CONSULTA PÚBLICA Nº 37, DE 18 DE OUTUBRO DE 2010

O Secretário de Atenção à Saúde, no uso de suas atribuições,

Considerando a importância do papel que desempenham os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) para a melhoria da qualidade da atenção à saúde, para a prescrição segura e eficaz, para a atualização e democratização do conhecimento, para a melhoria da qualidade da informação prestada aos doentes e para a melhoria dos processos gerenciais dos programas assistenciais;

Considerando a necessidade de se estabelecer critérios de diagnóstico e tratamento de enfermidades, e, observando ética e tecnicamente a prescrição médica, promover o uso racional dos medicamentos para o tratamento de doenças por meio de regulamentação de indicações e esquemas terapêuticos;

Considerando que os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas são resultado de consenso técnico-científico e são formulados dentro de rigorosos parâmetros de qualidade, precisão de indicação e posologia;

Considerando a necessidade de estabelecer mecanismos de acompanhamento de uso e de avaliação de resultados, garantindo assim a prescrição segura e eficaz;

Considerando a necessidade de se promover ampla discussão desses Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas, possibilitando a participação efetiva, na sua formulação, da comunidade técnico-científica, associações médicas, profissionais da saúde, associações de pacientes, usuários e gestores do Sistema Único de Saúde (SUS) e da população em geral;

Considerando a necessidade de estabelecer o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas - Síndrome Nefrótica Primária em Crianças e Adolescentes; e

Considerando a Portaria SAS/MS nº 375, de 10 de novembro de 2009, que aprova o roteiro a ser utilizado na elaboração de PCDT, no âmbito da Secretaria de Atenção à Saúde - SAS, resolve:

Art. 1º Submeter à Consulta Pública o PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS - SÍNDROME NEFRÓTICA PRIMÁRIA EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES, constante do Anexo deste Ato e o Termo de Esclarecimento e Responsabilidade dele integrante.

Parágrafo único. O Protocolo Clínico e o Termo de Esclarecimento e Responsabilidade, de que trata este Artigo, encontramse disponíveis, também, no sítio: www.saude.gov.br/sas - legislação.

Art. 2º Estabelecer o prazo de 30 (trinta) dias a contar da data da publicação desta Consulta Pública, para que sejam apresentadas sugestões, devidamente fundamentadas, relativas ao Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas de que trata o art. 1º desta Consulta Pública.

§1º As sugestões devem ser encaminhadas, exclusivamente, para o seguinte endereço eletrônico: pcdt.consulta2010@saude.gov.br, especificando o número da Consulta Pública e o nome do Protocolo no título da mensagem.

§2º - As sugestões enviadas deverão, obrigatoriamente, estar fundamentadas em:

I. Estudos Clínicos de fase III - realizados no Brasil ou exterior; e

II. Meta-análises de Ensaios Clínicos.

Art. 3º Determinar que a Secretaria de atenção à Saúde, por meio do Departamento de Atenção Especializada, coordene a avaliação das proposições apresentadas, elaborando a versão final consolidada do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas ora submetido à Consulta Pública, para que, findo o prazo estabelecido no art. 2º deste Ato, seja aprovado e publicado, passando a vigorar em todo o território nacional.

Parágrafo único. O novo Protocolo passará a vigorar em todo o território nacional após a devida aprovação e publicação por meio de Portaria específica.

Art. 4º Esta Consulta Pública entra em vigor na data de sua publicação.

ALBERTO BELTRAME

ANEXO

PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS

SÍNDROME NEFRÓTICA PRIMÁRIA EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES

1 - METODOLOGIA DE BUSCA DA LITERATURA

Para elaboração deste PCDT foram realizadas buscas nas bases de dados Medline/Pubmed e Embase.

Na base de dados Medline/Pubmed a busca foi realizada até o dia 25/02/2010. Utilizou-se como estratégia de busca os termos "Primary Nephrotic Syndrome"[MeSH] AND "Drug Thera-py"[MeSH], restringindo-se para artigos em humanos, resultando em 405 artigos. Em busca adicional, utilizando-se a mesma estratégia de busca, mas limitando-se pelo tipo de artigo - "Clinical Trial", "Meta-Analysis", "Practice Guideline" e "Randomized Controlled Trial" foram encontrados 70 artigos.

Na base de dados Embase a busca foi realizada até o dia 25/02/2010. Utilizou-se como estratégia de busca os termos "Nephrotic Syndrome" e "Drug Therapy", restringindo-se para artigos em humanos, dos tipos ensaio clínico, ensaio clínico randomizado, metaanálise e revisão sistemática, sem limite de data. Esta busca resultou em 188 artigos que foram revisados.

Os artigos provenientes das buscas foram analisados individualmente, aqueles identificados como revisões, consensos ou ensaios clínicos sobre o tema foram selecionados para a elaboração do protocolo. Além disso, foram também incluídos artigos não indexados de conhecimento dos autores do PCDT.

Foram também utilizados para elaboração deste PCDT livros textos de Nefrologia Pediátrica e o UpToDate versão 18.1, disponível no site www.uptodateonline.com.

2 - INTRODUÇÃO

A síndrome nefrótica (SN) é caracterizada por proteinúria maciça, hipoalbuminemia, edema e hiperlipidemia. Ocorre pelo aumento da permeabilidade da membrana glomerular. Pode ser dividida em secundária, quando é causada por alguma outra doença, ou idiopática. Em crianças, a SN idiopática representa 90% dos casos que ocorrem antes dos 10 anos de idade e 50% dos casos que se apresentam após os 10 anos de idade. Apesar de menos freqüentes, a avaliação inicial deve afastar a presença de causas secundárias como doenças sistêmicas, infecções, neoplasias e medicamentos. [1].

Histologicamente, a SN idiopática é caracterizada pelo apagamento difuso dos podócitos na microscopia eletrônica e alterações mínimas na microscopia ótica sendo então diferenciada em síndrome nefrótica por lesões mínimas (SNLM) ou glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF). [2]

Até 1940, a taxa de mortalidade em crianças com SN estava ao redor de 40%, principalmente devido à ocorrência de infecções, mas foi significativamente reduzida com a introdução do tratamento com glicocorticoides e antibióticos. O prognóstico em longo prazo tem melhor correlação com resposta à terapia com corticoide do que com os achados histológicos. Os pacientes que respondem à terapia com glicocorticoide têm um excelente prognóstico e raramente evoluem para insuficiência renal. [3]

Portanto, os pacientes com SN podem ser definidos por sua resposta à terapia inicial em sensíveis ao corticoide, entre os quais 90% dos pacientes que respondem ao tratamento com glicocorticoide têm SNLM. GESF é visto no restante dos pacientes e SN resiste ao corticoide cujo prognóstico é significativamente pior [3]. Os pacientes que não respondem ao curso inicial de glicocorticoide devem ser submetidos à biópsia renal para determinar o diagnóstico histológico e orientar novas escolhas terapêuticas.

Dados epidemiológicos mostram que a incidência anual de SN é estimada em 2 a 7 novos casos por 100.000 crianças e a prevalência é de 16 casos por 100.000 crianças. O pico de apresentação da SN é aos 2 anos de idade e 70%-80% dos casos ocorrem em crianças com menos de 6 anos de idade [4,5].

3 - CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL DE DOENÇAS E PROBLEMAS RELACIONADOS À SAÚDE (CID-10)

- N04.0 Síndrome nefrótica - anormalidade glomerular minor

- N04.1 Síndrome nefrótica -lesões glomerulares focais e segmentares

- N04.2 Síndrome nefrótica - glomerulonefrite membranosa difusa

- N04.3 Síndrome nefrótica -glomerulonefrite proliferativa mesangial difusa

- N04.4 Síndrome nefrótica -glomerulonefrite proliferativa endocapilar difusa

- N04.5 Síndrome nefrótica -glomerulonefrite mesangiocapilar difusa

- N04.6 Síndrome nefrótica - doença de depósito denso

- N04.7 Síndrome nefrótica - glomerulonefrite difusa em crescente

- N04.8 Síndrome nefrótica - outras

4 - DIAGNÓSTICO

O diagnóstico da SN idiopática em crianças é baseado em critérios clínicos e laboratoriais:

- Edema* ou hipertensão arterial ou coloração marrom avermelhada da urina;

- Proteinúria nefrótica - Proteinúria acima de 50 mg/kg/diaou acima de 40 mg/m2/h ou acima de 3,5 g/24 h/1,73m2 ou Índice proteinúria/creatininúria (IPC) maior ou igual a 3,0;

- Hipoalbuminemia - Albumina sérica abaixo de 3 g/dL;

- Hiperlipidemia (CT igual ou maior do que 240 mg/dL ; HDL igual ou menor do que 60 mg/dL ; TG igual ou maior do que 200 mg/dL)*.

*A ausência de edema e hiperlipidemia, embora freqüente, não afasta o diagnóstico de SN já que podem não estar presentes em todos os pacientes.

Além destes critérios, causas secundárias devem ser afastadas e, para isso, as sorologias para doenças infecciosas (HBsAg , Anti-HCV e anti-HIV), bem como o Fator anti nuclear (FAN) devem ser negativos. Também deve ser excluída como causa da SN o uso de medicamentos (por exemplo, antiinflamatórios não esteroides, ouro, penicilamina e captopril).

A biópsia renal é indicada nos casos de SNRC, isto é, ausência de resposta ao prednisona oral por 8 semanas ou prednisona oral por 4 semanas mais pulsoterapia com metilprednisona endovenosa por 3 dias (1.000mg/1,73 m2/dia).

5 - CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

Serão incluídos neste Protocolo os pacientes com diagnóstico de SNI (conforme item 4) com até 18 anos de idade.

6 - CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

O tratamento de SN associada às causas secundárias abaixo relacionadas não é previsto por este Protocolo e aqueles doentes que requererem tratamento específico devem ser encaminhados para os respectivos serviços especializados:

- Doenças infecciosas: Hepatite C, Hepatite B e HIV;

- Doenças sistêmicas: Púrpura de Henoch-Schönlein, Lúpus Eritematoso Sistêmico, Diabete melito de longa evolução (com mais de cinco anos de evolução, em que a proteinúria pode ser causada pela doença de base) e Sarcoidose; e

- Tumores: Leucemia e Linfoma.

7 - TRATAMENTO

Os pacientes serão classificados em relação a sua resposta ao tratamento nas seguintes categorias:

- Remissão: EQU com proteína indetectável por mais de 3 dias ou IPC abaixo de 0,3.

- Remissão parcial: proteinúria de 24 horas entre 0,3 e 3,5 g/1,73 m2 ou IPC acima de 0,3 e abaixo de 3,0 ou redução da proteinúria menor do que 50% do valor basal.

- Resistência ao glicocorticoide: falência em atingir remissão com uso de Prednisona por 8 semanas na dose recomendada ou 4 semanas + pulsoterapia com metilprednisolona na dose de 1.000/1,73 m2/ 3 dias.

- Recidiva: proteinúria acima de 50 mg/kg/dia ou acima de 3,5 g/1,73 m2/24h ou IPC acima 3,0 após ter estado em remissão.

- Recidivas freqüentes: 2 ou mais recidivas até 6 meses ou 4 recidivas no período de 1 ano após o término do tratamento.

- Dependência de corticoide: 2 ou mais recidivas durante o uso de glicocorticoide ou até 14 dias após o término.

- Resistência ao corticoide (não responsivo inicial): resistência ao glicocorticoide no primeiro episódio.

- Resistência ao corticoide (não responsivo tardio): resistência ao glicocorticoide em paciente que previamente respondeu ao glicocorticoide.

Esquematicamente o tratamento será dividido em:

- Tratamento inicial (primeiro episódio)

- Síndrome Nefrótica Sensível ao Corticoide:

A) Primeiras recidivas

B) Recidivas frequentes ou dependência ao corticoide:

- Síndrome Nefrótica resiste ao corticoide

- Controle dos sintomas e prevenção das complicações da SN

TRATAMENTO INICIAL

A terapia com glicocorticoide pode ser iniciada em crianças com uma alta probabilidade de SNLM, sem a confirmação por biópsia renal já que mais de 90% dos pacientes com SNLM irá responder a terapia com corticoide dentro de oito semanas [3,4].

O início da terapia com glicocorticoide pode ser adiado por até uma semana, pois a remissão espontânea ocorre em até 5% dos casos [5]. SN idiopática é sensível ao corticoide na maioria das crianças [3]. Aproximadamente 30% dos pacientes tratados não terão nenhuma recidiva e, portanto, serão curados após o curso inicial da terapia [4]. De 10% a 20% terão uma recidiva vários meses após a suspensão do tratamento com glicocorticoide, mas terão menos de quatro recidivas, responsivas ao corticoide, antes que a remissão completa ocorra. No entanto, 30% a 40% dos pacientes terão recidivas freqüentes. Isto é, duas ou mais recidivas em até seis horas ou quatro recidivas no período de um ano após o término do tratamento.[3]

Os pacientes com recidivas freqüentes ou dependentes de corticoide, muitas vezes, requerem cursos múltiplos ou prolongados de terapia com glicocorticoide e têm risco aumentado de toxicidade. O aumento na duração do curso inicial de glicocorticoide, que inclui períodos de uso diário e em dias alternados, parece reduzir o risco de recidiva e diminuir a dose cumulativa de corticoide [6-9].

Isto é ilustrado por uma meta-análise que incluiu 12 ensaios clínicos [7]. Os seguintes resultados foram observados:

- Em uma análise conjunta de seis ensaios clínicos, o tratamento com prednisona por três a sete meses reduziu o risco de recidivas 12 e 24 meses pós-terapia quando comparado com um regime de dois meses de tratamento (RR 0,70 IC 95% 0,58-0,84). Não houve diferença na dose cumulativa de corticoide.

- Em uma análise conjunta dos quatro ensaios de 382 crianças, o risco de recidiva foi menor com seis versus três meses de tratamento (RR 0,57 IC 95% 0,45-0,71). Não houve diferença na dose cumulativa de corticoide.

- A redução do risco de recidiva foi associada a um aumento tanto na duração quanto na dose do glicocorticoide.

Resultados similares foram observados em um estudo randomizado controlado a partir do Arbeitsgemeinshaft für Pädiatrische Nephrologie (APN) que comparou o tratamento padrão inicial de prednisona (60 mg/m2/dia por 4 semanas seguido de 40 mg/m2/48h por mais 4 semanas) a um regime inicial de 6 semanas de prednisona diário de 60 mg/m2/dia seguido de 6 semanas de prednisona 40 mg/m2/48h [6]. A taxa de recidiva no prazo de 12 meses após o término do tratamento foi menor com o curso prolongado da terapia em relação ao tratamento padrão (36% versus 61%).

Além disso, a redução lenta do glicocorticoide para evitar a supressão adrenal pode ser importante para manter a remissão a longo prazo. Um estudo em crianças sugere que a supressão da função adrenal moderada a grave pós-prednisona foi associada com um risco aumentado de recidiva [10].

SÍNDROME NEFRÓTICA SENSÍVEL AO CORTICOIDE

Como discutido acima, quase todos os pacientes respondem inicialmente à terapia com glicocorticoide. Após a resposta inicial, a conduta é focada na detecção e terapêutica precoce das recidivas para minimizar as complicações da SN.

Os 40% a 50% de sensíveis ao corticoide que desenvolvem recidivas freqüentes ou tornam-se dependentes de corticoide apresentam os maiores desafios terapêuticos. Como são tratados com cursos repetidos ou prolongados de prednisona acabam sofrendo os efeitos adversos da terapia. Recomendamos para tratamento incial o uso de prednisona oral em dose única diária pela manha de 60 mg/m2/dia ou 2 mg/kg/dia (máximo de 60 mg/dia) por 30 dias. Após 30 dias, a dose é reduzida para 40 mg/m2/48h ou 1,5mg/Kg/48h durante dois meses em redução gradual da dose a cada duas semanas.

A) PRIMEIRAS RECIDIVAS

O tratamento mais utilizado é prednisona oral na dose de 60 mg/m2/dia ou 2 mg/kg/dia (dose única diária, pela manhã, máximo de 60 mg/dia). O uso diário de prednisona é recomendado até a proteinúria desaparecer por mais quatro a cinco dias (IPC abaixo de 0,3). Em seguida, a dose é ajustada para 40 mg/m2/48h ou 1,5 mg/kg/48h, mantida por 30 dias e reduzida gradualmente ao longo de 6-8 semanas.

B) RECIDIVAS FREQÜENTES OU DEPENDÊNCIA DE CORTICOIDE

Dois diferentes regimes de glicocorticoide têm sido usados para tratar pacientes com recidivas freqüentes ou dependentes de corticoide:

- O International Study of Kidney Disease in Children (ISKDC) recomenda uma dose de prednisona 60 mg/m2 por dia (máximo de 60 mg/dia), iniciada quando o paciente apresentar a recidiva e continuada até três dias após a urina tornar-se livre de proteínas. A prednisona é passada para 40 mg/m2 /48h e administrada por quatro semanas [11].

- Outra conduta recomenda o tratamento de recidivas com prednisona (60mg/m2/48h) até o desaparecimento da proteinúria por quatro a cinco dias. A dose de prednisona é reduzida até 15 a 20 mg/m2/48h ou de acordo com o limiar de glicocorticoide do paciente (ou seja, a dose em que a recidiva ocorreu). Este regime é mantido por 12 a 18 meses com redução gradual no final do tratamento [12].

O primeiro esquema permite uma melhor definição em termos de recidivas, mas está associado com um maior número de recidivas por causa da menor duração da terapia, resultando em maior dose cumulativa de glicocorticoide.

Entretanto, é importante ressaltar, especialmente quando se considera outros agentes terapêuticos, que quase todos os pacientes com recidivas freqüentes têm uma redução progressiva do número de recidivas ao longo do tempo e, geralmente, entram em remissão permanente [12].

Infecções virais são um fator desencadenate documentado para uma recidiva em crianças com SN responsiva a corticoide [13]. Uma alteração em curto prazo da dose, para diária ao invés de dias alternados, no tratamento dos pacientes com recidivas freqüentes, pode reduzir o risco de recidiva. Outros dois estudos mostraram uma redução do risco de recidiva durante infecções virais quando as doses de manutenção de prednisona foram aumentadas em 5mg/dia durante 7 dias seguidos, ou 0,5 mg/kg/dia durante 5 dias consecutivos [14,15].

CICLOFOSFAMIDA:

A ciclofosfamida é um agente alquilante que pode induzir remissões mais duradouras do que a prednisona em pacientes com recidivas freqüentes ou dependentes de corticoides [16-19].

Uma meta-análise de ensaios clínicos randomizados que compararam a eficácia de agentes alquilantes com prednisona isoladamente na manutenção da remissão em crianças com SN sensível ao corticoide obteve os seguintes resultados [19]: Em três ensaios de 102 pacientes, ciclofosfamida oral em comparação com prednisona reduziu o risco de recidiva de seis a doze meses (RR 0,44 IC 95% 0,26-0,73).

Dados da literatura sugerem que a terapia com ciclofosfamida aumenta a remissão sustentada nos pacientes com recidivas freqüentes ou dependentes de corticoide de 67% a 93% em 1 ano, 36% a 66% em cinco anos, e, aproximadamente, 25% em 10 anos [4,16-16,20].

A resposta a ciclofosfamida é maior naqueles com recidivas frequentes do que nos pacientes dependentes de corticoide. Setenta por cento daqueles com recidivas freqüentes, tiveram remissão prolongada após um curso de ciclofosfamida oral por oito semanas enquanto a remissão ocorreu em apenas 30% dos pacientes dependentes de corticoide [21].

Em um seguimento de longo prazo (tempo médio de 6 anos) de 93 pacientes dependentes de corticoide com SNLM, comprovada por biópsia, apenas 35% permaneceram em remissão sustentada após um curso de ciclofosfamida, 30% tiveram mais de cinco recidivas, 20% tiveram cinco ou menos recidivas, e em 13 o seguimento foi perdido [22].

O efeito da ciclofosfamida pode depender da duração do tratamento, especialmente em crianças dependentes de corticoide. Isto foi demonstrado em um estudo alemão, no qual 18 crianças receberam um curso de 12 semanas de ciclofosfamida oral (2 mg/kg/dia) [23]. Em comparação com controles históricos tratados por oito semanas, um número maior de pacientes tratados por 12 semanas estavam em remissão após dois anos (67 versus 30%). No entanto, outros estudos não encontraram diferenças no tempo de remissão entre cursos de 8 ou 12 semanas de ciclofosfamida [19,24,25].

Não está claro se a ciclofosfamida intravenosa é tão eficaz quanto a ciclofosfamida oral na manutenção da remissão. Um estudo relatou que ciclofosfamida intravenosa não foi eficaz na prevenção de recidiva em pacientes dependentes de corticoides [25]. Em contraste, um estudo randomizado de 47 pacientes concluiu que o risco de recidiva em seis meses foi menor com ciclofosfamida intravenosa (seis doses mensais) do que com um curso de 12 semanas de ciclofosfamida oral, embora este benefício não tenha persistido durante os dois anos de seguimento [26].

Em pacientes com sinais de toxicidade pelo uso de corticoide, um curso de 12 semanas de ciclofosfamida oral é preferido por seus efeitos adversos e facilidade de administração.

Estudos adicionais são necessários para esclarecer se há um papel para a ciclofosfamida intravenosa em crianças com SN, razão por que não está sendo indicada nesse Protocolo.

CICLOSPORINA

Ciclosporina é eficaz em induzir ou manter a remissão em pacientes com recidivas freqüentes ou dependentes de corticoides [2733].

Hipercolesterolemia grave pode inibir a eficácia da ciclosporina e requer doses mais elevadas para atingir resultados semelhantes [34,35].

Um estudo prospectivo multicêntrico do Japão comparou a eficácia de dois regimes de ciclosporina após terem sido tratados por 6 meses com nível sanguíneo vale de 80-100ng/ml. O nível terapêutico desejado até a próxima dose de ciclosporina é estabelecido pelo chamado "nível de vale", quando o sangue para dosagem do medicamento é coletado 1 hora antes do paciente ingerir a próxima dose. O grupo A recebeu uma dose suficiente para manter o nível sérico (vale) de 60-80ng/ml enquanto o grupo B recebeu uma dose fixa de 2,5 mg/kg/dia. Após 2 anos, o numero de pacientes em remissão sustentada foi significativamente maior no grupo A [36].

Uma revisão da literatura, que incluiu 129 crianças, demonstrou que a ciclosporina induziu ou manteve a remissão em 85% dos pacientes, permitindo assim a retirada de prednisona [29]. A dose recomendada é de 150 mg/m2 por dia dividido em duas doses. A dose deve ser ajustada para manter níveis sanguíneos entre 100 e 200 ng/ml, mas a dose não deve ultrapassar 200 mg/m2/dia.

A remissão induzida pela ciclosporina, entretanto, não é duradoura e a maioria dos pacientes terá uma recidiva dentro dos primeiros meses após a interrupção do tratamento [28]. Assim, o uso da ciclosporina pode ser necessário durante longos períodos, expondo os pacientes a sua potencial nefrotoxicidade. Os níveis séricos de creatinina devem ser monitorados regularmente. Biópsias de rim seriadas demonstraram o aparecimento de lesões histológicas decorrentes da nefrotoxicidade sem evidências clínicas de comprometimento da função renal. Assim, alguns autores sugerem biopsiar pacientes assintomáticos após 18 meses de tratamento, independentemente da elevação da creatinina sérica, para afastar lesões causadas pelo uso prolongado de ciclosporina [31].

Pacientes que recidivam após a retirada da ciclosporina freqüentemente respondem mal a um segundo ou terceiro curso de tratamento. O uso de uma baixa dose de prednisona em dias alternados, em combinação com ciclosporina, pode ser uma melhor opção para estes pacientes.

OUTROS MEDICAMENTOS

Dados limitados existentes sugerem que o micofenolato de mofetila (MMF) pode prolongar o tempo de remissão em crianças com SN idiopática, no entanto, muitas vezes, ocorrem recidivas após a interrupção de tratamento em pacientes dependetes de corticoides. [37-41].

Um estudo aberto, prospectivo e multicêntrico, avaliou 33 pacientes com recidivas freqüentes que, enquanto em remissão, receberam MMF na dose de 600 mg/m2 duas vezes por dia (dose máxima de 1 g) por seis meses e com redução gradual na dose de prednisona (em dias alternados) durante as primeiras 16 semanas do estudo [42]. Um paciente recidivou dois dias após o início do estudo. Dos 32 pacientes que completaram o estudo, 24 permaneceram em remissão durante os seis meses de tratamento com MMF. Dezesseis pacientes recidivaram quando MMF foi interrompido e 8 permaneceram em remissão por 18 a 30 meses após a descontinuação do M M F.

Em um pequeno estudo randomizado comparando MMF (1200 mg/m2/dia) à ciclosporina (4-5 mg/kg/dia), a remissão completa e sustentada foi atingida em 7 dos 12 pacientes que receberam MMF e em 11 dos 12 pacientes tratados com ciclosporina sugerindo que a ciclosporina é mais eficaz do que o MMF [43].

Os efeitos adversos do MMF incluem distúrbios gastrointestinais (dor abdominal e diarréia), e anormalidades hematológicas. Mais estudos clínicos controlados são necessários para determinar se existe um papel para o uso de micofenolato no tratamento de crianças dependentes de corticoides, razão por que não está indicado nesse Protocolo.

O rituximabe, um anticorpo monoclonal anti-CD20, foi estudado apenas em relatos de casos de pacientes com dependência de ciclosporina ou dependentes de corticoides. [44-46] Em uma série de casos de crianças com SN dependentes de ciclosporina ou de corticoide (faixa etária de 6,3-22 anos), o tratamento com rituximabe permitiu a interrupção de uma ou mais fármacos imunossupressores. Cerca de metade dos pacientes teve efeitos adversos leves e transitórios, nenhum evento adverso grave foi relatado. [44] Mais estudos clínicos controlados são necessários para determinar se existe um papel para o uso de rituximabe no tratamento de crianças dependentes de corticoides, não podendo ser indicado nesse protocolo. [47].

SÍNDROME NEFRÓTICA RESISTENTE AO CORTICOIDE (SNRC)

A SN resiste ao corticoide é definida pela ausência de resposta ao tratamento inicial com prednisona oral na dose de 60 mg/m2/dia ou 2 mg/kg/dia por 8 semanas ou prednisona durante 4 semanas seguido de pulsoterapia com metilprednisolona, na dose de 1.000 mg/1,73m2 por 3 dias. Nestes casos, a biópsia renal é indicada.

O tratamento geralmente é de suporte com uso de inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA) e bloqueadores dos receptores da angiotensina II (BRA) e tratamento dos sintomas, além do uso de fármacos hipolipemiantes, conforme o Protocolo de Dislipidemia, do Ministério da Saúde.

A terapia com corticoide deve ser suspensa até que o resultado da biópsia esteja disponível, já que os efeitos adversos são freqüentemente intensos e o tratamento é ineficaz em caso de SNRC.

CICLOFOSFAMIDA

Não existem dados que demonstrem um efeito benéfico de agentes alquilantes em crianças com SNCR. Remissões parciais ou completas foram relatadas em 20% dos casos após um curso de ciclofosfamida, o que é semelhante à taxa de remissão espontânea em pacientes não tratados ou naqueles que continuam a receber tratamento com corticoide isoladamente [4,49-50].

Um estudo randomizado do International Study of Kidney Disease in Children (ISKDC) comparou ciclofosfamida mais prednisona versus prednisona isoladamente em pacientes com SNCR e glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF) [49]. A mesma proporção de crianças nos dois grupos entrou em remissão por seis meses.

Portanto, não há evidência que sugira que os agentes alquilantes devam ser indicados no tratamento de crianças com SNCR, portanto não se recomenda o uso de ciclofosfamida para pacientes com SN resiste ao corticoide.

CICLOSPORINA

A eficácia da ciclosporina na SNCR em crianças tem sido confirmada em vários estudos [45,46-56].

Em um estudo que foi realizado pela Sociedade Francesa de Nefrologia Pediátrica, 65 crianças com SNCR foram tratadas com ciclosporina (150 a 200 mg/m2/dia) em combinação com prednisona (30 mg/m2/dia durante um mês seguido de prednisona oral em dias alternados durante cinco meses) [51]. A remissão completa foi observada em 42% das crianças, 48% com SNLM e 30% com GESF. Metade dos pacientes que responderam, entraram em remissão no primeiro mês de tratamento. Oito dos 27 respondedores tornaram-se sensíveis ao corticoide quando recidivaram posteriormente. Em 17 pacientes, a remissão durou de cinco meses a três anos. Nenhum dos respondedores evoluiu para insuficiência renal terminal e apenas dois persistiram com SN. Complicações ocorreram em 12 dos 31 respondedores e 15 dos 34 não respondedores, respectivamente. Entre os pacientes com evolução ruim, a maioria apresentava GESF.

Em um pequeno estudo, a ciclosporina foi mais eficaz do que a ciclofosfamida na indução de uma remissão parcial em crianças com SNCR [56].

Em outro estudo, 15 crianças com SNCR foram tratadas com doses moderadas de ciclosporina (dose média de 6,3 mg/kg/dia) mais prednisona [52]. A dose de ciclosporina foi ajustada para manter um nível sanguíneo (vale) entre 70 a 120ng/mL. Treze pacientes entraram em remissão após uma duração média de tratamento de dois meses.

Em um estudo randomizado, o uso de ciclosporina foi comparado com a terapia de suporte [53]. Dos 22 pacientes tratados com ciclosporina, sete entraram em remissão completa e seis em remissão parcial após seis meses, em comparação, nenhum paciente entre aqueles não tratados entrou em remissão completa e remissão parcial ocorreu em apenas 3 de 19 pacientes.

Em um estudo retrospectivo de 25 crianças com GESF tratadas com ciclosporina (150 mg/m2/dia) em combinação com o uso de metilprednisolona intravenosa em pulsos (300 a 1000 mg/m2 por dia, durante 3 a 8 dias) seguidos de prednisona oral (40mg/m2/dia após o término da pulsoterapia), observou-se taxa de remissão de 84%, em comparação com 64% nas 27 crianças com GESF tratados com ciclosporina mais prednisona oral (40mg/m2 a cada dois dias) [57]. Todos os 14 pacientes com SNLM incluídos neste estudo entraram em remissão, independentemente do regime utilizado.

Um estudo sugeriu que a ciclosporina pode reduzir o risco de progressão para insuficiência renal nestes pacientes. Em um período de cinco anos, a taxa de progressão para insuficiência renal terminal foi de 24% naqueles tratados com ciclosporina em comparação com 78% nos controles históricos com GESF que não responderam à ciclofosfamida [55].

OUTROS MEDICAMENTOS

Existem poucas evidências (e, ainda assim, a maioria observacionais) que o tacrolimo é eficaz em uma proporção significativa de pacientes com SNCR [58-61]. Em um pequeno ensaio clínico no qual o uso de tacrolimo foi comparado com ciclosporina em pacientes com SNCR, as taxas de remissão entre os dois agentes foram semelhantes após 6 e 12 meses [61]. Todos os pacientes foram tratados com enalapril e prednisona em dias alternados. O uso de tacrolimo foi associado a uma menor taxa de recidivas, menor número de efeitos adversos do ponto de vista estético e níveis mais baixos de colesterol. No entanto, mais estudos são necessários para definir o papel do tacrolimo no tratamento de pacientes com SNCR, não havendo evidências para recomendá-lo neste protocolo.

Não existem dados convincentes que demonstrem um benefício da administração do micofenolato de mofetila em pacientes com SNCR, como demonstrado por estudos de pequeno porte descritos abaixo.

- Em um estudo de cinco pacientes com SNCR, apenas um paciente atingiu a remissão completa após a administração do micofenolato [62].

- Em um estudo de 18 adultos com SNCR, houve uma redução na proteinúria nos 8 pacientes que foram aleatoriamente designados para micofenolato em comparação com controles tratados com placebo [63]. No entanto, a remissão completa não foi atingida em nenhum paciente.

Um estudo prospectivo, organizado pelo National Institute of Health (NIH), comparando a combinação de pulsoterapia com metilprednisolona mais ciclosporina com micofenolato de mofetila está em andamento, e talvez possa esclarecer se existe um papel para o uso de micofenolato de mofetila no tratamento de pacientes com SNCR. Até então, não há evidências que suportem a indicação para o seu uso nesta condição clínica.

O benefício de rituximabe em pacientes com SNRC foi estudado em um número muito limitado de pacientes. Na primeira série de 2 casos, uma dose inicial de rituximabe (375 mg/m2) induziu remissão completa no primeiro e remissão parcial no segundo paciente [64]. O segundo paciente atingiu a remissão completa, cinco meses após a segunda dose de rituximabe. Na segunda série de casos, cinco crianças com SNCR (três com a resistência inicial e dois que desenvolveram resistência tardia) receberam quatro doses semanais de rituximabe. Quatro pacientes obtiveram remissão completa e um obteve remissão parcial. A remissão completa foi persistente em três pacientes [65].

No entanto, também há relatos de pacientes que não responderam ao rituximabe não podendo ser indicado nesse protocolo para crianças e adolescentes com SNRC.

CASOS ESPECIAIS - ESQUEMAS TERAPÊUTICOS MAIS AGRESSIVOS

Alguns esquemas terapêuticos mais agressivos foram testados em um número relativamente pequeno de pacientes com SNCR.

Uma conduta agressiva combina pulsos de metilprednisolona, prednisona oral, e, se não houver redução da proteinúria, um agente alquilante é adicionado [67, 68]:

- Pulso de metilprednisolona (na dose de 30 mg/kg por via intravenosa), administrada em dias alternados durante duas semanas, a cada 7 dias durante oito semanas, a cada 14 dias por oito semanas, a cada 30 dias durante nove meses, e depois a cada dois meses durante seis meses.

- Prednisona oral (2 mg/kg em dias alternados).

- Se a proteinúria não melhorar em 2 semanas de terapia com pulso de metilprednisolona, um agente alquilante é adicionado; ciclofosfamida (2,0 a 2,5 mg/kg/ dia, via oral) por 8 a 12 semanas.

Em um estudo que utilizou essa combinação, 21 de 32 pacientes entraram em remissão [72]. A incidência, em cinco anos, de estágio final da doença renal foi de aproximadamente 5% contra 40% nos controles históricos [68]. Um resultado ruim foi associado com esclerose segmentar na biópsia renal antes da pulsoterapia [69]. Os efeitos colaterais incluíram: náuseas durante a infusão de metilprednisolona em quase todos pacientes, o déficit de crescimento em quatro, catarata de grau leve que não interferiu com a acuidade visual em cinco, e infecções em dois pacientes (celulite e Herpes Zoster).

CONTROLE DOS SINTOMAS E PREVENÇÃO DAS COMPLICAÇÕES DA SÍNDROME NEFRÓTICA

PROGRESSÃO PARA INSUFICIÊNCIA RENAL

Vários estudos em adultos demonstraram que o uso de IECA e BRA podem reduzir a taxa de progressão da insuficiência renal crônica em pacientes com proteinúria.

Embora não existam dados semelhantes em crianças, o uso desses medicamentos é justificado em crianças com SNCR e proteinúria persistentes com base nas evidências em adultos com doença renal crônica e proteinúria.

Em uma série de 9 crianças com GESF resiste ao corticoide a combinação de IECA ou BRA mais micofenolato de mofetila foi testada com redução da proteinúria, entretanto mais estudos são necessários para embasar essa conduta de tratamento [70].

IECA e BRA devem ser evitados em casos de hipercalemia ou quando ocorre aumento na concentração de creatinina acima de 30% do valor inicial.

INFECÇÕES

Crianças com SN têm risco aumentado para infecções virais e bacterianas (pneumonia, peritonite e sepse) por bactérias encapsuladas devido à redução na concentração de imunoglobulinas, redução da imunidade celular e pelo uso da terapia imunossupressora.

As bactérias mais freqüentes são o Streptococcus pneumoniae e Escherichia coli.

Apesar da redução na resposta imunológica pacientes que receberam vacina para pneumococo no início do tratamento da SN, mesmo em uso de doses elevadas de corticoide aumentaram em 10 vezes os títulos de anticorpos.

Recomenda-se que estas crianças recebam vacinas para pneumococo e varicela, idealmente quando em remissão e sem uso de corticoide.

TROMBOEMBOLISMO

Pacientes com SN e hipoalbuminemia grave têm risco elevado para o desenvolvimento de complicações tromboembólicas devido à hemoconcentração e perda de antitrombina III (AT III) na urina.

Alguns autores sugerem o uso de anticoagulação sistêmica profilática com varfarina em pacientes considerados de alto risco, ou seja, aqueles que apresentam: albumina sérica abaixo de 2 mg/dl, fibrinogênio acima de 6 g/L ou AT III abaixo de 70% porém pela dificuldade de monitorização, risco elevado de sangramento e necessidade de punções freqüentes para coletas de sangue não recomendamos o uso de anticoagulação profilática neste protocolo.

EDEMA

Diuréticos devem ser evitados pelo risco de precipitar piora na função renal nestes pacientes já freqüentemente com hipovolemia. Deve-se preferir uso oral ao endovenoso [71].

Recomenda-se restrição de sal 500-700 mg/dia em crianças de aproximadamente 10kg até 2g/dia em crianças maiores.

HIPERLIPIDEMIA

A hiperlipidemia secundária a SN é reversível e normaliza com a remissão da doença. O tratamento ideal não está estabelecido. A modificação da dieta traz pouco benefício.

Os medicamentos que demonstraram maior benefício em adultos com SN persistente são as estatina, que podem reduzir os níveis de colesterol total e HDL de 20%-45%.

Com base em estudos na população adulta e de crianças com hipercolesterolemia familiar, recomenda-se o uso de estatinas naquelas crianças com proteinúria persistente com hiperlipidemia, con-forme PCDT de Dislipidemia.

7.1 FÁRMACOS

Prednisona: comprimidos de 5 e 20 mg

Metilprednisolona: ampola de 500 mg

Ciclosporina: cápsulas de 10, 25, 50 e 100 mg e solução oral de 100 mg/ml 50 ml

Ciclofosfamida: drágeas de 50 mg

7.2 ESQUEMAS DE ADMINISTRAÇÃO

TRATAMENTO INICIAL:

Prednisona oral em dose única diária pela manha de 60 mg/m2/dia ou 2 mg/kg/dia (máximo de 60 mg/dia) por 30 dias.

Se não entrar em remissão: manter a mesma dose por 8 semanas.

Após 30 dias, a dose é reduzida para 40 mg/m2/48h ou 1,5mg/Kg/48h, durante dois meses. Após este período a dose de prednisona é reduzida a cada duas semanas até suspensão total.

PRIMEIRA RECIDIVA:

Prednisona oral em dose única diária pela manhã de 60 mg/m2 ou 2 mg/kg por dia (máximo de 60 mg/dia) até atingir remissão por 4-5 dias.

Após atingir a remissão por 4-5 dias a dose é reduzida para 40 mg/m2/48h durante 30 dias. A redução é feita de forma similar ao item anterior.

RECIDIVAS FREQÜENTES/DEPENDÊNCIA DE CORTICOIDE:

PREDNISONA POR TEMPO PROLONGADO

Prednisona oral em dose única diária, pela manhã, de 60 mg/m2 ou 2 mg/kg por dia (máximo de 60 mg/dia) até atingir remissão por 4-5 dias.

Após atingir a remissão por 4-5 dias a dose é reduzida para 40 mg/m2/48h. A redução é feita a cada 7 dias ( 40, 30, 20, 10, 5 mg/48h) até atingir o nível imediatamente acima daquele que o paciente recidivou. A dose é mantida por 12-18 meses.

Se o paciente apresenta efeitos adversos ao uso de corticoide ou recidivou em dose relativamente elevada (exemplo: acima de 0,5 mg/kg/48h), sugere-se uso de uso associado de medicamentos alternativos, cicloporina ou ciclofosfamida, conforme a seguir.

CICLOSPORINA

Ciclosporina deve ser iniciada na dose de 100-150mg/m2 ou 4-6 mg/kg/dia (em 2 doses diárias) ( para manter nível sanguíneo de vale em 150-200 ng/ml, nos primeiros 6 meses, 100-150 ng/ml, após 6 meses) e mantida por no mínimo 12 meses, quando deverá ser iniciada redução gradativa, até sua retirada completa por volta de 2 anos de tratamento.

CICLOFOSFAMIDA

Ciclofosfamida oral iniciada somente após o paciente entrar em remissão na dose de 2 mg/kg/dia durante 12 semanas até uma dose cumulativa máxima de 168 mg. A dose total diária não deve exceder 2,5 mg/kg. Um segundo curso de ciclofosfamida não deve ser administrado.

RESISTÊNCIA AO CORTICOIDE

Em pacientes resistentes ao corticoides (após obtenção da biópsia renal):

Ciclosporina é iniciada na dose de 100-150 mg/m2 ou 4-6 mg/kg/dia (em 2 doses diárias) (para manter nível sérico de vale 150200 ng/ml, nos primeiros 6 meses, 100-150 ng/ml, após 6 meses) ou na menor dose possível para manter o paciente em remissão.

Prednisona oral 30 mg/m2/dia por 30 dias e 30 mg/m2/48h durante os 5 meses subseqüentes e recomendada em associação ao uso de ciclosporina.

Para manter o medicamento por tempo superior a 2 anos recomenda-se fazer nova biópsia renal para diagnosticar a presença de nefropatia crônica secundária ao uso de ciclosporina.

Na remissão parcial, o tratamento deve ser mantido por pelo menos 12 meses.

Se não houver resposta após 6 meses, com as doses recomendadas e nível sérico adequado, suspender o tratamento.

Nos casos de resistência a ciclosporina, o uso de inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA) e bloqueadores dos receptores da angiotensina II (BRA) devem ser mantidos em longo prazo.

Uma conduta agressiva combina pulsos de metilprednisolona, prednisona oral, e, se não houver redução da proteinúria, um agente alquilante é adicionado [5, 67, 68]:

- Pulso de metilprednisolona (30mg/kg por via intravenosa), administrada em dias alternados durante duas semanas, dose semanal durante oito semanas, a cada duas semanas por oito semanas, mensal, durante nove meses, e depois a cada dois meses durante seis meses.

- Prednisona oral (2mg/kg em dias alternados)

- Se a proteinúria não melhorar em 2 semanas de terapia com pulso de metilprednisolona, um agente alquilante é adicionado; ou ciclofosfamida (2,0 a 2,5mg/kg/ dia) ou clorambucil por 8 a 12 semanas.

Em um estudo utilizando esse protocolo, 21 dos 32 pacientes entraram em remissão [68]. A incidência de cinco anos de estágio final da doença renal foi de aproximadamente 5% contra 40% nos controles históricos [68]. Um resultado ruim foi associado com esclerose segmentar na biópsia renal antes da pulsoterapia [69]. Os efeitos colaterais incluíram: náuseas durante a infusão de metilprednisolona em quase todos pacientes, o déficit de crescimento em quatro, cataratas de grau leve que não interfiram com a visão em cinco, e infecções em dois pacientes (celulite e Herpes Zoster).

Mais dados são necessários para determinar a eficácia e segurança do uso de pulsoterapia com metilprednisolona em crianças com SNCR.

7.3 TEMPO DE TRATAMENTO - CRITÉRIOS DE INTERRUPÇÃO

PARA CORTICOIDE

Pacientes que desenvolvem fácies cushingoide (cara de lua cheia), obesidade, estrias, hipertensão arterial, catarata ou retardo de crescimento.

PARA CICLOSPORINA

Aumento superior a 30% dos níveis de creatinina sérica apesar da dose e nível sérico adequados. Ausência de resposta terapêutica após 6 meses.

PARA CICLOFOSFAMIDA

O risco toxicidade medular por agentes alquilantes exige um monitoramento semanal do leucograma. Se a contagem de leucócitos cai abaixo 3000/mm3, o medicamento deve ser suspenso até que a contagem normalize. O tratamento também deve ser interrompido na vigência de infecção para ser reiniciado somente após resolução da mesma. Há relatos de casos de alta morbidade e mortalidade associados à ocorrência de varicela durante o uso de ciclofosfamida. Na presença de varicela, aciclovir deve ser administrado imediatamente e a ciclofosfamida, interrompida durante a vigência da infecção. Cistite hemorrágica pode ocorrer em 7% a 40% dos casos com uso endovenoso [18].

7.4 - BENEFÍCIOS ESPERADOS

- Prevenção da evolução para insuficiência renal crônica, que pode culminar na necessidade de terapia renal substitutiva (hemodiálise e transplante renal).

- Normalização do crescimento nos casos que atingem remissão.

- Correção do hipotireoidismo secundário a perda de hormônios.

- Redução do risco de infecções secundárias à redução na síntese de IgG, redução na função do linfócito T e perda urinária do Fator B.

- Redução do risco de trombose arterial ou venosa.

8 - RECOMENDAÇÕES GERAIS

Recomenda-se a imunização para pneumococo e varicela, preferencialmente quando o paciente estiver em remissão e sem corticoide.

Baseado em estudos na população adulta e de crianças com hipercolesterolemia familiar recomenda-se o uso de estatinas naquelas crianças com proteinúria persistente, conforme específico do Ministério da Saúde.

O uso de diuréticos deve ser evitado na maioria dos pacientes pelo risco de piorar a função renal por depleção de volume e reservado para aquelas crianças em anasarca e com sinais de congestão circulatória, derrame pleural ou ascite.

9 - MONITORIZAÇÃO

A monitorização do tratamento será realizada por meio da avaliação clínica e laboratorial. Enquanto se mantiver a SN, as avaliações clínicas e laboratoriais devem ser mensais ou em intervalos ainda menores nos pacientes que utilizam medicamentos citotóxicos, principalmente para detecção imediata de leucopenia quando o medicamento deve ser suspenso pelo risco de infecções bacterianas, virais ou fúngicas oportunistas, complicações essas associadas ao grande potencial de morbidade e mortalidade no paciente nefrótico.

Nos pacientes em remissão, as avaliações podem ser feitas 4 vezes ao ano, ou antes em caso de recidiva dos sintomas. Os exames básicos para avaliação incluem creatinina sérica, albumina sérica, colesterol total, colesterol HDL, triglicerídeos, hemograma, glicose, exame qualitativo de urina, índice proteína/creatinina em amostra de urina. A solicitação de outros exames deve ser individualizada.

Nos pacientes em uso de ciclosporina, a creatinina e o nível sanguíneo de ciclosporina deverão ser realizados semanalmente no primeiro mês de tratamento e após a cada 4 semanas, para evitar nefrotoxicidade aguda ou crônica associada ao inibidor da calcineurina, que é causa de insuficiência renal progressiva por fibrose do tecido renal. Na fase inicial do tratamento, considera-se a concentração de 150 a 200 ng/ml um nível aceitável, mas na fase de manutenção a meta terapêutica é 100 a 150 ng/ml para evitar nefrotoxicidade. Deve-se ajustar a dose diária sempre em bases individuais, pois o metabolismo do medicamento é extremamente variável.

CORTICOIDE:

Complicações secundárias à terapia prolongada com corticoide são bem conhecidas e são observadas em crianças com SN, especialmente aquelas com recidivas freqüentes ou dependentes de corticoide. Os efeitos adversos associados com o uso de corticoide em crianças com SN estão resumidos abaixo.

- Retardo de crescimento é mais freqüente com a terapia prolongada e uso diário de corticoide [73]. Terapia em dias alternados pode preservar o crescimento [74] e a recuperação do crescimento pode ocorrer com freqüência quando a terapia com corticoide é interrompida [75];

- Catarata [76,77];

- Ganho excessivo de peso, que pode persistir na idade adulta [72];

- Embora, a osteoporose tenha sido relatada em adultos que tinham SN sensível ao corticoide [72], um estudo que comparou adolescentes e crianças com SN sensível ao corticoide não encontrou efeitos a longo prazo da exposição intermitente a corticoide sobre a massa óssea. [72];

- Supressão do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA). Em uma série de casos de pacientes (idade média de 9,7 anos) tratados com corticoide em dias alternados, 20 dos 32 pacientes tiveram evidência de supressão de HPA, definido como um pico de concentração de cortisol sérico inferior a 18 mcg/dL, em resposta a estimulação por cortrosina (0,5 mcg) [78]. Embora os autores sugiram que a supressão do eixo HPA tenha aumentado o risco de recidiva, porém a contribuição da supressão do eixo HPA é incerta porque os pacientes neste pequeno estudo receberam múltiplos esquemas de tratamento.

Em crianças com efeitos adversos significativos da terapia com corticoide, outros fármacos que prolongam remissõesearedução da dose de corticoide devem ser considerados.

CICLOFOSFAMIDA :

As complicações associadas ao uso de agentes alquilantes incluem os seguintes [36,37,78]:

- Neutropenia e infecção - O risco de toxicidade medular por ciclofosfamida exige um monitoramento semanal do leucograma, com ajuste de dose para evitar leucopenia grave (procurar manter leucócitos acima de 3.000/mm3). Há relatos de casos de alta morbidade e mortalidade associados à ocorrência de varicela durante o uso de ciclofosfamida. Na presença de varicela, aciclovir deve ser administrado prontamente e a ciclofosfamida, interrompida.

- Toxicidade gonadal -O desenvolvimento de toxicidade gonadal, resultando em infertilidade geralmente requer uma dose total superior a 200 a 300 mg/kg de ciclofosfamida, o que excede a dose cumulativa recomendada de 168 mg/kg para ciclofosfamida. [36,37].

- Neoplasia - Existe um único caso relatado de neoplasia (leucemia linfoblástica aguda) associado ao uso de ciclofosfamida administrada em uma criança com SN, utilizando o regime recomendado acima [85]. A ampla utilização deste regime de ciclofosfamida em crianças com SN com apenas um único caso relatado de malignidade sugerem que não há risco clinicamente significativo de aumento na incidência de tumores, em comparação com a população pediátrica geral.

- Alopecia e cistite hemorrágica raramente ocorrem nas doses recomendadas para tratar crianças com SN.

CICLOSPORINA:

O aumento da creatinina sérica acima de 30% do basal requer redução na dose. A elevação gradativa da creatinina sérica, com piora da proteinúria e elevação dos níveis tensionais, sugerem nefropatia crônica secundária aos inibidores de calcineurina. No contexto de glomerulopatia, uma biópsia renal pode esclarecer o diagnóstico diferencial e orientar o tratamento (redução da dose de ciclosporina, no primeiro caso, e elevação da dose, no segundo).

10 - ACOMPANHAMENTO PÓS-TRATAMENTO

Quando o paciente responde ao tratamento com corticoide, é necessário o acompanhamento da proteinúria para, precocemente, detectar recidivas e reiniciar a terapia minimizando as complicações associadas com a SN idiopática infantil.

Os pacientes e seus responáveis devem ser instruídos para que o peso dos doentes seja verificado com frequência e monitorem os níveis de proteína na urina toda vez que apresentarem ganho de peso ou edema [79]. O aumento da concentração de proteína urinária normalmente é a primeira indicação de uma recidiva. Quando isso ocorre, a família deve procurar o atendimento médico para reiniciar o tratamento. Após normalização ou redução da proteinúria, redução ou desaparecimento do edema, e suspensão dos imunossupressores, as consultas serão a cada 3 meses até o final do primeiro ano. Após esse período o paciente deverá ser reavaliado anualmente.

11 - REGULAÇÃO/CONTROLE/AVALIAÇÃO PELO GESTOR

Devem ser observados os critérios de inclusão e exclusão de doentes neste Protocolo, a duração e a monitorização do tratamento, bem como para a verificação periódica das doses do medicamento prescrito e dispensado, da adequação de uso e do acompanhamento pós-tratamento. Os pacientes devem ser acompanhados, especialmente na fase aguda, em serviços especializados em Nefrologia, para seu adequado diagnóstico, inclusão no protocolo de tratamento e acompanhamento.

12 - TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE - TER

É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais riscos, benefícios e efeitos colaterais relacionados ao uso dos medicamentos preconizados neste Protocolo, o que deverá ser obrigatoriamente formalizado por meio da assinatura de Termo de Esclarecimento e Responsabilidade, quando utilizado medicamento do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica.

13 - REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Nephrotic syndrome in children: pedriction of histopathology from clinical and laboratory characteristics at time of diagnosis. A report of the International Study of Kidney Disease in Children. Kidney Int 1978; 13:159.

2. Kashgarian, M, Hayslett, JP, Siegel, NJ. Lipoid nephrosis and focal sclerosis distinct entities or spectrum of disease. Nephron 1974; 13:105.

3. The primary nephrotic syndrome in children. Identification of patients with minimal change nephrotic syndrome from initial response to prednisone. A report of the International Study of Kidney Disease in Children. J Pediatr 1981; 98:561.

4. Tarshish, P, Tobin, JN, Bernstein, J, Edelmann, CM Jr. Prognostic significance of the early course of minimal changes nephrotic syndrome: Report of the International Study of Kidney Disease in Children. J Am Soc Nephrol 1997; 8:769.

5. Tune, BM, Mendoza, SA. Treatment of the idiopathic nephrotic syndrome: Regimens and outcomes in children and adults. J Am Soc Nephrol 1997; 8:824.

6. Short versus standard prednisone therapy for initial treatment of idiopathic nephrotic syndrome in children. Arbeitsgemeinschaft fur Padiatrische Nephrologie. Lancet 1988; 1:380.

7. Hodson, EM, Knight, JF, Willis, NS, Craig, JC. Corticosteroid therapy for nephrotic syndrome in children. Cochrane Database Syst Rev 2005; :CD001533.

8. Brodehl, J. The treatment of minimal change nephrotic syndrome: lessons learned from multicentre co-operative studies. Eur J Pediatr 1991; 150:380.

9. Hiraoka, M, Tsukahara, H, Matsubara, K,Tsurusawa, M. A randomized study of two long-course prednisolone regimens for nephrotic syndrome in children. Am J Kidney Dis 2003; 41:1155.

10. Leisti, S, Koskimies, O. Risk of relapse in steroid-sensitive nephrotic syndrome: effect of stage of post-prednisone adrenocortical suppression. J Pediatr 1983; 103:553.

11. Early identification of frequent relapsers among children with minimal change nephrotic syndrome. A report of the International Study of Kidney Disease in Children. J Pediatr 1982;101:514.

12. Broyer, M, Meyrier, A, Niaudet, P, Habib R. Minimal changes and focal and segmental glomerular sclerosis. In: Oxford Textbook of Clinical Nephrology, Cameron, JS, Davison, MA, Grünfeld, JP, et al (Eds), Oxford Medical Publications, 1992, p. 298.

13. MacDonald, NE, Wolfish, N, McLaine, P, et al. Role of respiratory viruses in exacerbations of primary nephrotic syndrome. J Pediatr 1986; 108:378.

14. Abeyagunawardena, AS, Trompeter, RS. Increasing the dose of prednisolone during viral infections reduces the risk of relapse in nephrotic syndrome: a randomised controlled trial. Arch Dis Child 2008; 93:226.

15. Mattoo, TK, Mahmoud, MA. Increased maintenance corticosteroids during upper respiratory infection decrease the risk of relapse in nephrotic syndrome. Nephron 2000; 85:343.

16. Cameron, JS, Chantler, C, Ogg, CS, White, RHR. Long-term stability of remission in nephrotic syndrome after treatment with cyclophosphamide. Br Med J 1974; 4:7.

17. Chiu, J, Drummond, KN. Long-term follow-up of cyclophosphamide therapy in frequent-relapsing minimal-lesion nephrotic syndrome. J Pediatr 1974; 84:825.

18. McDonald, J, Murphy, AV, Arneil, GC. Long-term assessment of cyclophosphamide therapy for nephrosis. Lancet 1974;2:980.

19. Durkan, AM, Hodson, EM, Willis, NS, Craig, JC. Non-corticosteroid treatment for nephrotic syndrome in children. Cochrane Database Syst Rev 2005; :CD002290.

20. Vester, U, Kranz, B, Zimmermann, S, Hoyer, PF. Cyclophosphamide in steroid-sensitive nephrotic syndrome: Outcome and outlook. Pediatr Nephrol 2003; 18:661.

21. Effect of cytotoxic drugs in frequently relapsing nephrotic syndrome with and without steroid dependence. N Engl J Med 1982; 306:451.

22. Kyrieleis, HA, Levtchenko, EN, Wetzels, JF. Long-term outcome after cyclophosphamide treatment in children with steroid-dependent and frequently relapsing minimal change nephrotic syndrome. Am J Kidney Dis 2007; 49:592.

23. Cyclophosphamide treatment of steroid dependent nephrotic syndrome: comparison of eight week with 12 week course. Report of Arbeitsgemeinschaft fur Padiatrische Nephrologie. Arch Dis Child 1987; 62:1102.

24. Ueda, N, Kuno, K, Ito, S. Eight and 12 week courses of cyclophosphamide in nephrotic syndrome. Arch Dis Child 1990;65:1147.

25. Donia, AF, Gazareen, SH, Ahmed, HA, et al. Pulse cyclophosphamide inadequatély suppresses reoccurrence of minimal change nephrotic syndrome in corticoid-dependent children. Nephrol Dial Transplant 2003; 18:2054.

26. Prasad, N, Gulati, S, Sharma, RK, et al. Pulse cyclophosphamide therapy in steroid-dependent nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2004; 19:494.

27. Niaudet, P. Comparison of cyclosporine and chlorambucil in the treatment of idiopathic nephrotic syndrome: A multicenter randomized controlled trial. The French Society of Pediatric Nephrology. Pediatr Nephrol 1992; 6:1.

28. Niaudet, P, Habib, R. Cyclosporine in the treatment of idiopathic nephrosis. J Am Soc Nephrol 1994; 5:1049.

29. Niaudet, P, Broyer, M, Habib, R. Treatment of idiopathic nephrotic syndrome with cyclosporin A in children. Clin Nephrol 1991; 35 Suppl 1:S31.

30. Tejani, AT, Butt, K, Trachtman, H, et al. Cyclosporine A induced remission of relapsing nephrotic syndrome in children. Kidney Int 1988; 33:729.

31. Kano, K, Kyo, K, Yamada, Y, et al. Comparison between pre- and posttreatment clinical and renal biopsies in children receiving low dose cyclosporine-A for 2 years for steroid-dependent nephrotic syndrome. Clin Nephrol 1999; 52:19.

32. Mahmoud, I, Basuni, F, Sabry, A, et al. Single-centre experience with cyclosporin in 106 children with idiopathic focal segmental glomerulosclerosis. Nephrol Dial Transplant 2005;20:735.

33. Habib, R, Niaudet, P. Comparison between pretreatment and posttreatment renal biopsies in children receiving cyclosporine for idiopathic nephrosis. Clin Nephrol 1994; 42:141.

34. Hirano T, Kawamura T, Fukuda S, Kohsaka S, Yoshikawa N, Yoshida M et al. Implication of cholesterol in cyclosporine pharmacodynamics in minimal change nephrotic syndrome. Clin Phar- macol Ther 2003;74(6):581-590.

35. Ingulli E, Tejani A. Severe hypercholesterolemia inhibits cyclosporin A efficacy in a dose-dependent manner in children with nephrotic syndrome. J Am Soc Nephrol 1992;3(2):254-259.

36. Ishikura K, Ikeda M, Hattori S, Yoshikawa N, Sasaki S, Iijima K et al. Effective and safe treatment with cyclosporine in nephrotic children: a prospective, randomized multicenter trial. Kidney Int 2008;73(10):1167-1173.

37. Bagga, A, Hari, P, Moudgil, A, Jordan, SC. Mycophenolate mofetil and prednisolone therapy in children with steroid-dependent nephrotic syndrome. Am J Kidney Dis 2003; 42:1114.

38. Novak, I, Frank, R, Vento, S, et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in pediatric patients with steroid-dependent nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2005; 20:1265.

39. Hogg, RJ, Fitzgibbons, L, Bruick, J, et al. Mycophenolate Mofetil in Children with Frequently Relapsing Nephrotic Syndrome: A Report from the Southwest Pediatric Nephrology Study Group. Cin J Am Soc Nephrol 2006; 1:1173.

40. Fujinaga, S, Ohtomo, Y, Umino, D, et al. A prospective study on the use of mycophenolate mofetil in children with cyclosporine-dependent nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2007;22:71.

41. Afzal, K, Bagga, A, Menon, S, et al. Treatment with mycophenolate mofetil and prednisolone for steroid-dependent nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2007; 22:2059.

42. Ruth, EM, Kemper, MJ, Leumann, EP, et al. Children with steroid-sensitive nephrotic syndrome come of age: long-term outcome. J Pediatr 2005; 147:202.

43. Dorresteijn, EM, Kist-van Holthe, JE, Levtchenko, EN, et al. Mycophenolate mofetil versus cyclosporine for remission maintenance in nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2008; 23:2013.

44. Guigonis, V, Dallocchio, A, Baudouin, V, et al. Rituximab treatment for severe steroid- or cyclosporine-dependent nephrotic syndrome: a multicentric series of 22 cases. Pediatr Nephrol 2008; 23:1269.

45. Sellier-Leclerc, AL, Macher, MA, Loirat, C, et al. Rituximab efficiency in children with steroid-dependent nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2010; 25:1109.

46. Haffner, D, Fischer, DC. Nephrotic syndrome and rituximab: facts and perspectives. Pediatr Nephrol 2009; 24:1433.

47. Schulman, SL, Kaiser, BA, Polinsky, MS, et al. Predicting the response to cytotoxic therapy for childhood nephrotic syndrome: Superiority of response to corticosteroid therapy over histopathologic patterns. J Pediatr 1988; 113:996.

48. Tarshish, P, Tobin, JN, Berstein, J, Edelman, CM. Cyclophosphamide does not benefit patients with focal segmental glomerular sclerosis. A report of the International Study of Kidney Disease in Children. Pediatr Nephrol 1996; 10:590.

49. Geary, DF, Farine, M, Thorner, P, Baumal, R. Response to cyclophosphamide in steroid resistant focal segmental glomerulosclerosis. A reappraisal. Clin Nephrol 1984; 22:109.

50. Niaudet, P, for the French Society of Pediatric Nephrology. Treatment of childhood steroid resistant idiopathic nephrosis with a combination of cyclosporine and prednisone. J Pediatr 1994;125:981.

51. Gregory, MJ, Smoyer, WE, Sedmanet, et al. Long-term cyclosporine therapy for pediatric nephrotic syndrome: A clinical and histologic analysis. J Am Soc Nephrol 1996; 7:543.

52. Ponticelli, C, Edefonti, A, Ghio, et al. Cyclosporin versus cyclophosphamide for patients with steroid-dependent and frequently relapsing nephrotic syndrome: A multicenter randomized controlled trial. Nephrol Dial Transplant 1993; 8:1326.

53. Lieberman, KV, Tejani, A, for the New York-New Jersey Pediatric Nephrology Study Group. A randomized double-blind placebo-controlled trial of cyclosporine in steroid-resistant focal segmental glomerulosclerosisin children. J Am Soc Nephrol 1996;7:56.

54. Ingulli, E, Singh, A, Baqi, N, et al. Aggressive, long-term cyclosporine therapy for steroid-resistant focal segmental glomerulosclerosis. J Am Soc Nephrol 1995; 5:1820.

55. Chishti, AS, Sorof, JM, Brewer, ED, Kale, AS. Long-term treatment of focal segmental glomerulosclerosis in children with cyclosporine given as a single daily dose. Am J Kidney Dis 2001;38:754.

56. Plank, C, Kalb, V, Hinkes, B, et al. Cyclosporin A is superior to cyclophosphamide in children with steroid-resistant nephrotic syndrome-a randomized controlled multicentre trial by the Arbeitsgemeinschaft fur Padiatrische Nephrologie. Pediatr Nephrol 2008; 23:1483.

57. Ehrich, JH, Geerlings, C, Zivicnjak, M, et al. Steroid-resistant idiopathic childhood nephrosis: overdiagnosed and undertreatéd. Nephrol Dial Transplant 2007; 22:2183.

58. Loeffler, K, Gowrishankar, M, Yiu, V. Tacrolimus therapy in pediatric patients with treatment-resistant nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2004; 19:281.

59. Bhimma, R, Adhikari, M, Asharam, K, Connolly, C. Management of steroid-resistant focal segmental glomerulosclerosis in children using tacrolimus. Am J Nephrol 2006; 26:544.

60. Gulati, S, Prasad, N, Sharma, RK, et al. Tacrolimus: a new therapy for steroid-resistant nephrotic syndrome in children. Nephrol Dial Transplant 2008; 23:910.

61. Choudhry, S, Bagga, A, Hari, P, et al. Efficacy and safety of tacrolimus versus cyclosporine in children with steroid-resistant nephrotic syndrome: a randomized controlled trial. Am J Kidney Dis 2009; 53:760.

62. Mendizabal, S, Zamora, I, Berbel, O, et al. Mycophenolaté mofetil in steroid/cyclosporine-dependent/resistant nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2005; 20:914.

63. Cattran, DC, Wang, MM, Appel, G, et al. Mycophenolaté mofetil in the treatment of focal segmental glomerulosclerosis. Clin Nephrol 2004; 62:405.

64. Nakayama, M, Kamei, K, Nozu, K, et al. Rituximab for refractory focal segmental glomerulosclerosis. Pediatr Nephrol 2008;23:481.

65. Bagga, A, Sinha, A, Moudgil, A. Rituximab in patients with the steroid-resistant nephrotic syndrome. N Engl J Med 2007; 356:2751.

66. Trompeter, RS. Steroid resistant nephrotic syndrome: A review of the treatment of focal segmental glomerulosclerosis in children. In: Recent Advances in Pediatric Nephrology, Murakami, K, Kitagawa, T, Yabuta, K, Sakai, T (Eds), Excerpta Medica, Amsterdam, 1987, pp 363-371.

67. Mendoza, SA, Reznik, M, Griswold, WR, et al. Treatment of steroid-resistant focal segmental glomerulosclerosis with pulse methylprednisolone and alkylating agents. Pediatr Nephrol 1990;4:303.

68. Tune, BM, Kirpekar, R, Sibley, RF, et al. Intravenous methylprednisolone and oral alkylating agent therapy of prednisone-resistant pediatric focal glomerulosclerosis: A long-term follow-up. Clin Nephrol 1995; 43:84.

69. Kirpekar, R, Yorgin, PD, Tune,BM, et al. Clinicopathologic correlates predict the outcome in children with steroid-resistant idiopathic nephrotic syndrome treated with pulse methylprednisolone therapy. Am J Kidney Dis 2002; 39:1143.

70. Montane, B, Abitbol, C, Chandar, J, Strauss, J. Novel therapy of focal glomerulosclerosis with mycophenolaté and angiotensin blockade. Pediatr Nephrol 2003; 18:772.

71. Haws, RM , Baum, M. Efficacy of albumin and diuretic therapy in children with nephritic syndrome. Pediatrics 1993 ; 9 1 , 11 4 2.

72. Fakhouri, F, Bocquet, N, Taupin, P, et al. Steroid-sensitive nephrotic syndrome: From childhood to adulthood. Am J Kidney Dis 2003; 41:550.

73. Hyams, JS, Carey, DE. Corticosteroids and growth. J Pediatr 1988; 113:249.

74. Polito, C, Oporto, MR, Totino, SF, et al. Normal growth of nephrotic children during long-term alternaté-day prednisone therapy. Acta Paediatr Scand 1986; 75:245.

75. Fleisher, DS, McCrory, WW, Rapoport, M. The effects of intermittent doses of adrenocortical steroids on the statural growth of nephrotic children. J Pediatr 1960; 57:192.

76. Brocklebank, JT, Harcourt, RB, Meadow, SR. Corticosteroid-induced cataracts in idiopathic nephrotic syndrome. Arch Dis Child 1982; 57:30.

77. Ng, JS, Wong, W, Law, RW, et al. Ocular complications of paediatric patients with nephrotic syndrome. Clin Experiment Ophthalmol 2001; 29:239.

78. Abeyagunawardena, AS, Hindmarsh, P, Trompeter, RS. Adrenocortical suppression increases the risk of relapse in nephrotic syndrome. Arch Dis Child 2007; 92:585.

79. Muller, W, Brandis, M. Acute leukemia after cytotoxic treatment for nonmalignant disease in childhood. A case report and review of the literature. Eur J Pediatr 1981; 136:105.

80. Cameron, JS, Chantler, C, Ogg, CS, White, RHR. Long-term stability of remission in nephrotic syndrome after treatment with cyclophosphamide. Br Med J 1974; 4:7.

81. Hogg, RJ, Portman, RJ, Milliner, D, ET. Al. Evaluation and manangement of proteinúria abd nephritic syndrome in children recommendations from a pediatric nephrology panel established at the National Kidney Foundation conference on proteinúria, albuminuria, risk assessment, detection and elimination (PARADE). Pediatrics 2000; 105:1242.

TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE

CICLOFOSFAMIDA E CICLOSPORINA

Eu,______________________________________________ (nome do(a) paciente), declaro ter sido informado(a) claramente sobre os benefícios, riscos, contra-indicações e principais efeitos adversos relacionados ao uso do(s) medicamento(s) CICLOFOSFAMIDA ECICLOSPORINA, indicado(s) para o tratamento da SÍNDROME NEFRÓTICA EM CRIANÇAS E ADOLESCNTES.

Os termos médicos foram explicados e todas as minhas dúvidas foram resolvidas pelo médico ___________________________ (nome do médico que prescreve).

Assim declaro que:

Fui claramente informado(a) de que o medicamento que pas-so a receber pode trazer as SEGUINTES MELHORIAS:

- Dos sintomas e sinais do "estado nefrótico";

- Da quantidade de proteínas na urina; -Prevenção da insuficiência renal aguda e da insuficiência renal crônica progressiva.

Fui também claramente informado a respeito das seguintes CONTRA-INDICAÇÕES, POTENCIAIS EFEITOS ADVERSOS E RISCOS:

- não se sabe ao certo os riscos do uso da ciclosporina na gravidez, portanto, caso engravide, devo avisar imediatamente ao meu médico;

- a ciclofosfamida não deve ser usada durante a gestação pelo risco de má formação do feto.

- os efeitos adversos mais comumente relatados para os medicamentos são:

- PARA CICLOSPORINA: problemas nos rins e fígado, tremores, aumento da quantidade de pêlos no corpo, pressão alta, aumento do crescimento da gengiva, aumento do colesterol e triglicerídeos, formigamentos, dor no peito, batimentos rápidos do coração, convulsões, confusão, ansiedade, depressão, fraqueza, dores de cabeça, unhas e cabelos quebradiços, coceira, espinhas, náuseas, vômitos, perda de apetite, soluços, inflamação na boca, dificuldade para engolir, sangramentos, inflamação do pâncreas, prisão de ventre, desconforto abdominal, diminuição das células brancas do sangue, linfoma, calorões, aumento da quantidade de cálcio, magnésio e ácido úrico no sangue, toxicidade para os músculos, problemas respiratórios, sensibilidade aumentada a temperatura e aumento das mamas;

- PARA CICLOFOSFAMIDA: náuseas, vômitos, perda de cabelo, risco aumentado de infecções, anemia, toxicidade para medula óssea, infecções na bexiga, risco de sangramento (redução do número de plaquetas);

- medicamentos estão contra-indicados em casos de hipersensibilidade (alergia) aos fármacos;

- o risco da ocorrência de efeitos adversos aumenta com a superdosagem.

Estou ciente de que este medicamento somente pode serutilizado por mim, comprometendo-me a devolvê-lo caso não queiraou não possa utilizá-lo ou se o tratamento for interrompido. Seitambém que continuarei ser aténdido, inclusive em caso de eu desistirde usar o medicamento.

Meu tratamento constará do seguinte medicamento:

( ) ciclofosfamida

( ) ciclosporina

Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a fazer uso de informações relativas ao meu tratamento, desde queassegurado o anonimato.

Local: Data:
Nome do paciente:
Cartão Nacional de Saúde:
Nome do responsável legal:
Documento de identificação do responsável legal:
_____________________________________ Assinatura do paciente ou do responsável legal
Médico Responsável:	CRM:	UF:
___________________________ Assinatura e carimbo do médico Data:____________________

OBSERVAÇÃO: Este Termo é obrigatório ao se solicitar o fornecimento de medicamento do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica (CEAF) e deverá ser preenchido em duas vias, ficando uma arquivada na farmácia e a outra entregue ao usuário ou seu responsável legal.

Nota: A administração endovenosa de metilprednisolona é contemplada pelo procedimento 0303020016 - PULSOTERAPIA I (POR APLICAÇÃO), da Tabela de Procedimentos, Medicamentos, Órteses, Próteses e Materiais do SUS.