CONSULTA PÚBLICA Nº 40, DE 10 DE NOVEMBRO DE 2010

O Secretário de Atenção à Saúde, no uso de suas atribuições,

Considerando a importância do papel que desempenham os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) para a melhoria da qualidade da atenção à saúde, para a prescrição segura e eficaz, para a atualização e democratização do conhecimento, para a melhoria da qualidade da informação prestada aos doentes e para a melhoria dos processos gerenciais dos programas assistenciais;

Considerando a necessidade de se estabelecer critérios de diagnóstico e tratamento de enfermidades, e, observando ética e tecnicamente a prescrição médica, promover o uso racional dos medicamentos para o tratamento de doenças por meio de regulamentação de indicações e esquemas terapêuticos;

Considerando que os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas são resultado de consenso técnico-científico e são formulados dentro de rigorosos parâmetros de qualidade, precisão de indicação e posologia;

Considerando a necessidade de estabelecer mecanismos de acompanhamento de uso e de avaliação de resultados, garantindo assim a prescrição segura e eficaz;

Considerando a necessidade de se promover ampla discussão desses Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas, possibilitando a participação efetiva, na sua formulação, da comunidade técnico-científica, associações médicas, profissionais da saúde, associações depacientes, usuários e gestores do Sistema Único de Saúde (SUS) e da população em geral;

Considerando a necessidade de atualizar o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas -Osteogenesis Imperfecta, estabelecidos pela Portaria nº 2.305/GM, de 19 de dezembro de 2001; e

Considerando a Portaria SAS/MS nº 375, de 10 de novembro de 2009, que aprova o roteiro a ser utilizado na elaboração de PCDT, no âmbito da Secretaria de Atenção à Saúde - SAS, resolve:

Art. 1º Submeter à Consulta Pública o PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS - OSTEOGÊNESE IMPERFEITA, constante do Anexo deste Ato e o Termo de Esclarecimento e Responsabilidade dele integrante.

Parágrafo único. O Protocolo Clínico e o Termo de Esclarecimento e Responsabilidade, de que trata este Artigo, encontramse disponíveis, também, no sítio: www.saude.gov.br/sas.

Art. 2º Estabelecer o prazo de 20 (trinta) dias a contar da data da publicação desta Consulta Pública, para que sejam apresentadas sugestões, devidamente fundamentadas, relativas ao Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas de que trata o art. 1º desta Consulta Pública.

§ 1º As sugestões devem ser encaminhadas, exclusivamente, para o seguinte endereço eletrônico: pcdt.consulta2010@saude.gov.br, especificando o número da Consulta Pública e o nome do Protocolo no título da mensagem.

§ 2º As sugestões enviadas deverão, obrigatoriamente, estar fundamentadas em:

I - Estudos Clínicos de fase III - realizados no Brasil ou exterior; e

II - Meta-análises de Ensaios Clínicos.

Art. 3º Determinar que a Secretaria de Atenção à Saúde, por meio do Departamento de Atenção Especializada - DAE/SAS/MS coordene a avaliação das proposições apresentadas, elaborando a versão final consolidada do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas ora submetido à Consulta Pública, para que, findo o prazo estabelecido no art. 2º deste Ato, seja aprovado e publicado, passando a vigorar em todo o território nacional.

Parágrafo único. O novo Protocolo passará a vigorar em todo o território nacional após a devida aprovação e publicação por meio de Portaria específica.

Art. 4º Esta Consulta Pública entra em vigor na data de sua publicação.

ALBERTO BELTRAME

ANEXO

PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS

OSTEOGÊNESE IMPERFEITA

1. METODOLOGIA DE BUSCA DA LITERATURA

Para a elaboração deste Protocolo foram realizadas as buscas nas bases descritas abaixo até a data limite de 05 de agosto de 2010, sem limites de língua.

NA BASE MEDLINE/PUBMED:

A busca pelos unitermos "Osteogenesis Imperfecta"[Mesh] AND "therapy"[Subheading], limitada a ensaios clínicos randomizados, meta-análises e revisões sistemáticas, resultou em 18 artigos. Destes, 9 artigos preencheram o delineamento acima definido. O décimo artigo utilizado foi a revisão sistemática, também encontrada na base da Biblioteca Cochrane. Os demais avaliavam questões ortopédicas ou não apresentavam delineamento adequado (ensaios não controlados, abertos ou com análise retrospectiva).

NA BASE EMBASE:

A busca pelos unitermos 'Osteogenesis imperfect/exp' AND 'Therapy/exp', limitada a estudos em humanos, sob os tópicos [cochrane review]/lim OR [controlled clinical trial]/lim OR [meta analysis]/lim OR [randomized controlled trial]/lim OR [systematic review]/lim), resultou em 28 artigos. Seis artigos preencheram delineamento adequado, sendo que 5 desses também foram encontrados nas outras bases de busca citadas. Os artigos excluídos avaliavam questões ortopédicas, terapias experimentais com células tronco, desfechos qualitativos, ou não apresentavam delineamento adequado.

NA BASE COCHRANE:

Na busca realizada na base Cochrane com o termo Osteogenesis Imperfecta foi localizado uma revisão sistemática, sendo incluída nesse PCDT.

Também foram acrescidos outros artigos não indexados de interesse e consultados o UpToDate versão 18.2 (www.uptodateonline.com) e livros textos especializados.

2. INTRODUÇÃO

A Osteogênese Imperfeita (OI) é uma doença caracterizada por fragilidade óssea causada por defeito qualitativo ou quantitativo do colágeno tipo 1, sintetizado por osteoblastos (1,2). A incidência estimada de OI nos Estados Unidos da América é de um caso para cada 20.000 a 25.000 nascidos vivos(2), mas no Brasil esta informação não é conhecida. A OI corresponde a um grupo de alterações hereditárias, na sua maioria, autossômicas dominantes, causadas por inúmeras mutações em um dos dois genes que codificam as cadeias alfa -COL1A1 e COL1A2 -do colágeno tipo 1 (1,2). Em cerca de 80%-90% dos portadores de OI, mutações em um destes genes podem ser identificadas3.

A presença de proteína estrutural anormal determina a fragilidade óssea. Nesta doença, há fraturas aos mínimos traumas e deformidades ósseas. A gravidade destes achados é bastante variável, com formas letais de fraturas intra-uterinas até fraturas que só ocorrerão na adolescência e vida adulta (1,2). Alguns pacientes têm comprometimento da estatura, bem como dentinogênese imperfeita, escleras azuis e frouxidão ligamentar, pois o colágeno tipo 1 também está presente nos dentes, pele, tendões e esclera. De acordo com a apresentação clínica, foi proposta por Sillence et al em 1979 a classificação com os tipos I a IV(4), que até hoje ainda é a mais aceita. Recentemente foram incluídos os tipos V, VI e VII (Quadro 1)(2), embora não esteja claro se estes novos tipos podem ser classificados como OI, uma vez que não apresentam alteração do colágeno5. Cerca de 50% dos casos são do tipo I (a forma mais leve), 20% são do tipo II (a forma letal), 20% do tipo III (forma grave) e os 5% a 10% restantes, os tipos IV, V, VI e VII (formas moderadas)(2).

Quadro 1. Classificação da Osteogênese Imperfeita

TIPO	EXPRESSÃO CLÍNICA	ASPECTOS CLÍNICOSTÍPICOS
I	Leve	Altura normal ou baixa estatura leve, esclera azulada, sem alterações dentárias.
II	Letal	Múltiplas e graves fraturas em costelas e ossos longos ao nascer, deformidades graves, ossos achatados e hipodensos, esclera escura.
III	Grave	Baixa estatura acentuada,face triangular, escoliose grave, esclera acinzentada, DI.
IV	Moderada	Baixa estatura moderada,escoliose leve a moderada, esclera branca ou cinza, DI.
V	Moderada	Baixa estatura leve a moderada, esclera normal,sem DI, deslocamento da cabeça do rádio, membrana interóssea mineralizada, calo ósseo hiperplásico.
VI	Moderada a grave	Baixa estatura moderada,escoliose, esclera normal,sem DI , excesso de osteoide e lamelas ósseas como escamas de peixe.
VII	Moderada	Baixa estatura leve, úmeros e fêmures curtos, coxavara, esclera e dentes normais.

DI: dentinogênese imperfeita

3. CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL DE DOENÇAS E PROBLEMAS RELACIONADOS À SAÚDE (CID-10)

- Q78.0 Osteogênese Imperfeita

4. DIAGNÓSTICO

O diagnóstico de OI deve ser considerado em qualquer criança com fraturas de repetição, aos mínimos traumas(1,2,6). A história familiar, o exame clínico e os achados radiológicos são importantes para a confirmação diagnóstica.

Outras doenças com fragilidades ósseas, hereditárias ou não, devem ser consideradas no diagnóstico diferencial da OI, especial-mente a Osteoporose Idiopática Juvenil6. Esta doença causa dor lombar e nas extremidades, deformidades pelas fraturas de coluna, acomete crianças maiores, em média as com mais de 7 anos, e tende a melhorar após a puberdade. Outra situação de difícil diferenciação das formas leves de OI pode ser a ocorrência de maus tratos, portanto uma criteriosa avaliação clínica, radiológica e social é fundamental(2).

São raros e de difícil diagnóstico os casos dos novos tipos da doença e, por não apresentarem defeitos no colágeno, o diagnóstico como OI ainda permanece incerto(5).

4.1 DIAGNÓSTICO CLÍNICO

O diagnóstico de OI é predominantemente clínico e baseia-se nos sinais e aspectos clínicos descritos no Quadro 1. A presença de baixa estatura, escoliose, deformidade basilar do crânio, esclera azul, déficit auditivo, dentes opalescentes ou de rápido desgaste (dentinogênese imperfeita) e aumento da frouxidão ligamentar também sugerem o diagnóstico (6)

4.2 EXAMES DE IMAGEM

São auxiliares no diagnóstico:

- Radiografia simples dos ossos longos nas incidências anteroposteriores (AP) e perfil para evidenciar fraturas, calos ósseos ou deformidades;

- Radiografia panorâmica da coluna em AP e perfil para evidenciar fraturas, calos ósseos ou deformidades (escoliose);

- Radiografia simples do crânio em perfil para demonstrar a presença de ossos Wormianos.

4.3 DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

A avaliação do metabolismo do cálcio (dosagens de cálcio, fósforo, fosfatase alcalina e PTH) é útil para afastar hipocalcemia ou hiperparatireoidismo pré-existentes.

5. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

Serão incluídos neste Protocolo todos os pacientes com diagnóstico de OI que apresentarem, para a respectiva terapia medicamentosa:

ALENDRONATO:

Para a indicação de alendronato na OI, os pacientes devem ter mais de 3 anos de idade e possibilidade de manter ortostatismo após o uso deste medicamento, além das seguintes condições:

- Serem portadores de fenótipos moderados a graves de OI, tipos III ou IV(2) ou de fenótipo tipo I com dor crônica; e

- Terem apresentado mais de 3 fraturas/ano, sem trauma significante nos últimos 2 anos, fraturas de vértebras ou com deformidades dos membros com necessidade cirúrgica(2);e

- Terem realizado radiografia simples de crânio, coluna e ossos longos evidenciando as fraturas ou escoliose ou ossos wormianos.

Nos pacientes maiores de 18 anos os critérios são os seguintes:

- Diagnóstico de formas moderadas a graves tipos III ou IV; e

- Ter apresentado mais de 3 fraturas/ano, fraturas de vértebras ou deformidade óssea, com comprovação radiológica; e

- Exames do metabolismo do cálcio (cálcio, fósforo, fosfatase alcalina, PTH)

PAMIDRONATO:

Para a indicação de pamidronato na OI em pacientes menores de 3 anos os critérios são os seguintes:

- Serem portadores de fenótipos moderados a graves de OI, tipos III ou IV(2) ou de fenótipo tipo I com dor crônica; e

- Terem apresentado mais de 3 fraturas/ano, sem trauma significante nos últimos 2 anos, fraturas de vértebras ou com deformidades dos membros com necessidade cirúrgica(2)

Pacientes maiores de 3 anos devem ter laudo médico ou exames demonstrando intolerância ao bisfosfonado oral (dispepsia, refluxo gastro-esofágico, hérnia de hiato) ou impossibilidade de manter ortostatismo após uso do medicamento, e radiografia simples de crânio, coluna e ossos longos evidenciando as fraturas ou escoliose ou ossos wormianos.

Nos pacientes maiores de 18 anos os critérios são os seguintes:

- Terem diagnóstico de formas moderadas a graves, tipos III ou IV; e

- Terem apresentado mais de 3 fraturas/ano, fraturas de vértebras ou deformidade óssea, com comprovação radiológica; e

- Terem realizado exames do metabolismo do cálcio (cálcio, fósforo, fosfatase alcalina, PTH); e

- Laudo médico ou exames demonstrando intolerância ao bisfosfonado oral (dispepsia, refluxo gastro-esofágico, hérnia de hiato) ou impossibilidade de manter ortostatismo após uso do medicamento.

6. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

Serão excluídos deste Protocolo de tratamento:

- Crianças ou adolescentes portadoras de outras doenças ósseas ou vítimas de maus tratos.

- Pacientes com formas leves da doença, que não preencham os critérios anteriores, tanto para crianças, quanto para adultos.

- Pacientes com hipersensibilidade ou intolerância aos medicamentos preconizados neste Protocolo.

7. TRATAMENTO

7.1 TRATAMENTO NÃO MEDICAMENTOSO

Os objetivos do tratamento para pacientes com OI são a redução do número de fraturas, a prevenção de deformidades de membros e escoliose, a diminuição da dor crônica e a melhora da mobilidade e da capacidade funcional(2). Por isso, o tratamento da OI deve ser sustentado principalmente nos atendimentos ortopédico e fisioterápico especializados.

7.2 TRATAMENTO MEDICAMENTOSO

O uso dos bisfosfonados para esta doença foi baseado na experiência desta classe de medicamentos em adultos com osteoporose para diminuição do risco de fraturas associado. O pamidronato, de uso endovenoso (EV), foi o fármaco pioneiro e ainda é o mais utilizado em crianças, uma vez que as menores têm dificuldade de deglutir as formas orais, freqüentemente associadas a refluxo gastroesofágico, esofagite e dispepsia. O pamidronato é um fármaco pertencente ao grupo dos bisfosfonados de segunda geração, com estrutura química básica dos pirofosfatos, único inibidor natural da reabsorção óssea. Seu uso, sob diferentes regimes de administração, foi baseado em estudos não controlados em formas moderadas a graves da OI (2,5,7-11). São escassos os ensaios clínicos randomizados (12,13) e estes têm demonstrado benefício do pamidronato em aumentar a densidade mineral óssea (DMO), nem sempre associada à redução do número de fraturas(5,14-16).

Os estudos que compararam pamidronato EV a alendronato via oral (VO) não demonstraram superioridade de um fármaco em relação ao outro. Houve apenas uma tendência, não significativa, da diminuição das fraturas, em ambos os grupos (14,15). Estes autores avaliaram o uso de alendronato em crianças já a partir de 3 anos, com baixa incidência de efeitos adversos, todavia, com pequeno número de pacientes (apenas 6 em cada grupo). Portanto, não se recomenda a administração de alendronato em crianças menores de 3 anos e cautela nas crianças até 10 anos, uma vez que não se têm estudos de segurança nesse grupo de pacientes em longo prazo. Outro estudo, em adultos, também falhou em demonstrar diminuição da taxa de fraturas e o grupo do alendronato apresentou mais efeitos adversos leves do trato gastrointestinal superior em relação ao grupo placebo(16). O único achado positivo neste último estudo foi o aumento da DMO, também evidenciado em estudos anteriores.

Outros bisfosfonados de segunda e terceira gerações também têm sido avaliados no tratamento da OI. O risedronato, bisfosfonado VO de terceira geração, em estudo randomizado, controlado com placebo 17, falhou em demonstrar melhora da taxa fraturas e dor óssea, com algum ganho de DMO em pacientes com forma leve da OI. Outro bisfosfonado oral, o olpandronato, em um único estudo (18) apenas, com pequeno número de pacientes, demonstrou menor índice de fraturas e melhora da DMO em relação ao grupo placebo, mas falhou em demonstrar melhora funcional. Todavia, neste estudo, havia um número expressivo de pacientes com formas leves e os grupos eram heterogêneos, dificultando a sua validade externa. O neridronato, uma forma EV de bisfosfonado, igualmente num estudo único (19), com delineamento não-cego, demonstrou melhora da DMO e diminuição das fraturas totais ao final de 1 ano contra placebo, mas não houve diferença entre os grupos para fraturas vertebrais. Inexistem estudos que demonstrem superioridade destes últimos dois fármacos em relação a outros bisfosfonados.

Embora na grande maioria dos estudos analisados houvesse melhora da DMO com os bisfosfonados, mais estudos são necessários para avaliar se esta melhora se traduz em diminuição do número de fraturas, em melhora da dor óssea, do crescimento e da qualidade de vida do paciente, sendo estes os reais objetivos do tratamento ( 2,5, 20). Além disto, ainda existem algumas questões a serem esclarecidas sobre a terapêutica com os bisfosfonados, como o tempo de tratamento e os seus efeitos sobre o osso a longo prazo( 2, 5, 20). Por isto, a indicação deve ficar restrita às formas mais graves descritas nos critérios de inclusão deste protocolo(20,21).

7.3 FÁRMACOS

Alendronato: comprimidos de 10 e 70 mg.

Pamidronato: frasco-ampola de 30, 60 e 90 mg.

Carbonato de cálcio + colecalciferol: comprimido de 500 mg + 400 UI.

O uso de pamidronato é compatível com o procedimento 03.03.04.002-5 - Internação para o tratamento medicamentoso da osteogenesis imperfecta, e os demais fármacos integram o Componente Básico da Assistência Farmacêutica.

7.4 ESQUEMAS DE ADMINISTRAÇÃO

ALENDRONATO

Recomenda-se avaliar a viabilidade da necessidade de jejum e ortostatismo por 30 minutos. A dose recomendada é de 35 mg/dose única/semana para pacientes até 39 kg e 70 mg/dose única/semana em pacientes com 40 Kg(22)ou mais.

PAMIDRONATO

As infusões endovenosas devem ser feitas em ciclos de 3 dias com intervalos de 2-4 meses, conforme faixa etária. As doses e intervalos de administração constam na Tabela 1. Para diminuir os efeitos de fase aguda na primeira administração feita no paciente (primeiro ciclo), a dose deve ser a metade do recomendado (2,12).

Tabela 1. Esquema de administração do pamidronato

IDADE (ANOS)	DOSES DE PAMIDRONATO	FREQÜÊNCIA
Abaixo de 2	0,5 mg/kg/dia por 3 dias	a cada 2 meses
2- 3	0,75 mg/kg/dia por 3 dias	a cada 3 meses
Acima de 3	1,0 mg/kg/dia por 3 dias	a cada 4 meses

A dose máxima do pamidronato é de 60 mg/dia em crianças e adolescentes, à concentração máxima 0,1 mg/ml e deve ser infundido por 3 a 4 horas. Durante o ciclo de pamidronato, recomendase uma dieta rica em cálcio (leite e derivados, vegetais verdes escuros, alimentos preparados com soja, suco de laranja) e a administração de 1.000 mg de carbonato de cálcio duas vezes ao dia (800 mg de cálcio elementar) e 400 UI de colecalciferol (vitamina D). A diluição do pamidronato deve ser feita em solução salina de acordo com Tabela 2.

Tabela 2. Diluição Salina de pamidronato

MG DE PAMIDRONATO	SORO (ML)	ML/H
0-5	50	15
5,1 - 10	100	30
10,1 - 17	150	50
17,1 - 30	250	80
30,1 - 60	500	150

7.5 TEMPO DE TRATAMENTO - CRITÉRIOS DE INTERRUPÇÃO

Recomenda-se que os pacientes sejam tratados até quando os mesmos não apresentarem mais fraturas no período de 1 ano.

7.6 BENEFÍCIOS ESPERADOS

- Redução do número de fraturas;

- Redução da dor crônica;

- Redução global do nível de incapacidade física;

- Melhora do crescimento e da mobilidade.

8. MONITORIZAÇÃO

A periodicidade da monitorização clínica deve ser feita de acordo com a faixa etária:

- Crianças até 2 anos de idade: a cada 2 meses;

- Crianças de 2-3 anos: a cada 3 meses;

- Crianças maiores de 3 anos: a cada 4 meses; e

- Adultos: a cada 6 meses.

Os resultados obtidos com o tratamento serão analisados pelos seguintes parâmetros:

- Número de fraturas e dor óssea, registrados pelo paciente ou familiar no período e informado à equipe assistente;

- Exames radiológicos para confirmação de novas fraturas e deformidades ósseas deverão ser realizados a critério clínico.

Em pacientes maiores de 18 anos também devem ser avaliados os parâmetros bioquímicos cálcio, fósforo e fosfatase alcalina preferencialmente a cada ciclo de pamidronato ou a cada 4-6 meses, quando administrado alendronato.

Os efeitos adversos do tratamento incluem um síndrome influenza-like (febre, mialgia, mal-estar, rash cutâneo e vômitos) geralmente após a primeira infusão, algum ganho de peso, uveíte e insuficiência respiratória em menores de 2 anos(2,23). Outros efeitos adversos têm sido hipocalcemia e leucopenia moderadas, aumento transitório da dor óssea e diminuição transitória da mineralização óssea. Os efeitos em longo prazo são desconhecidos e sugere-se que o uso em excesso possa prejudicar o reparo de micro-danos ósseos, o reparo de fraturas(2) ou até mesmo induzir à osteopetrose (24).

Pacientes sem indicação de tratamento medicamentoso devem ser monitorados clinicamente, ao menos anualmente.

9. ACOMPANHAMENTO PÓS-TRATAMENTO

Após término do tratamento, os pacientes devem ser acompanhados para monitorização clínica ao menos anual. Pacientes que voltarem a apresentar fraturas ou dor óssea devem ser reavaliados clínica e radiologicamente e, se preencherem novamente os critérios, retornar ao tratamento e seguimento recomendados neste Protocolo.

10. REGULAÇÃO/CONTROLE/AVALIAÇÃO PELO GESTOR

Devem ser observados os critérios de inclusão e exclusão de doentes neste Protocolo, a duração e a monitorização do tratamento, bem como para a verificação periódica das doses de medicamento(s) prescritas e dispensadas e da adequação de uso e do acompanhamento pós-tratamento.

Pacientes com diagnóstico de OI, dependendo da idade, devem ser atendidos em serviços especializados com capacidade de atendimento médico, inclusive ortopédico, e fisioterápico. Esses serviços especializados serão responsáveis pela indicação do tratamento, inclusive com bisfosfonado oral (alendronato), quando indicado. Os ciclos de pamidronato requerem internação hospitalar por três dias e acompanhamento médico.

A regulação do SUS deve organizar os fluxos de internações e acompanhamentos ambulatoriais.

11. TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE - TER

É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais riscos, benefícios e efeitos colaterais relacionados ao uso dos medicamentos preconizados neste Protocolo.

12. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Whyte M.P. Osteogenesis Imperfecta. In: Favus MJ. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism - 4th ed. Philadelphia Lippincott Williams & Wilkins 1999, Pp 386-89.

2. Rauch F, Glorieux FH. Osteogenesis Imperfecta. Lancet 2004; 363: 1377-85.

3. Byers PH, Wallis GA, Willing MC. Osteogenesis imperfecta: translation of mutation to phenotype. Journal of Medical Genetics 1991;28:433-42.

4. Sillence D, Senn A, Danks D. Genetic heterogeneity in osteogenesis imperfecta. J Med Gen 1979, 16: 101-6.

5. Phillipi Carrie A, Remmington Tracey, Steiner Robert D. Bisphosphonate therapy for osteogenesis imperfecta. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, Art. No. CD005088. DOI: 10.1002/14651858.CD005088.pub4

6. Heath DA, Shaw NJ. Disorders of calcium and bone metabolism. In: Brook CGD, Hindmarsh PC, editors. Clinical pediatric endocrinology - 4th ed. London: Blackwell Science 2001, Pp 390-410

7. Munns CFJ, Rauch F, Travers R, Glorieux FH. Effects of intravenous pamidronate treatment in infants with osteogenesis imperfecta and histomorphometric outcome. J Bone Miner Res 2005; 20:1235-43

8. Lindsay R - Modeling the benefits of pamidronate in children with osteogenesis imperfecta. J Clin Invest 2002; 111: 123941

9. Glorieux FH, Bishop NJ, Plotkin H, Chabot G, Lanoue G, Travers R. Cyclic administration of pamidronate in children with severe osteogenesis imperfecta. N Eng J Med 1998; 339: 947-52

10. Rauch F, Plotkin H, Travers R, Zeitlin L, Glorieux FH. Osteogenesis Imperfecta Types I, III, and IV: Effect of pamidronate therapy on bone and mineral metabolism. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 986-92

11. Andiran N, Alikasifoglu A, Gonc N, Ozon A, Kandemir N, Yordam N. Cyclic pamidronate therapy in children with osteogenesis imperfecta: results of treatment and follow-up after discontinuation. J Pediatr Endocrinol Metab. 2008 Jan;21(1):63-72.

12. Letocha AD, Cintas HL, Troendle JF, Reynolds JC, Cann CE, Chernoff EJ, Hill SC, Gerber LH, Marini JC. Controlled trial of pamidronate in children with types III and IV osteogenesis imperfecta confirms vertebral gains but not short-term functional improvement. J Bone Miner Res. 2005 Jun;20(6):977-86.

13. Senthilnathan S, Walker E, Bishop NJ. Two doses of pamidronate in infants with osteogenesis imperfecta. Arch Dis Child. 2008 May;93(5):398-400.

14. DiMeglio LA, Ford L, McClintock C, Peacock M. A comparison of oral and intravenous bisphosphonate therapy for children with osteogenesis imperfecta. J Pediatr Endocrinol Metab 2005; 18:43-53.

15. DiMeglio LA, Peacock M. Two-year clinical trial of oral alendronate versus intravenous pamidronate in children with osteogenesis imperfecta. J Bone Miner Res. 2006 Jan;21(1):132-40.

16. Chevrel G, Schott AM, Fontanges E, Charrin JE, Lina-Granade G, Duboeuf F, Garnero P, Arlot M, Raynal C, Meunier PJ. Effects of oral alendronate on BMD in adult patients with osteogenesis imperfecta: a 3-year randomized placebo-controlled trial. J Bone Miner Res. 2006; 21(2):300-6.

17. Rauch F, Munns CF, Land C, Cheung M, Glorieux FH. Risedronate in the treatment of mild pediatric osteogenesis imperfecta: a randomized placebo-controlled study. J Bone Miner Res. 2009; 24(7):1282-9.

18. Sakkers R, Kok D, Engelbert R, van Dongen A, Jansen M, Pruijs H, Verbout A, Schweitzer D, Uiterwaal C. Skeletal effects and functional outcome with olpadronate in children with osteogenesis imperfecta: a 2-year randomised placebo-controlled study. Lancet. 2004; 363(9419):1427-31.

19. Gatti D, Antoniazzi F, Prizzi R, Braga V, Rossini M, Tatò L, Viapiana O, Adami S.Intravenous neridronate in children with osteogenesis imperfecta: a randomized controlled study. J Bone Miner Res. 2005; 20(5): 758-63.

20. Castillo H., Samson-Fang L., Samson-Fang L. Effects of bisphosphonates in children with osteogenesis imperfecta: An AACPDM systematic review. Developmental Medicine and Child Neurology 2009; 51(1): 17-29.

21. Alharbi M., Pinto G., Gaubicher S., Polak M., Finidori G., Le Merrer M., Souberbielle J.C., Guillou F., Polak M. Pamidronate treatment of children with moderate-to-severe osteogenesis imperfecta: A note of caution. Hormone Research 2009; 71(1): 38-44.

22. Ward LM, Denker AE, Porras A, Shugarts S, Kline W, Travers R, Mao C, Rauch F, Maes A, Larson P, Deutsch P, Glorieux FH.Single-dose pharmacokinetics and tolerability of alendronate 35- and 70-milligram tablets in children and adolescents with osteogenesis imperfecta type I. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90(7):4051-6.

23. Munns CF, Rauch F, Mier RJ, Glorieux FH. Respiratory distress with pamidronate treatment in infants with severe osteogenesis imperfecta. Bone 2004; 35:231-34.

24. Whyte MP, Wenkert D, Clements KL, et al. Bisphosphonate- induced osteopetrosis. N Eng J Med 2003; 349: 457-63.