram-se, em 2009, 177 transplantes de fígado em doentes de até 18 anos de idade e, também relativamente a esta faixa etária, forneceram-se 773.420 unidades de imunossupressores, sendo 75,64% de Tracolimo.

3 - CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL DE DOENÇAS E PROBLEMAS RELACIONADOS À SAÚDE (CID-10)

- Z94.4 Transplante hepático

4 - DIAGNÓSTICO

Todos os pacientes que se submeteram a transplante hepático devem receber terapia imunossupressora. Os objetivos da imunossupressão após o transplante de fígado são de evitar e de controlar a rejeição, prevenindo a lesão e a perda do enxerto.

A rejeição ao enxerto em pacientes transplantados hepáticos pode ser dividida em: rejeição aguda e crônica. A rejeição aguda é forma mais comum de rejeição ao enxerto e pode ser reversível, enquanto que rejeição crônica é geralmente irreversível e costuma ser precedida por episódios de rejeição aguda não resolvidos com o tratamento.

4.1 - REJEIÇÃO AGUDA

Na população pediátrica, a rejeição aguda é menos freqüente em lactentes (aproximadamente 20%) do que em crianças mais velhas (aproximadamente 50%) (7). Atualmente, é responsável por perda do enxerto em menos de 10% dos casos

4.1.1 - DIAGNÓSTICO CLÍNICO: a rejeição aguda ocorre geralmente nas primeiras semanas após o transplante, mas pode se manifestar em qualquer período após o procedimento. As manifestações clínicas são variáveis, desde ausentes até presença de icterícia, febre e dor abdominal de grande intensidade.

4.1.2 - DIAGNÓSTICO LABORATORIAL: freqüentemente há alteração de enzimas hepatobiliares (gama-glutil-transferase e aminotransferases) e hiperbilirrubinemia. No hemograma pode haver leucocitose e eosinofilia.

4.1.3 - DIAGNÓSTICO HISTOLÓGICO: Os critérios diagnósticos da rejeição aguda e de sua gravidade são essencialmente histológicos. Suas bases foram definidas em reuniões de consenso conhecidas como "Critérios de Banff" (6). O índice Banff de atividade/intensidade da rejeição gradua o processo em 3 graus (leve, moderado e grave) e, apesar de não ter sido validado para pacientes pediátricos, apresenta indiscutível utilidade prática. Nos casos de rejeição "leve" há, no fígado, a presença de discreto infiltrado inflamatório com alterações limitadas a poucos espaços porta. Quando esta é "moderada" as alterações se estendem para a maioria dos espaços porta, e se "grave", além disso, observa-se inflamação perivenular que se estende ao parênquima e necrose de hepatócitos.

4.2. REJEIÇÃO CRÔNICA

A prevalência de rejeição crônica em crianças é inferior a 10% dos transplantados de fígado (7). O curso clínico é variável e inclui desde a ausência de sintomas até o desenvolvimento de manifestações relacionadas à isquemia progressiva dos ductos biliares e dos hepatócitos.

4.2.1. Diagnóstico clínico: Na fase inicial pode ser indistinguível da rejeição aguda. É caracterizada pela colestase progressiva devida à ductopenia. Ocorre geralmente no primeiro ano após o transplante.

4.2.2. Diagnóstico laboratorial: as principais alterações laboratoriais no início do processo estão associadas à elevação das bilirrubinas séricas e das enzimas que expressam colestase. Posteriormente haverá comprometimento das funções de síntese do enxerto.

4.2.3. Diagnóstico histológico: o diagnóstico se baseia na avaliação histológica. O desaparecimento dos ductos biliares interlobulares (Vanishing bile duct syndrome) em 50% ou mais dos espaços portais, em amostra histológica que contenha no mínimo 20 espaços portais, é a característica histológica mais marcante da rejeição crônica (9).

5 - CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

Serão incluídos neste protocolo, para recebimento dos medicamentos imunossupressores, os pacientes pediátricos (até 18 anos) submetidos a transplante hepático, conforme o Regulamento Técnico do Sistema Nacional de Transplantes vigente.

6 - CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

Serão excluídos aqueles pacientes que apresentarem intolerância ou hipersensibilidade a algum dos medicamentos deste Protocolo.

7 - TRATAMENTO

A tendência atual é seguir a estratégia de combinar medicamentos visando diminuir seus efeitos adversos individualmente e oportunizar o bloqueio da ativação imune por diferentes mecanismos de ação. Assim, as doses de cada fármaco poderão ser reduzidas abaixo do nível tóxico tanto na indução quanto na manutenção do tratamento. Em termos gerais, na grande maioria dos programas de transplantes, a indução da imunossupressão após os transplantes é estabelecida com um inibidor de calcineurina (ciclosporina ou tacrolimo) associado a corticosteróide endovenoso (EV) em altas doses que serão reduzidas progressivamente, em 7 a 10 dias. Para a manutenção, o grande desafio é assegurar imunossupressão sem exagerar nas doses dos medicamentos minimizando as conseqüências do uso em longo prazo.

O número de ensaios clínicos randomizados (ECR) relacionados aos efeitos de imunossupressão em crianças transplantadas de fígado é muito reduzido e com número pequeno de pacientes (5,11,12,16). Não existem ECR bem delineados que possam assegurar diferenças de efetividade de um ou de outro esquema de tratamento imunossupressor especialmente no que diz respeito à segurança de longo prazo (sobrevida do enxerto ou do paciente). As considerações a seguir foram baseadas na experiência (séries de casos) da grande maioria dos centros transplantadores (5,15,17,18).

De uma maneira simplificada pode-se classificar os imunossupressores em dois grandes grupos: 1) os específicos para células T, agindo seja por inibição de função (ciclosporina, tacrolimo) ou pela redução do número celular (anticorpos anti-receptor IL-2, globulina anti-timócitos) e 2) os agentes terapêuticos que agem de maneira inespecífica (corticosteróides, azatioprina e micofenolato).

TRATAMENTO DA REJEIÇÃO AGUDA

O tratamento da rejeição aguda é baseado nos critérios de gravidade de Banff (vide item diagnóstico). Nos casos de rejeição celular aguda "leve" o controle da situação é realizado, geralmente, com o aumento dos níveis sangüíneos dos inibidores de calcineurina. Quando a rejeição é "moderada/grave" são utilizadas altas doses de corticosteróides e quando a rejeição é do tipo resistente o esquema terapêutico poderá ser triplo, com a inclusão de micofenolato ou azatioprina.

A rejeição aguda é, em geral, de fácil controle.

É menos comum em lactentes (aproximadamente 20%) e mais freqüente em crianças mais velhas (aproximadamente 50%) (7). Atualmente é responsável por perda do enxerto em menos de 10% dos casos. Inexiste consenso sobre qual a melhor alternativa medicamentosa, mas a grande maioria dos esquemas contempla:

- Administração em bolus de altas doses de metilprednisolona, 20 - 40 mg/kg/dia, por via EV em 3 dias consecutivos, com redução gradual da dose durante 5 dias. Pode ser repetido até 3 vezes na dependência da evolução; com ou sem

- Elevação das doses de inibidor de calcineurina (caso o nível sangüíneo esteja baixo); ou

- Substituição por tacrolimo nos pacientes que estão medicados com ciclosporina.

O controle da rejeição aguda pode ser monitorado pela avaliação bioquímica. Inexiste consenso sobre a realização de biópsia hepática para acompanhar a evolução.

TRATAMENTO DA REJEIÇÃO CRÔNICA

Os pacientes pediátricos respondem relativamente bem ao aumento nas doses dos imunossupressores, assim como à adição de micofenolato e à substituição de ciclosporina por tacrolimo. A falta de resposta indica a necessidade imperiosa de retransplante.

IMUNOSSUPRESSORES INIBIDORES DA CALCINEURINA: CICLOSPORINA E TACROLIMO (TAC)

São agentes imunossupressores de primeira linha. Após os transplantes são utilizados inicialmente em associação com os corticosteróides na indução e, posteriormente, na manutenção em longo prazo. O esquema de administração varia ao longo da vida do indivíduo transplantado. Os medicamentos inibidores da calcineurina agem a partir da sinalização dos receptores das células T mediante a formação de complexos com as proteínas receptoras (ciclofilina para a ciclosporina e FK-BP para o TAC). Os complexos imunofilinafármaco inibem a atividade fosfatásica da calcineurina e impedem a defosforilação do fator nuclear da célula T ativada. Ambas apresentam toxicidade semelhante no tocante à gravidade e à incidência de nefrotoxicidade, hipertensão arterial e neurotoxicidade (10-13).

CICLOSPORINA

A ação principal da ciclosporina é o bloqueio dos efeitos das células T sem causar mielosupressão ou inibir a imunidade dirigida contra organismos bacterianos. O local da ação da ciclosporina é no citoplasma onde é feita a ligação com um receptor proteico da família das imunofilinas, a ciclofilina. Para que haja a reação de isomerização das pontes de ligação peptídica é necessária a presença de ciclofilina. Essa atividade é interrompida quando a ciclofilina se junta à ciclosporina. Este complexo liga-se, então, a calcineurina e inibe a expressão de vários fatores que são críticos para a ativação da célula T. A ciclosporina age sobre os linfócitos T auxiliares e sobre os citotóxicos bloqueando a produção de IL-2 e de outras citocinas (IL1, IL-3, IFN-gama). A inibição da atividade de IL-2 é especialmente importante e está associada à redução de resposta a antígenos HLAI e II que são fundamentais para desencadear a cascata da rejeição. Haverá, então, um efeito redutor na ativação e na proliferação dos linfócitos (19).

O metabolismo da ciclosporina ocorre primariamente no fígado no sistema enzimático citocromo P450 e gera mais de 17 metabólitos. Após a biotransformação no fígado a maior parte de ciclosporina é excretada pela bile, uma pequena porção é reabsorvida estabelecendo, assim, um ciclo enterohepático. A meia-vida do medicamento é variável de paciente para paciente, em geral é de aproximadamente 15 horas (variação de 10 - 40 horas. A biodisponibilidade da ciclosporina geralmente se situa entre 20% a 50% da dose oral, já a administração endovenosa contínua produz níveis sistêmicos mais constantes. Uma vez absorvida ciclosporina se distribui no sangue nos componentes hidrofóbicos: 50% se liga a eritrócitos, 10% aos leucócitos e 40% a lipoproteína. Considerando que a eliminação da ciclosporina depende da atividade do Citocromo P450, ela será modificada segundo a função do enxerto (19).

TACROLIMO (TAC)

A estrutura química é de um composto hidrofóbico, virtualmente insolúvel em água e pouco absorvido no trato intestinal. Em 1987, finalmente, foi selecionada uma formulação que satisfez osrequisitos de absorção oral e de estabilidade. É 100 vezes mais potente do que a ciclosporina na inibição de linfócitos in vitro e 10 vezes in vivo. Inibe muitos outros fatores envolvidos nas reações de rejeição tais como: produção de linfocinas, expressão de IL-2, IL-4, IL-8 e IFN-gama (19).

Em termos simplificados TAC forma um complexo com a proteína FK-BP (FK binding protein) e se torna biologicamente ativo. O complexo ativado se liga à calcineurina, necessária para a ativação da célula T, por via dependente de cálcio. Esta inibição resulta na diminuição dos fatores de transcrição da célula T (NF-AT) responsáveis pela ativação e transcrição dos genes de citocinas (IL-2, IL-3, IL-4. IL-5, IFN gama, TNF-alfa) determinando bloqueio da ativação dos linfócitos. Além disso, o TAC reduz a imunidade humoral pela inibição de células B secundária ao bloqueio da produção de IL-2.

O TAC é rapidamente absorvido, com um tempo médio para atingir o pico de concentração de aproximadamente 1,5 - 2 horas. Na circulação liga-se aos eritrócitos resultando numa taxa de distribuição sangue total / plasma de aproximadamente 20:1. O jejuno e o duodeno são os principais locais de absorção e a bile é a via maisimportante de eliminação. É quase completamente metabolizado pelo sistema enzimático do citocromo P-450-3A4 antes de sua eliminação do organismo e apenas menos de 2% é encontrado na urina. A biodisponibilidade após administração oral é de 20% - 25% e bastante variável entre os indivíduos, não havendo correlação entre a dose e o nível sérico. Vários medicamentos interagem com TAC aumentando ou diminuindo os níveis sangüíneos quando co-administrados. O TAC não é removido por diálise (19).

CORTICOSTERÓIDES (PREDNISONA, PREDNISOLONA E METILPREDNISOLONA)

Estes medicamentos constituem até hoje a base da indução e da manutenção da terapia imunossupressora. No pós-operatório precoce são utilizados em altas doses que serão reduzidas nas primeiras semanas, progressivamente, até a desejável retirada completa a partir do 3º -6º mês se não for observada rejeição. Possuem efeito antiinflamatório inespecífico e atuam sobre a transcrição de citocinas.

Os corticosteróides exercem suas atividades imunossupressora não seletiva e antiinflamatória mediante uma ampla variedade de mecanismos. Previnem o recrutamento e a ativação das células T e dentro de poucas horas após a administração já existe uma redução significativa no número de linfócitos. Inibem também a expressão de citocinas (IL-1, IL-2, IL-6) necessárias para a ativação linfocitária, o fator de necrose tumoral (TNF) e bloqueiam a habilidade dos macrófagos responderem a sinais derivados dos linfócitos. Além disso, há receptores em monócitos, neutrófilos e eosinófilos (19).

A absorção é razoavelmente uniforme e rápida no trato digestivo. Circulam no sangue ligado a proteínas plasmáticas (albumina e outras glicoproteínas) e tem uma vida média de aproximadamente 3 horas. São metabolizados no fígado e os metabólitos inativos são eliminados pela urina. Estes medicamentos cruzam a placenta e são encontradas no leite materno (19).

AZATIOPRINA (AZA)

Este medicamento é metabolizado no fígado onde é convertido em 6-mercaptopurina e, posteriormente, ao composto ativo ácido tioinosínico. Atua como análogo das bases da purina inibindo a síntese de DNA e RNA celulares. Os metabólitos são excretados na urina. Quando houver alteração renal significativa as doses devem ser reduzidas. Não está envolvida na produção de citocinas, mas afeta as respostas humorais e celulares, pois tem efeitos tanto nos linfócitos T quanto nos B. Há, portanto, redução na secreção de imunoglobulinas e de IL-2. Pode ser utilizada para complementar a ação do esquema corticóide com inibidores da calcineurina (20).

ÁCIDO MICOFENÓLICO

O ácido micofenólico é a forma ativa de um antibiótico com propriedades imunossupressoras, isolado a partir do cultivo de Penicillium. Há dois compostos disponíveis, micofenolato de mofetila (MMF) e micofenolato de sódio (MFS), que após a absorção, são rapidamente convertidas em ácido micofenólico no fígado. Este medicamento pode ser usado em combinação com corticosteróides e inibidores da calcineurina. Apesar de terem mecanismo de ação semelhantes, o ácido micofenólico é um imunossupressor mais efetivo e tem menos efeitos adversos do que a azatioprina (19).

O ácido micofenólico atua inibindo seletivamente a síntese de purinas e, portanto, é um potente inibidor específico da proliferação das células T e B. O fármaco é metabolizado pela da glicuronil transferase e eliminado, em cerca de 90%, pela urina como um glicuronídeo do ácido micofenólico, sua forma inativa. Em caso de insuficiência renal deve haver ajuste da dose. A biodisponibilidade oral do ácido micofenólico varia de 80,7% a 94% após a administração do MMF e é de aproximadamente de 72% após MFS. Porém, os efeitos adversos são similares nas duas formulações, exceto que o MFS apresenta menos efeitos colaterais gastrointestinais que o MMF; a eficácia e a segurança são similares para doses de 1000 mg 2 vezes ao dia de MMF e de 720 mg 2 vezes ao dia de MFS. (1921).

7.1 FÁRMACOS

- Ciclosporina: cápsulas de 10, 25, 50 e 100 mg. Solução oral de 100 mg/ml (frascos de 50ml).

- Tacrolimo: cápsulas de 1 e 5 mg.

-Prednisona: comprimidos de 5 e 20 mg.

-Prednisolona: solução oral de 1 mg/ml.

-Metilprednisolona: solução injetável de 500 mg.

-Azatioprina: comprimidos de 50 mg.

-Micofenolato de mofetila: comprimidos de 500 mg.

-Micofenolato de sódio: comprimidos de 180 e 360 mg.

7.2 ESQUEMAS DE ADMINISTRAÇÃO

CICLOSPORINA: a propriedade lipofílica da ciclosporina determina que o fármaco quando administrado EV não seja utilizado em material plástico e sim vidro, para não aderir às paredes. Quando a via oral é adotada deve-se controlar a ingestão de alimentos, pois há influência na absorção do medicamento. A solução oral, pouco palatável, deve ser diluída, de preferência, com suco de laranja ou de maçãs; porém, pode-se usar refrigerantes ou outras bebidas, de acordo com o gosto individual. Devido à possível interferência com o sistema enzimático 450-dependente, deve-se evitar a diluição em suco de grapefruit e de uva, pois esses determinam aumento nos níveis da ciclosporina.

A dose inicial, durante a hospitalização, de ciclosporina é administrada endovenosamente (2mg/kg/dia) em infusão contínua que, logo após, deve ser trocada para via oral (10 mg/kg/dia). A dose depende da eventual combinação com outros medicamentos. Na impossibilidade da manutenção por via oral, a ciclosporina pode ser administrada EV, sendo a dose preconizada de 1/3 da dose calculada para via oral (Quadro 1).

Quadro 1 - Níveis sanguíneos de ciclosporina no Vale e no Pico

Avaliação dos níveis sangüíneos de ciclosporina no Vale (C0)
Do 1º ao 14º dia	250 - 350 ng/mL
Da semana 3 a 12	200 - 300 ng/mL
Mês 4 a 12	150 - 200 ng/mL
A partir do mês 12	100 - 150 ng/mL
Avaliação dos níveis sangüíneos de ciclosporina no Pico (C2)
Do 1º ao 14 o dia	750 - 1050 ng/mL
Da semana 3 a 12	600 - 900 ng/mL
Mês 4 a 12	450 - 600 ng/mL
A partir do mês 12	400 - 600 ng/mL

TACROLIMO: a dose inicial é de 0,2 a 0,3 mg/kg/dia dividida em duas administrações, por sonda nasogástrica, começando 6 horas após a cirurgia. A administração deve ser feita 1 hora antes ou 1 hora após a alimentação para evitar alteração da absorção (Quadro 2).

Quadro 2 - Níveis sanguíneos de tacrolimo na imunossu- pressão primária e na terapia de resgate

Imunossupressão primária	Valores mínimos - máximos (média)
Do 1º ao 14º dia	10 - 20 (15) ng/mL
Do 15º ao 30º dia	10 - 15 (12) ng/mL
Mês 1 a 3	5 - 10 (8) ng/mL
A partir do mês 3	5 - 10 (6) ng/mL
Terapia de resgate
Rejeição aguda	10 - 15 ng/mL
Outras razões	5 - 10 ng/mL

CORTICOSTERÓIDES: o esquema do uso dos corticosteróides varia muito nos diferentes programas de transplante. Um dos fatores a considerar é a indicação dos transplantes. Nos casos de infecções virais em atividade (Hepatite C, por exemplo), há interesse em rapidamente diminuir-se a dose. Nos casos de doença auto-imune, não há urgência na redução das doses. De uma maneira geral, iniciase por ocasião da cirurgia com uma formulação endovenosa (usualmente metilprednisolona) que, tão logo seja possível, será substituída por prednisona ou prednisolona, por via oral. A maioria dos centros de transplante pediátrico adota o esquema apresentado no Quadro 3.

Quadro 3 - Esquema de corticosteróides utilizado no transplante de fígado

1) Intra-operatório após a re-vascularização do enxerto: 10 mg/kg metilprednisolona em infusão EV

2) No pós-operatório Do 1º ao 6º dia: 2 mg/kg/dia -prednisona ou prednisolona -via oral Do 7o ao 13o dia: 1 mg/kg/dia -prednisona ou prednisolona -via oral Do 14o ao 20o dia: 0,75 mg/kg/dia - prednisona ou prednisolona - via oral Do 21o ao 28o dia: 0,5 mg/kg/dia - prednisona ou prednisolona - via oral A partir do 2o mês / 3o mês: 0,25 mg/kg/dia - prednisona ou prednisolona - via oral Do 3o ao 6o mês: 0,25 -prednisona ou prednisolona - via oral em dias alternados ou, dependendo da evolução, pode-se suspender o medicamento

AZATIOPRINA: a dose inicial é 1 a 2 mg/kg/dia em uma única administração.

ÁCIDO MOFETÍLICO

- MICOFENOLATO DE MOFETILA: a dose inicial é de 10 a 20 mg/kg/dia em duas administrações, via oral, de 12/12 horas.

- MICOFENOLATO DE SÓDIO: a dose inicial é de 7,5 a 15mg/kg/dia em duas administrações, via oral, de 12/12 horas.

Ganciclovir e aciclovir podem aumentar a concentração plasmática de ácido mofetílico e potencializar a supressão medular. Cui-dado também deve ser tomado com o uso concomitante de outras substâncias, como antiácidos que contenham magnésio e alumínio, colestiramina, ferro, metronidazol, norfloxacina e rifampicina, pois poderá haver redução dos níveis de ácido mofetílico. O controle dos níveis sanguíneos não é usualmente realizado.

7.3 TEMPO DE TRATAMENTO - CRITÉRIOS DE INTERRUPÇÃO

Após os transplantes a imunossupressão deve, a priori, ser mantida pelo resto da vida dos indivíduos. Não há tempo definido para a manutenção dos medicamentos. A intensidade da imunossupressão e o número dos medicamentos utilizados serão definidos conforme a evolução dos pacientes e a diminuição da reação imunológica ao enxerto. O Quadro 4 resume os efeitos adversos dos medicamentos.

7.4 BENEFÍCIOS ESPERADOS

Espera-se, com a imunossupressão, prevenir ou reduzir os episódios de rejeição ao enxerto permitindo o funcionamento adequado do órgão transplantado. São indispensáveis para estabelecer o estado de indução, manter a imunossupressão e tratar os eventuais episódios de rejeição aguda e crônica.

8 - MONITORIZAÇÃO

A monitorização dos efeitos esperados dos imunossupressores é realizada periodicamente por meio de exames bioquímicos e, eventualmente, da avaliação histológica do fígado. Os inibidores de calcineurina devem ter seu nível sanguíneo avaliado para ajuste da dose à janela terapêutica.

CICLOSPORINA: A dose do medicamento deve ser ajustada a partir dos níveis sangüíneos desejados. O monitoramento deve ser realizado de rotineiramente considerando a grande variabilidade na absorção. O esquema da administração oral de ciclosporina será feito de acordo com avaliação "no vale" (C0) ou "no pico" (C2). A mais utilizada, por refletir melhor a imunossupressão, é a avaliação da concentração do fármaco medida 2 horas após a tomada (C2). Os níveis são os apresentados no Quadro 1. O principal efeito adverso relacionado à ciclosporina é a nefrotoxicidade que pode ser aguda ou crônica e necessitar de redução da dose ou substituição por outro imunossupressor. Deve-se levar em conta a possibilidade de ciclosporina causar hiperpotassemia fazendo com que a indicação de diuréticos poupadores de potássio seja analisada cuidadosamente. Outros efeitos tóxicos estão apresentados no Quadro 4.

TACROLIMO: A principal particularidade no controle dos pacientes em uso deste fármaco é a estreita "janela terapêutica" do TAC. Níveis sangüíneos baixos (menos de 5ng/ml) estão associados à suscetibilidade para rejeição e níveis altos (mais de 15ng/ml) à toxicidade. O monitoramento do TAC baseia-se nos níveis avaliados pré-dose e "no vale". Deve-se também levar em consideração o uso de outros medicamentos que interferem no seu metabolismo. É aconselhável na primeira semana pós-transplante que os níveis sejam verificados frequentemente. Quando se faz necessário modificar a dose de TAC deve-se aguardar 48 horas para realizar nova avaliação dos níveis desejados. Após o segundo ano de transplante estes pacientes necessitam doses menores para manter níveis adequados (Quadro 2). O principal efeito adverso do TAC é a nefrotoxicidade, com um grau semelhante à ciclosporina. No entanto há sugestões que as taxas relacionadas à hipertensão arterial e à hiperlipidemia são menores, porém mais elevadas as do diabetes e de neurotoxicidade.

CORTICOSTERÓIDES: Os efeitos adversos são muitos e os mais significativos estão apresentados no Quadro 3. Deve ser ressaltado o aumento no risco de infecções, um dos mais preocupantes para os trasnplantados. No período imediatamente após a realização do procedimento (primeiro mês), a imunossupressão é intensa e o risco de infecção é alto. Infecções bacterianas e fúngicas são as mais freqüentes.

AZATIOPRINA: Não é recomendada a dosagem de nível sérico deste fármaco. Os seus principais efeitos adversos são os relacionados à supressão medular (leucopenia, anemia, trombocitopenia) que costumam resolver com a redução/suspensão do medicamento. A série mais afetada é a leucocitária, recomenda-se controle de hemograma e contagem de plaqueta na primeira semana após o início do tratamento e após cada aumento de dose. Além dessas, podem ocorrer colestase, pancreatite, doença hepática veno-oclusiva, queda de cabelo e fragilidade das camadas dérmicas. A possibilidade de hepatotoxicidade é real e deve ser avaliada periodicamente com as provas de função hepática.

ÁCIDO MICOFENÓLICO (micofenolato de mofetila e de sódio): As reações adversas mais importantes são supressão medular e alterações do aparelho digestivo (diarréia, vômitos, anorexia e dor abdominal). Ocasionalmente os pacientes podem desenvolver gastrite, indicando cuidado no seu uso em indivíduos com úlcera gástrica.

Quadro 4 - Efeitos adversos dos imunossupressores mais utilizados em transplante de fígado (14, 15)

	Ciclosporina	TAC	Corticosteróides	AZA	Ácido micofenólico
Leucopenia				X	X
Anemia				X	X
Trombocitopenia				X	X
Nefrotoxicidade	X	X
Hipertensão	X	X	X
Hipomagnesemia	X	X
Hiperpotassemia	X	X
Alteração gastrointestinal	X	X	X	X	X
Alergia alimentar		X
Úlcera digestiva			X
Pancreatite				X
Hepatotoxicidade	X	X		X
Hiperlipemia	X	X	X
Hiperglicemia	X	X	X
Hiperplasia gengival	X
Hirsutismo	X
Neurotoxicidade	X	X	X
Crescimento atrasado			X
Diabete melito	X	X	X
Má cicatrização			X
Osteoporose			X
Catarata			X
Alteração psiquiátrica			X
Alopecia	X	X		X
Fragilidade cutânea				X

TAC: tacrolimo, AZA: azatioprina

9 - ACOMPANHAMENTO PÓS TRATAMENTO

Inexiste tempo pré-determinado para a duração do tratamento. O funcionamento do enxerto deve ser monitorado por meio de testes bioquímicos para avaliação da função hepática. Especial atenção deve ser dada nos momentos de redução das doses dos imunossupressores, ou de sua retirada.

10 - REGULAÇÃO, CONTORLE E AVALIAÇÃO PELO GESTOR.

Há de se observar os critérios de inclusão e exclusão de doentes neste Protocolo, a duração e a monitorização do tratamento, bem como para a verificação periódica das doses de medicamento(s) prescritas e dispensadas, e da adequação de uso. Doentes transplantados de fígado devem ser atendidos em serviços especializados, para a sua adequada inclusão no protocolo de tratamento e acompanhamento.

11 - TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE (TER)

É obrigatória a cientificação do paciente ou de seu responsável legal dos potenciais riscos, benefícios e efeitos colaterais ao uso dos medicamentos preconizados neste Protocolo. O TER é obrigatório ao se prescrever medicamento do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica.

12 - REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1 McDiarmid SV. Management of the pediatric liver transplant patient. Liver Transpl. 2001 Nov;7(11 Suppl 1):S77-86.

2 Tredger JM, Brown NW, Dhawan A. Immunosuppression in pediatric solid organ transplantation: opportunities, risks, and management. Pediatr Transplant. 2006 Dec;10(8):879-92.

3 Ganschow R, Grabhorn E, Schulz A, Von Hugo A, Rogiers X, Burdelski M. Long-term results of basiliximab induction immunosuppression in pediatric liver transplant recipients. Pediatr Transplant. 2005 Dec;9(6):741-5.

4 Arora N, McKiernan PJ, Beath SV, deVille de Goyet J, Kelly DA. Concomitant basiliximab with low-dose calcineurin inhibitors in children post-liver transplantation. Pediatr Transplant. 2002 Jun;6(3):214-8.

5 Martin SR, Atkison P, Anand R, Lindblad AS. Studies of Pediatric Liver Transplantation 2002: patient and graft survival and rejection in pediatric recipients of a first liver transplant in the United States and Canada. Pediatr Transplant. 2004 Jun;8(3):273-83.

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7 Murphy MS, Harrison R, Davies P, Buckels JA, Mayer AD, Hubscher S, et al. Risk factors for liver rejection: evidence to suggest enhanced allograft tolerance in infancy. Arch Dis Child. 1996 Dec;75(6):502-6.

8 Adams DH, Neuberger JM. Treatment of acute rejection. Semin Liver Dis. 1992 Feb;12(1):80-8.

9 Ludwig J, Wiesner RH, Batts KP, Perkins JD, Krom RA. The acute vanishing bile duct syndrome (acute irreversible rejection) after orthotopic liver transplantation. Hepatology. 1987 May-Jun;7(3):476-83.

10 Fung J, Abu-Elmagd K, Jain A, Gordon R, Tzakis A, Todo S, et al. A randomized trial of primary liver transplantation under immunosuppression with FK 506 vs cyclosporine. Transplant Proc. 1991 Dec;23(6):2977-83.

11 A comparison of tacrolimus (FK 506) and cyclosporine for immunosuppression in liver transplantation. The U.S. Multicenter FK506 Liver Study Group. N Engl J Med. 1994 Oct 27;331(17):1110 5.

12 Kelly D, Jara P, Rodeck B, Lykavieris P, Burdelski M, Becker M, et al. Tacrolimus and steroids versus ciclosporin microemulsion, steroids, and azathioprine in children undergoing liver transplantation: randomised European multicentre trial. Lancet. 2004 Sep 18-24;364(9439):1054-61.

13 Hasenbein W, Albani J, Englert C, Spehr A, Grabhorn E, Kemper MJ, et al. Long-term evaluation of cyclosporine and tacrolimus based immunosuppression in pediatric liver transplantation. Pediatr Transplant. 2006 Dec;10(8):938-42.

14 Muir A. Immunosuppressive Medications. In: Killenberg P, Clavien P, editors. Medical Care of the Liver Transplant Patient. 3rd. Edition ed. Oxford: Blackwell Publishing; 2006. p. 505-21.

15 Jara P, Galindo P, Rodríguez I. Immunosupresión. In: Jara P, editor. Trasplante Hepático en Niños. Madrid: Ergon; 2006. p. 519 - 43.

16 McDiarmid SV, Busuttil RW, Ascher NL, Burdick J, D'Alessandro AM, Esquivel C, Kalayoglu M, Klein AS, Marsh JW, Miller CM, et al. FK506 (tacrolimus) compared with cyclosporine for primary immunosuppression after pediatric liver transplantation. Results from the U.S. Multicenter Trial. Transplantation. 1995 Feb 27;59(4):530-6.

17 SPLIT Research Group. Studies of Pediatric Liver Transplantation (SPLIT): year 2000 outcomes. Transplantation. 2001 Aug 15;72(3):463-76.

18 Jonas S, Neuhaus R, Junge G, Klupp J, Theruvat T, Langrehr JM, Settmacher U, Neuhaus P. Primary immunosuppression with tacrolimus after liver transplantation: 12-years follow-up. Int Immunopharmacol. 2005 Jan;5(1):125-8.

19 Mukherjee S, Mukherjee U. A comprehensive review of immunosuppression used for liver transplantation. J Transplant. 2009;2009:701464: 1-20.

20 Taylor AL, Watson CJ, Bradley JA. Immunosuppressive agents in solid organ transplantation: Mechanisms of action and therapeutic efficacy. Crit Rev Oncol Hematol. 2005 Oct;56(1):23-46.

21 Staatz CE, Tett SE. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of mycophenolate in solid organ transplant recipients. Clin Pharmacokinet. 2007;46(1):13-58.

TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE

Azatioprina, Ciclosporina, Metilprednisolona, Micofenolato de mofetila, Micofenolato de sódio, Tacrolimo.

Eu, __________________________________________ (no-me do(a) paciente), declaro ter sido informado(a) claramente sobre os benefícios, riscos, contra-indicações e principais efeitos adversos relacionados ao uso do(s) medicamento(s) AZATIOPRINA, CICLOSPORINA, METILPREDNISOLONA, MICOFENOLATO DE MOFETILA, MICOFENOLATO DE SÓDIO E TACROLIMO indicado(s)para o tratamento da TRANSPLANTE HEPÁTICO PEDIÁTRICO

Os termos médicos foram explicados e todas as minhas dúvidas foram resolvidas pelo médico ______________________(nome do médico que prescreve).

Assim declaro que:

Fui claramente informado(a) de que o medicamento que pas-so a receber pode trazer as SEGUINTES MELHORIAS:

- manter a imunossupressão;

- prevenir ou reduzir os episódios de rejeição do fígado;

- tratar os eventuais episódios de rejeição aguda e crônica.

Fui também claramente informado a respeito das seguintes CONTRA-INDICAÇÕES, POTENCIAIS EFEITOS ADVERSOS E RISCOS:

- não se sabe ao certo os riscos do uso da ciclosporina, metilprednisolona, micofenolato de mofetila ou de sódio e tacrolimo na gravidez, portanto, caso engravide, devo avisar imediatamente o médico;

- azatioprina: há riscos para o feto durante a gravidez, porém o benefício pode ser maior que o risco e isso deve ser discutido com o médico;

- os efeitos adversos mais comumente relatados para os medicamentos são:

- PARA AZATIOPRINA: diminuição das células brancas, vermelhas e plaquetas do sangue, náuseas, vômitos, diarréia, dor abdominal, fezes com sangue, problemas no fígado, febre, calafrios, diminuição de apetite, vermelhidão de pele, perda de cabelo, aftas, dores nas juntas, problemas nos olhos (retinopatia), falta de ar, pressão baixa.

- PARA CICLOSPORINA: problemas nos rins e fígado, tremores, aumento da quantidade de pêlos no corpo, pressão alta, aumento do crescimento da gengiva, aumento do colesterol e triglicerídeos, formigamentos, dor no peito, batimentos rápidos do coração, convulsões, confusão, ansiedade, depressão, fraqueza, dores de cabeça, unhas e cabelos quebradiços, coceira, espinhas, náuseas, vômitos, perda de apetite, soluços, inflamação na boca, dificuldade para engolir, sangramentos, inflamação do pâncreas, prisão de ventre, desconforto abdominal, diminuição das células brancas do sangue, linfoma, calorões, aumento da quantidade de cálcio, magnésio e ácido úrico no sangue, toxicidade para os músculos, problemas respiratórios, sensibilidade aumentada a temperatura e aumento das mamas;

- PARA METIPREDNISOLONA: retenção de líquidos, aumento da pressão arterial, problemas no coração, fraqueza nos músculos, problema nos ossos (osteoporose), problemas de estômago (úlceras), inflamação do pâncreas (pancreatite), dificuldade de cicatrização de feridas, pele fina e frágil, irregularidades na menstruação, e manifestação de diabetes melito.

- PARA MICOFENOLATO DE MOFETILA/DE SÓDIO: diarréia, diminuição das células brancas do sangue, infecção generalizada e vômitos, dor no peito, palpitações, pressão baixa, trombose, insuficiência cardíaca, hipertensão pulmonar, morte súbita, desmaio, ansiedade, depressão, rigidez muscular, formigamentos, sonolência, neuropatia, convulsões, alucinações, vertigens, tremores, insônia, tonturas, queda de cabelo, aumento da quantidade de pêlos no corpo, coceiras, ulcerações na pele, espinhas, vermelhidão da pele, prisão de ventre, náuseas, azia e dor de estômago, perda de apetite, gases, gastrite, gengivite, problemas na gengiva, hepatite, sangue na urina, aumento da freqüência ou retenção urinária, insuficiência renal, desconforto para urinar, impotência sexual, anemia, diminuição das plaquetas do sangue, diabete melito, hipotireoidismo, inchaço, alteração de eletrólitos (hipofosfatemia, hipocalemia, hipercalemia, hipocloremia), hiperglicemia, hipercolesterolemia, alteração de enzimas hepáticas, febre, dor de cabeça, fraqueza, dor nas costas e no abdômen, pressão alta, falta de ar, tosse.

- PARA TACROLIMO: tremores, dor de cabeça, diarréia, pressão alta, náusea e disfunção renal, dor no peito, pressão baixa, palpitações, formigamentos, falta de ar, colangite, amarelão, diarréia, prisão de ventre, vômitos, diminuição do apetite, azia e dor no estômago, gases, hemorragia, dano hepático, agitação, ansiedade, convulsão, depressão, tontura, alucinações, incoordenação, psicose, sonolência, neuropatia, perda de cabelo, aumento da quantidade de pêlos no corpo, vermelhidão de pele, coceiras, anemia, aumento ou diminuição das células brancas do sangue, diminuição das plaquetas do sangue, desordens na coagulação, síndrome hemolítico-urêmica, edema periférico, alterações metabólicas (hipo/hipercalemia, hiperglicemia, hipomagnesemia, hiperuricemia), diabete melito, elevação de enzimas hepáticas, toxicidade renal, diminuição importante do volume da urina, febre, acúmulo de líquido no abdômen e na pleura, fraqueza, dor lombar, atelectasias, osteoporose, dores no corpo, peritonite, fotossensibilidade, alterações visuais.

- medicamentos estão contra-indicados em casos de hipersensibilidade (alergia) aos fármacos; -o risco da ocorrência de efeitos adversos aumenta com a superdosagem.

Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-me a devolvê-lo caso não queira ou não possa utilizá-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei também que continuarei ser atendido, inclusive em caso de eu desistir de usar o medicamento.

Meu tratamento constará do seguinte medicamento:

- azatioprina
- ciclosporina
- metiprednisolona
- micofenolato de mofetila
- micofenolato de sódio
- tacrolimo

Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a fazer uso de informações relativas ao meu tratamento, desde que assegurado o anonimato.

Local: Data:
Nome do paciente:
Cartão Nacional de Saúde:
Nome do responsável legal:
Documento de identificação do responsável legal:
Assinatura do paciente ou do responsável legal
Médico Responsável:	CRM:	UF:
Assinatura e carimbo do médico Data:____________________

OBSERVAÇÃO: Este Termo é obrigatório ao se solicitar o fornecimento de medicamento do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica e deverá ser preenchido em duas vias, ficando uma arquivada na farmácia e a outra entregue ao usuário ou seu responsável legal.