PORTARIA Nº 208, DE 23 DE ABRIL DE 2010

(Revogada pela PRT SAS/MS n° 1.160 de 18.11.2015)

O Secretário de Atenção à Saúde, no uso de suas atribuições,

Considerando a necessidade de se estabelecer parâmetros sobre a Hiperprolactinemia no Brasil e de diretrizes nacionais para diagnóstico, tratamento e acompanhamento dos indivíduos com esta doença;

Considerando que os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) são resultado de consenso técnico-científico e são formulados dentro de rigorosos parâmetros de qualidade, precisão de indicação e posologia;

Considerando a necessidade de se atualizar o Protocolo Clínicos e Diretrizes Terapêuticas da Hiperprolactinemia, estabelecidos pela Portaria SCTIE/MS nº 76, de 06 de novembro de 2006;

Considerando a Consulta Pública SAS nº 11, de 10 de março de 2010;

Considerando a Portaria SAS/MS Nº 375, de 10 de novembro de 2009, que aprova o roteiro a ser utilizado na elaboração de PCDT, no âmbito da Secretaria de Atenção à Saúde - SAS; e

Considerando a avaliação do Departamento de Atenção Especializada - DAE/SAS, resolve:

Art. 1º Aprovar, na forma do Anexo desta Portaria, o PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS - HIPERPROLACTINEMIA.

§ 1º O Protocolo objeto deste Artigo, que contêm o conceito geral da Hiperprolactinemia, critérios de diagnóstico, critérios de inclusão e de exclusão, tratamento e mecanismos de regulação, controle e avaliação, é de caráter nacional e deve ser utilizado pelas Secretarias de Saúde dos Estados e dos Municípios na regulação do acesso assistencial, autorização, registro e ressarcimento dos procedimentos correspondentes.

§ 2º É obrigatória a observância desse Protocolo para fins de dispensação de medicamento nele previsto.

§ 3º É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso de medicamento preconizado para o tratamento da Hiperprolactinemia, o que deverá ser formalizado por meio da assinatura do respectivo Termo de Esclarecimento e Responsabilidade, conforme o modelo integrante do Protocolo.

§ 4º Os gestores estaduais e municipais do SUS, conforme a sua competência e pactuações, deverão estruturar a rede assistencial, definir os serviços referenciais e estabelecer os fluxos para o atendimento dos indivíduos com a doença em todas as etapas descritas no Anexo desta Portaria.

Art. 2º Esta Portaria entra em vigor na data de sua publicação.

ALBERTO BELTRAME

ANEXO

PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS

HIPERPROLACTINEMIA

1 - METODOLOGIA DE BUSCA E AVALIAÇÃO DE LITERATURA

Inicialmente foi realizada uma busca na literatura de artigos de revisão que abrangessem os seguintes tópicos relacionados à hiperprolactinemia: etiologia, manifestações clínicas, complicações e diagnóstico.

Posteriormente, foi feita uma estratégia de busca nas bases de dados eletrônicas Embase, Pubmed, Lilacs e CENTRAL (the Cochrane, Library) com o intuito de identificar estudos envolvendo bromocriptina quando comparada a cabergolina no tratamento dos pacientes com hiperprolactinemia.

Os termos utilizados na busca foram os descritores DeCS/MeSH relacionados à hiperprolactinemia, prolactinoma, cabergolina e bromocriptina.

2 - INTRODUÇÃO

A prolactina é um hormônio produzido pelas células lactotróficas da hipófise anterior e tem como principal função a indução e manutenção da lactação. Quanto à sua regulação, o hipotálamo exerce influência inibitória por meio da liberação da dopamina, cuja ação se faz predominantemente nos receptores D2 dos lactotrofos.

A hiperprolactinemia é uma alteração frequente na prática médica, sendo responsável por amenorréia secundária em 20% a 25% dos casos(1). As causas desta anormalidade se enquadram em três principais categorias: fisiológicas, farmacológicas e patológicas. As causas fisiológicas mais importantes são gravidez e amamentação. Os medicamentos que mais ocasionam a hiperprolactinemia são os neurolépticos (fenotiazinas, butirofenonas, risperidona, sulpirida), os antidepressivos tricíclicos (amitriptilina, clomipramina), inibidores da monoaminoxidase, alguns anti-hipertensivos (verapamil, reserpina, metildopa), os medicamentos de ação gastrointestinal (domperidona, metoclopramina) e, mais raramente, os inibidores seletivos da recaptação da serotonina e os contraceptivos orais, entre outros (Tabela 1)(2 3). Entre as causas patológicas, os prolactinomas são os mais importantes. Estes são adenomas da hipófise que expressam e secretam prolactina em diversos graus e são geralmente classificados de acordo com o tamanho: microadenomas (com menos de 10 mm de diâmetro) ou macroadenomas (iguais ou maiores que 10 mm). Nas mulheres, mais de 90% dos prolactinomas são tumores intra-selares, pequenos e raramente aumentam de tamanho; porém nos homens e em crianças a grande maioria é macroadenoma ao diagnóstico(3).

A hiperprolactinemia é encontrada em cerca de 40% dos pacientes com hipotireoidismo primário(4) e em 30% dos casos de síndrome dos ovários policísticos (SOP)(5). Pode também ser uma manifestação ocasional da doença de Addison e um achado comum em pacientes com cirrose hepática ou insuficiência renal.

A denominação hiperprolactinemia idiopática tem sido reservada para os pacientes sem uma causa óbvia para o distúrbio hormonal. Na maioria dos casos, trata-se, provavelmente, de microadenomas muito pequenos que não foram visualizados pela Ressonância Magnética (RM)(6). Em pacientes assintomáticos deve-se antes investigar a macroprolactinemia.

As manifestações clínicas podem decorrer da ação direta da prolactina no tecido mamário, do hipogonadismo ou do efeito massa nas hiperprolactinemias tumorais(7). Na primeira, tem-se a galactorréia que é um sinal clínico característico da hiperprolactinemia, exceto em casos de hipoestrogenismo associado. A hiperprolactinemia interrompe a secreção pulsátil do hormônio liberador de gonadotrofina, inibe a liberação de hormônio luteinizante e hormônio folículo estimulante e reduz diretamente a esteroidogênese gonadal. De maneira coletiva, essas alterações levam à amenorréia nas mulheres, impotência e disfunção erétil nos homens, infertilidade, diminuição da libido e, a longo prazo, podem ocasionar diminuição da densidade mineral óssea em ambos. Nos prolactinomas, principalmente em tumores grandes, a compressão de outras células hipofisárias ou do tronco hipotálamo-hipofisário pode causar hipopituitarismo, e as manifestações neurológicas e oftalmológicas são também comuns, representadas principalmente por cefaléia e alterações nos campos visuais.

Tabela 1 - Principais medicamentos que podem causar hiperprolactinemia.

Adaptado de Molitch 20052.

3 - CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL DE DOENÇAS E PROBLEMAS RELACIONADOS À SAÚDE (CID 10)

- E22.1. Hiperprolactinemia

- D35. 2. Neoplasia benigna da glândula hipófise (pituitária)

4. DIAGNÓSTICO

4.1. DIAGNÓSTICO CLÍNICO

Em mulheres, o diagnóstico de hiperprolactinemia deve ser investigado frente à ocorrência de distúrbios menstruais, particular-mente oligomenorréia e amenorréia, galactorréia ou infertilidade, e em homens com sintomas de hipogonadismo, diminuição da libido, disfunção erétil, e infertilidade. Esta hipótese diagnóstica deve também ser considerada em qualquer paciente com sinais e sintomas decorrentes de efeito massa na região selar, como anormalidades de campos visuais e hipopituitarismo associado.

4.2. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Durante a avaliação de um paciente com sintomas ou sinais clínicos ou exames laboratoriais de hiperprolactinemia, é fundamental que causas fisiológicas e medicamentosas sejam afastadas por meio de uma cuidadosa história clínica, um bom exame físico e teste de gravidez quando for necessário. Hiperprolactinemia laboratorial em pacientes assintomáticos deve levar à investigação de macroprolactinemia. Além disso, deve-se dosar o TSH e proceder a exames bioquímicos de função renal e hepática, para que sejam afastados respectivamente o hipotireoidismo primário, a insuficiência renal e a insuficiência hepática(3,6). Em pacientes com macroadenomas hipofisários associados com hiperprolactinemia, o diagnóstico diferencial se impõe entre macroprolactinoma e pseudo-prolactinomas (lesões selares ou peri-selares que provocam aumento da prolactina sérica por compressão da haste hipofisária, e não por produção aumentada de prolactina).

4.3. DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

Por muitos anos a prolactina foi mensurada por radioimunoensaio, mas atualmente esse método tem sido substituído pelos ensaios de quimioluminescência e imunoradiométrico. Para os ensaios mais comumente utilizados (1 mcg/L equivalente a 21,2 mIU/L, padrão OMS 84/500), os níveis séricos normais de prolactina geralmente são menores que 20 ng/mL e 25 ng/mL em homens e mulheres, respectivamente (3,6). Contudo, outros ensaios podem padronizar valores diferentes como normais, e por isso o resultado deve ser interpretado de acordo com o método de dosagem utilizado.

Geralmente os níveis da hiperprolactinemia têm relação com sua etiologia; níveis alterados até 100 ng/mL estão mais associados a medicamentos psicoativos, estrógeno, causa idiopática, e aos microprolactinomas; níveis maiores que 200 mcg/L estão associados aos prolactinomas, sendo que os macroprolactinomas na maioria das vezes apresentam valores maiores que 250 ng/mL(3).

Para a determinação inicial de hiperprolactinemia, é ideal que a coleta de sangue seja realizada pelo menos uma hora após a alimentação e o despertar, e deve-se também evitar o estresse excessivo da venopunção(3 6). Na maioria das vezes, uma única medida sérica da prolactina é adequada para fazer o diagnóstico de hiperprolactinemia em associação com dados clínicos e radiográficos, mas um resultado pouco elevado (20 a 60 ng/mL) deve ser confirmado, especialmente quando não há correlação clínica com a hiperprolactinemia laboratorial.

4.4. DIAGNÓSTICO ETIOLÓGICO

Uma vez confirmada a hiperprolactinemia e tendo sido afastadas as causas secundárias anteriormente citadas, o paciente deve então ser submetido à RM de hipófise para a pesquisa do prolactinoma. A Tomografia Computadorizada (TC) é menos efetiva que a RM para a identificação desses tumores, principalmente para os microprolactinomas, mas ela pode ser útil na impossibilidade ou contraindicação da realização da primeira, particularmente nas suspeitas de macroprolactinomas(3). Por outro lado, uma RM de hipófise normal não exclui a presença de um microprolactinoma, pois muitas destas lesões são menores do que a capacidade de detecção deste exame.

Existem duas armadilhas na investigação da hiperprolactinemia: a presença da macroprolactina e o chamado "efeito gancho"(8). A primeira resulta de uma ligação anômala da prolactina a imunoglobulinas circulantes, formando um complexo de alto peso molecular. Essa ligação reduz a atividade biológica da prolactina, significando que os indivíduos com macroprolactinemia têm elevadas concentrações no soro da prolactina, mas geralmente são assintomáticos(9). Por isso, esse diagnóstico deve ser considerado principalmente nos indivíduos que se apresentem com queixas não relacionadas à hiperprolactinemia, que foi detectada por acaso num exame laboratorial. A pesquisa da macroprolactinemia é realizada pelo teste de precipitação com polietilenoglicol (PEG), que se baseia na insolubilização das imunoglobulinas após exposição a concentrações definidas de PEG. Após esse procedimento, recuperações menores que 30% da prolactina são diagnósticos de macroprolactinemia, enquanto recuperações maiores do que 65% afastam esse diagnóstico. Valores intermediários entre 30% e 65% de recuperação não permitem um diagnóstico preciso e, nesses casos, é necessário solicitar a cromatografia líquida em coluna de filtração por gel para a definição do problema(10 11).

O "efeito gancho" caracteriza-se pela leitura de valores falsamente baixos de prolactina em casos de macroprolactinomas que secretam grandes quantidades de hormônio. Esse efeito dever ser suspeitado nos indivíduos com macroadenomas hipofisários e valores normais ou não muito elevados de prolactina (até 200 ng/mL), e para excluí-lo deve-se solicitar a dosagem da prolactina diluída(8). O diagnóstico diferencial nestes casos são com os chamados "pseudoprolactinomas" - lesões selares e peri-selares que provocam hiperprolactinemia por compressão da haste hipofisária, e não por produção excessiva de prolactina pela lesão. Nestes últimos, a prolactina diluída não mostrará valores elevados, enquanto nos macroprolactinomas com "efeito gancho" na dosagem de prolactina, a diluição da amostra mostrará valores extremamente altos de prolactina sérica.

5. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

Serão incluídos neste Protocolo de tratamento de hiperprolactinemia os pacientes que apresentarem dois critérios de inclusão abaixo, sendo o critério (a) obrigatório:

a - Níveis elevados de prolactina (maior que 20 ng/mL em homens e maior que 30 ng/mL em mulheres);

b - TC ou RM de hipófise demonstrando macroprolactinoma;

c- RM de hipófise demonstrando microprolactinoma associado à clínica de hiperprolactinemia e/ou hipogonadismo;

d -Exame de RM de hipófise normal, mas associado à clínica de hiperprolactinemia e/ou hipogonadismo.

6. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

Serão excluídos deste Protocolo de tratamento de hiperprolactinemia os pacientes que apresentarem qualquer um dos critérios abaixo:

a -Hipotireoidismo Primário como causa da hiperprolactinemia;

b - Hiperprolactinemia secundária a medicamento;

c - Gestação como causa da hiperprolactinemia;

d - Macroprolactinemia positiva (taxa de recuperação menor que 30%, teste PEG);

e - Insuficiência renal e hepática;

f -Hipersensiblildade ao(s) medicamento(s); ou

g -Pacientes com hiperprolactinemia por compressão da haste hipofisária ("pseudoprolactinomas").

7. CASOS ESPECIAIS

Hiperprolactinemia induzida por medicamento

Para os pacientes com hiperprolactinemia induzida por medicamento, o tratamento primário consiste em suspendê-lo ou substituí-la por algum outro fármaco alternativo. Quando se tratar do uso de neurolépticos, deve-se discutir com o psiquiatra a possibilidade da troca por um antipsicótico que não cause essa alteração hormonal, ou a cause em menor intensiade (2). O mesmo se faz para os indivíduos em uso de antidepressivos. O tratamento com agonista dopaminérgico não é, a princípio, recomendado nessas situações, e seu uso deve se limitar a casos bem específicos, quando não há alternativas terapêuticas, sempre de comum acordo e acompanhamento com o psiquiatra. Para os casos de pacientes sintomáticos, em que o medicamento não pode ser suspenso, uma alternativa a ser considerada é a reposição de estrógeno/testosterona, ou ainda o uso do bisfosfonato se há osteoporose (2 3).

8. TRATAMENTO

O objetivo primário do tratamento de pacientes com microprolactinoma ou hiperprolactinemia idiopática é restaurar a função gonadal e sexual por meio da normalização da prolactina. Mas, no caso dos macroprolactinomas, além do controle hormonal, a redução e o controle tumoral são fundamentais. Sendo assim, todos os pacientes com macroadenoma necessitarão de tratamento. Nos demais casos, terão indicação apenas os indivíduos com sintomatologia decorrente da hiperprolactinemia, tais como: infertilidade, galactorréia relevante, alterações no desenvolvimento puberal ou hipogonadismo de longa data. Ocasionalmente, mulheres com hiperprolactinemia leve, ciclos menstruais regulares e que desejam engravidar necessitarão também do tratamento(3).

Portanto, a não introdução do agonista dopaminérgico pode ser uma opção para os pacientes com microprolactinoma ou hiperprolactinemia idiopática que são assintomáticos, ou ainda para as mulheres com menstruação regular, com galoctorreia leve e prole constituída, e para as mulheres menopausadas e apenas com galactorreia leve. No entanto, esses pacientes devem ser seguidos com mensurações frequentes de prolactina, a fim de se detectar precocemente o aumento de algum tumor pré-existente(3).

Uma vez feito o diagnóstico de hiperprolactinemia, o paciente ter preenchido os critérios de inclusão e tendo sido afastados os fatores de exclusão descritos, a cabergolina deve ser o tratamento inicial tanto para a causa idiopática como tumoral, ficando a bromocriptina reservada para as mulheres hiperprolactinêmicas com desejo de engravidar, ou na indisponibilidade do primeiro.

8.1. OPÇÕES FARMACOLÓGICAS DE TRATAMENTO.

Os agonistas dopaminérgicos constituem a primeira opção de tratamento. Estes fármacos normalizam os níveis de prolactina, restauram a função gonadal e reduzem significativamente o volume tumoral dos prolactinomas na maioria dos pacientes(3). Todos os agonistas dopaminérgicos são eficazes, mas a cabergolina e a bromocriptina são os mais usados.

FÁRMACOS

Bromocriptina 2,5mg -comprimidos ou cápsulas de liberação retardada;

Bromocriptina 5,0mg - cápsulas de liberação retardada;

Cabergolina - comprimidos de 0,5mg.

A bromocriptina tem sido utilizada há mais de 25 anos no tratamento da hiperprolactinemia, apresentando taxas de 48% a 72% de normalização da prolactina(12-17), e de aproximadamente 70% na redução dos macroprolactinomas(18-20). Devido sua meia vida curta, ela é tomada duas a três vezes ao dia com doses variando de 2,5 a 15 mg, na maioria das vezes não se ultrapassando 7,5 mg/dia. Os efeitos colaterais mais comuns são náuseas, vômitos, cefaléia, tontura, hipotensão postural, e acometem de 20% a 78% dos usuários (13,15, 17,21).

A cabergolina é um agonista específico ao receptor D2 da dopamina e possui uma meia vida longa, geralmente administrada semanalmente, na dose de 1 a 2 mg, mas em algumas situações doses maiores que 3 mg/semana são necessárias. A taxa de normalização de prolactina e redução tumoral são de 76,5% a 93% e 67% a 92 %, respectivamente(12,13,15,17,20-22), e os efeitos colaterais, embora sejam similares, são muito menos frequentes do que os observados com a bromocriptina. Pela maior eficácia e melhor tolerância, a cabergolina é considerada superior a bromocriptina no tratamento da hiperprolactinemia, sendo o medicamento de primeira escolha do tratamento.

Em suma, os estudos sugerem que a cabergolina seja a primeira opção de tratamento para hiperprolactinemia idiopática e tumoral, tanto em caso de micro como de macroprolactinoma. A bromocriptina deve ser preferida como primeira escolha somente em mulheres hiperprolactinêmicas com infertilidade e desejo de engravidar, pela maior segurança e experiência com este medicamento em gestantes.

Devido os efeitos colaterais já mencionados desses fármacos, é recomendado uma introdução com doses baixas e aumento gradativo das mesmas:

- Bromocriptina: recomenda-se iniciar com 1,25 mg, por via oral, depois do jantar ou a hora de dormir durante uma semana; então aumentar para 1,25 mg duas vezes por dia (depois do café da manhã e depois do jantar ou a hora de dormir); e incrementos de dose de 2,5 mg podem ser realizados a cada três a sete dias conforme a necessidade.

- Cabergolina: recomenda-se iniciar com 0,25 mg, por via oral, duas vezes por semana ou 0,5 mg uma vez por semana; e incrementos de 0,25 mg a 1 mg duas vezes por semana podem ser realizados, com intervalo de incremento de no mínimo 4 semanas conforme necessidade.

8.2. CIRURGIA E RADIOTERAPIA COMO OPÇÃO DE TRATAMENTO PARA OS PROLACTINOMAS.

Embora em alguns centros com neurocirurgiões experientes a taxa de cura cirúrgica para microprolactinomas e macroadenomas pequenos seja ao redor de 75%, o agonista dopaminérgico é o tratamento de escolha para esses tumores. Nos macroprolactinomas maiores e mais invasivos, o tratamento medicamentoso deve ser sempre a primeira opção, uma vez que a cirurgia não é isenta de complicações e as taxas de cura são muito baixas.

Entretanto, até 10% dos pacientes com macroprolactinoma podem requerer a cirurgia, caso não ocorra resposta aos agonistas dopaminérgicos ou ainda se o déficit visual não melhorar com o tratamento medicamentoso. Nesses casos, a retirada parcial da massa tumoral pode também proporcionar melhor resposta ao tratamento com agonista dopaminérgico. Outras possíveis indicações para o tratamento cirúrgico incluem os macroprolactinomas císticos que causem sintomas neurológicos, apoplexia com déficit neurológico e intolerância aos agonistas dopaminérgicos(3).

A radioterapia externa raramente é indicada em caso de prolactinoma, principalmente pela sua baixa eficácia e efeitos colaterais relevantes, como hipopituitarismo, danos ao nervo óptico, disfunção neurológica e risco aumentado de acidente vascular cerebral e neoplasias secundárias. Ela é reservada apenas aos pacientes com tu-mores agressivos ou prolactinomas malignos, não responsivos aos agonistas dopaminérgicos e a cirurgia.

9. MONITORIZAÇÃO E ACOMPANHAMENTO

9.1. HIPERPROLACTINEMIA IDIOPÁTICA OU MICROPROLACTINOMA

O objetivo principal do tratamento de pacientes com hiperprolactinemia idiopática ou microprolactinoma é restaurar a função gonadal e a fertilidade. Em 90% a 95% dos casos de microprolactinoma não há progressão no tamanho do tumor, de maneira que a redução desses tumores não é uma meta do tratamento, embora isso possa ocorrer na maioria dos casos. Uma vez normalizados os níveis da prolactina, a mesma pode ser mensurada anualmente. Caso não ocorra normalização dos níveis da prolactina, deve-se aumentar a dose do agonista dopaminérgico prescrito, e se não obtiver respostadeve-se trocar por outro agonista dopaminérgico. É importante ressaltar que o agonista dopaminérgico pode restaurar a função gonadal, em vigência dos níveis ainda altos de prolactina; nesses casos resposta clinica deve ser superior aos níveis de prolactina para seguimento e ajuste de dose do medicamento(3).

Ainda não há sinais preditivos para avaliar se a suspensão do agonista dopaminérgico nesses pacientes será segura. Contudo, recentes estudos têm indicado que a retirada desses fármacos pode ser segura em pacientes com longo tempo de normalização da prolactina e sem evidência de tumor pela RM(26-28). Uma vez suspenso agonista dopaminérgico, pode recidivar a hiperprolactinemia, mas geralmente sem se acompanhar de recrescimento tumoral. A possibilidade desse crescimento parece ser maior se a duração do tratamento antes da retirada do medicamento for inferior a 12 meses; por isso o tempo mínimo de tratamento com agonista dopaminérgico recomendado29 é de pelo menos um ano(3), o que representa um intervalo de tempo aceitável para manter esse medicamento uma vez tendo sido regularizado o quadro clínico do paciente. Entretanto esses indivíduos devem ser seguidos cuidadosamente para avaliação de recidiva da alteração hormonal.

9.2. MACROPROLACTINOMA

Como já citado, no grupo de pacientes com macroprolactinoma o tratamento visa, além da normalização da prolactina, à redução tumoral. O tratamento deve ser iniciado com baixas doses do agonista dopaminérgico e aumentado gradativamente. A redução tumoral pode ser observada de uma a duas semanas após inicio do tratamento, enquanto que para alguns pacientes essa resposta pode ser mais tardia. Tem se observado também que junto com a redução tumoral, há melhora do déficit visual, recuperação do hipopituitarismo e restauração do ciclo ovulatório em 90% das mulheres prémenopausadas(30). É recomendado então monitorar a prolactina e repetir a RM de hipófise dois a três meses depois de introduzido o medicamento, e repeti-la periodicamente de acordo com a evolução do paciente. Uma vez tendo sido normalizados os níveis da prolactina por pelo menos dois anos, e o tumor reduzido em mais de 50% do tamanho inicial, a dose do agonista dopaminérgico pode ser diminuída gradativamente até a menor dose de cada classe, pois nesse estágio baixas doses são capazes de manter estáveis os níveis de prolactina e o tamanho tumoral(3). E se o paciente apresentar níveis normais de prolactina após três anos de uso do agonista dopaminérgico, associado a uma marcante redução tumoral, pode ser feita tentativa de suspensão do fármaco. No entanto, pode haver recorrência da hiperprolactinemia e do crescimento da lesão, de maneira que é mandatório o seguimento periódico desses indivíduos.

9.3. USO DOS AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS NA GESTAÇÃO

Há uma ampla experiência de mulheres que ficaram grávidas em vigência do uso da bromocriptina, e que também a mantiveram durante a gestação. A incidência de abortos, malformações congênitas e gravidez ectópica nesse grupo de pacientes não é maior que à da população geral(31-32). Resultados similares também têm sido reportados nas pacientes que usaram a cabergolina antes e durante a gravidez(33-37). Mas, como a segurança da bromocriptina já foi observada em mais de 6.000 mulheres que engravidaram em vigência do seu uso, e com a cabergolina essa experiência é menor, tem-se preconizado o uso da primeira nas pacientes hiperprolactinêmicas que querem engravidar. Entretanto, estudos mais recentes têm confirmado que o uso da cabergolina durante e após a gestação não aumentou a incidência de abortos e malformações congênitas, sugerindo que seu uso também é seguro durante a gestação(38-40).

Apesar disto, a recomendação é que todas as grávidas, independentemente do agonista dopaminérgico, sejam expostas ao menor tempo de uso, principalmente no primeiro trimestre da gestação. Para as mulheres com microprolactinoma ou hiperprolactinemia idiopática, há uma concordância geral de que esses fármacos sejam suspensos quando confirmado a gravidez. Quanto aos macroprolactinomas, ainda não existe um consenso sobre a melhor maneira de acompanhá-los durante a gestação. Alguns recomendam manter o tratamento nos tumores com maior chance de crescimento; outros orientam suspender o medicamento e monitorar cuidadosamente a paciente. O preconizado para esses casos é que a conduta deve ser individualizada e com avaliação frequente no que se refere aos sinais e sintomas de expansão tumoral, tais como cefaléia ou defeito de campo visual.

9.4. CABERGOLINA E VALVOPATIA CARDÍACA

Recentemente o uso de altas doses de cabergolina (>3 mg/dia ou >20 mg/semana), particularmente doses cumulativas superiores a 4.000 mg, foi associado com valvopatias cardíacas em doentes de Parkinson(41-42). As doses usadas no prolactinoma são muito inferiores a essa, geralmente não ultrapassando 3,5 mg por semana. Um estudo associou o uso prolongado de diversos agonistas dopaminérgicos para prolactinoma com o aumento da prevalência de calcificação valvar aórtica e regurgitação tricúspide leve, mas sem doença clínica(43). Em outro estudo observacional mais recente, também em pacientes com prolactinoma, não se evidenciou associação da cabergolina com estreitamento ou regurgitação valvar(44). A conclusão é que novos estudos serão necessários para confirmar se essa associação existe com as doses utilizadas na hiperprolactinemia. Por enquanto, recomenda-se que os pacientes sejam observados quanto a manifestações de doenças cardíacas valvares, e principalmente para os pacientes com doses altas de cabergolina (> 3 mg/semana) deve-se realizar um ecococardiograma transtorácico antes de iniciar o tratamento e durante o seguimento.

10. REGULAÇÃO, CONTROLE E AVALIAÇÃO PELO GESTOR

Há de se observar os critérios de inclusão e exclusão de doentes neste Protocolo, a duração e a monitorização do tratamento, bem como para a verificação periódica das doses de medicamento(s) prescritas e dispensadas, e da adequação de uso e do acompanhamento pós-tratamento.

11. TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE

É obrigatória a cientificação do paciente ou de seu responsável legal dos potenciais riscos, benefícios e efeitos colaterais ao uso de medicamento preconizado neste Protocolo. O TER é obrigatório ao se prescrever medicamento do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica.

12. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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TERMO DE CONSENTIMENTO INFORMADO

BROMOCRIPTINA E CABERGOLINA

Eu,______________________________________________ (nome do(a) paciente), abaixo identificado(a) e firmado(a), declaro ter sido informado(a) claramente sobre todas as indicações, contra-indicações, principais efeitos colaterais e riscos relacionados ao uso dos medicamentos bromocriptina e cabergolina indicados para o tratamento da hiperprolactinemia.

Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-me a devolvê-lo caso o tratamento seja interrompido.

Os termos médicos foram explicados e todas as minhas dúvidas foram esclarecidas pelo médico____________________ (nome do médico que prescreve).

Expresso também minha concordância e espontânea vontade em submeter-me ao referido tratamento, assumindo a responsabilidade e os riscos por eventuais efeitos indesejáveis.

Assim, declaro que:

Fui claramente informado(a) que caso os meus sintomas se-jam decorrentes da hiperprolactinemia, esses medicamentos podem trazer os seguintes benefícios:

- Redução e/ou normalização dos níveis da prolactina;

- Redução do tumor da hipófise (adenoma), com alívio dos sintomas associados, tais como: distúrbios visuais e alterações nos nervos cranianos;

- Regularização dos ciclos menstruais;

- Melhora do desejo sexual;

- Correção da infertilidade;

- Reversão e/ou estabilização da perda de massa óssea.

Fui também claramente informado(a) a respeito das seguintes contra-indicações, e potenciais efeitos colaterais e riscos:

- Estes medicamentos foram classificados na gestação como fator de risco B, ou seja, estudos em animais não mostraram anormalidades nos seus descendentes. São necessários mais estudos sobre estes medicamento em seres humanos, porém o risco de qualquer alteração para o bebê é muito improvável.

- A bromocriptina pode causar náuseas, vômitos, dor de cabeça, tontura, cansaço, alterações digestivas, secura da boca, perda de apetite e congestão nasal, hipotensão ortostática, alterações dos batimentos cardíacos, inchaço de pés, perda de cabelo, psicose, alucinação, insônia, pesadelos, aumento dos movimentos do corpo, fibrose pleuro-pulmonar e peritoneal, pressão alta (raro).

- A cabergolina pode causar dores de cabeça, tonturas, náuseas, fraqueza, cansaço, hipotensão ortostática, desmaios, sintomas gripais, mal estar, inchaço nos olhos e pernas, calorões, pressão baixa, palpitação, vertigem, depressão, sonolência, ansiedade, insônia, dificuldade de concentração, nervosismo, espinhas, coceiras, dor no peito, distúrbios na menstruação, prisão de ventre, dores abdominais, azia, dor de estômago, vômitos, boca seca, diarréia gases, irritação na garganta, dor de dente, perda de apetite, dores no corpo, alteração da visão.

- Esses medicamentos interferem na lactação, portanto o uso dos mesmos durante a lactação deverá ser feito de acordo com avaliação risco-benefício;

- A descontinuação do tratamento sem a autorização médica poderá ocasionar recrescimento do tumor (adenoma), recidiva da hiperprolactinemia e dos sintomas iniciais;

- Esses medicamentos são contra-indicados em caso de hipersensibilidade aos mesmos;

- O risco dos efeitos adversos aumenta com a super-dosagem dos mesmos.

Estou ciente de que posso suspender o tratamento a qualquer momento, mas me comprometo a avisar o médico responsável caso isso venha ocorrer. Sendo que este fato não implicará em qualquer forma de constrangimento entre mim e meu médico, que se dispõe a continuar me tratando em quaisquer circunstâncias.

Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a fazer uso de informações relativas ao meu tratamento desde que assegurado o anonimato.

Declaro, finalmente, ter compreendido e concordado com todos os termos deste Consentimento Informado.

Assim, o faço por livre e espontânea vontade e por decisão conjunta, minha e de meu médico.

O meu tratamento constará do seguinte medicamento:

( ) bromocriptina
( ) cabergolina

Local: Data:
Nome do paciente:
Cartão Nacional de Saúde:
Nome do responsável legal:
Documento de identificação do responsável legal:
Assinatura do paciente ou do responsável legal
Médico Responsável:	CRM:	UF:
Assinatura e carimbo do médico Data:____________________

Observação: Este Termo é obrigatório ao se solicitar o fornecimento de medicamento do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica (CEAF) e deverá ser preenchido em duas vias, ficando uma arquivada na farmácia e a outra entregue ao usuário ou seu responsável legal.