Este texto não substitui o publicado no Diário Oficial da União
Secretaria de Atenção à Saúde
PORTARIA Nº 853, DE 5 DE DEZEMBRO DE 2011
(Revogada pela PRT SAS/MS nº 1324 de 25.11.2013)
O Secretário de Atenção à Saúde, no uso das atribuições,
Considerando a necessidade de se estabelecer parâmetros
nosológicos sobre a sobrecarga de ferro no Brasil e de diretrizes
nacionais para diagnóstico, tratamento e acompanhamento dos indivíduos
com esta doença;
Considerando que os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas
(PCDT) são resultado de consenso técnico-científico e são
formulados dentro de rigorosos parâmetros de qualidade e precisão de
indicação e posologia;
Considerando as sugestões dadas à Consulta Pública
SAS/MS nº 44, de 16 de dezembro de 2010; e
Considerando a avaliação do Departamento de Assistência
Farmacêutica - DAF/SCTIE e do Departamento de Atenção Especializada
- DAE/SAS, resolve:
Art. 1º - Aprovar, na forma do Anexo desta Portaria, o
PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS - SOBRECARGA
DE FERRO.
§ 1º - O Protocolo objeto deste Artigo, que contêm o conceito
geral da sobrecarga de ferro, critérios de diagnóstico, critérios
de inclusão e de exclusão, tratamento e mecanismos de regulação,
controle e avaliação, é de caráter nacional e deve ser utilizado pelas
Secretarias de Saúde dos Estados e dos Municípios na regulação do
acesso assistencial, autorização, registro e ressarcimento dos procedimentos
correspondentes.
§ 2º - É obrigatória a observância desse Protocolo para fins
de dispensação de medicamento nele previsto.
§ 3º - É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu
responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados
ao uso de medicamento preconizado para o tratamento da
sobrecarga de ferro o que deverá ser formalizado por meio da assinatura
do respectivo Termo de Esclarecimento e Responsabilidade,
conforme o modelo integrante do Protocolo.
§ 4º - Os gestores estaduais e municipais do SUS, conforme
a sua competência e pactuações, deverão estruturar a rede assistencial,
definir os serviços referenciais e estabelecer os fluxos para o atendimento
dos indivíduos com a doença em todas as etapas descritas no
Anexo desta Portaria.
Art. 2º - Esta Portaria entra em vigor na data de sua publicação.
HELVÉCIO MIRANDA MAGALHÃES JÚNIOR
ANEXO
PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS
SOBRECARGA DE FERRO
1 - METODOLOGIA DE BUSCA DA LITERATURA
Foi realizada busca de artigos nas bases de dados Medline/Pubmed, EMBASE e Cochrane em 03 de agosto de 2010. Foram
excluídos relatos de casos e pequenas séries de casos bem como
estudos não randomizados.
No Medline/Pubmed, utilizando-se os termos "Iron Overload"
[Mesh] AND "therapeutics"[All Fields]), restringindo-se para
artigos em humanos, com os filtros "Clinical Trial", "Meta-Analysis",
"Practice Guideline", "Randomized Controlled Trial", "Review",
"Guideline" e "Controlled Clinical Trial", foram obtidos 416 artigos.
Para avaliação do papel da biópsia no diagnóstico de sobrecarga
do ferro, foi realizada busca com os termos "Iron Overload"
[Mesh] AND "biopsy" [Mesh], resultando em 556 artigos.
No EMBASE, utilizando-se os termos 'iron overload'/exp
AND 'chelation therapy'/exp, restringindo-se para artigos em humanos,
com os filtros "controlled clinical trial]/lim", "meta analysis]/lim", "randomized controlled trial]/lim", "systematic review]/lim",
foram localizados 17 artigos.
Na base de dados Cochrane, utilizando-se os termos "Iron
Overload", foram encontrados 27 revisões sistemáticas e 125 ensaios
clínicos.
Foi consultado também, no mesmo dia 03 de agosto, o livro
UpToDate, versão 18.2.
2 - INTRODUÇÃO
O ferro é vital para todos os organismos vivos por sua
participação em múltiplos processos metabólicos essenciais, incluindo
o transporte de oxigênio, a síntese de DNA e o transporte de elétrons.
Deve ser cuidadosamente regulado para assegurar que sua absorção
compense as perdas corporais. Ao contrário de outros metais, é altamente
conservado pelo organismo. Em indivíduos sem sobrecarga
de ferro, o excesso pode ser excretado somente em processos lentos
de descamação epitelial, por secreções intestinais e por sangramento
menstrual. Em indivíduos normais, a taxa de excreção (ou perda) de
ferro é de 1 mg/dia; mulheres no período menstrual apresentam perda
adicional de 0,5 a 1 mg/dia (1).
Toxicidade pode ocorrer tanto por uma dose única e excessiva
de ferro quanto por acúmulo crônico proveniente de dieta, uso
inadequado de sais de ferro ou transfusões sanguíneas.
As principais situações clínicas associadas à sobrecarga de
ferro são hemocromatose hereditária e hemossiderose secundária. Estaúltima situação está relacionada à transfusão recorrente de concentrado
de hemácias, levando à sobrecarga de ferro. As doenças
mais frequentemente associadas à sobrecarga transfusional são talassemia
maior, anemia falciforme, anemia aplásica refratária, síndromes
mielodisplásicas, aplasia pura de série eritroide e leucemias
agudas. Enquanto na hemocromatose hereditária o tratamento da sobrecarga
de ferro é feito por sangrias (flebotomia), os quelantes do
ferro são essenciais no controle da hemossiderose secundária em
decorrência da anemia. Nos raros casos de hemocromatose hereditária,
em que o paciente não tolera flebotomia em função de anemia
ou hipotensão, o uso dos quelantes é uma opção terapêutica na opinião
de especialistas. Porém, há um único estudo de fase I/II que
avalia o uso de deferasirox em 49 pacientes nesta situação clínica,
com registro de boa resposta (1,2).
As talassemias são as anemias hereditárias que ocorrem por
mutações que afetam a síntese da hemoglobina. A síntese reduzida de
um dos dois polipeptídios (alfa ou beta) da globina conduz ao acúmulo
de hemoglobina deficiente, resultando em hemácias hipocrômicas
e microcíticas. A talassemia maior é um subtipo do betatalassemia
que se caracteriza por anemia grave e necessidade de
transfusões sanguíneas regulares (3).
As transfusões sanguíneas aliviam as complicações da anemia
e a expansão compensatória da medula óssea, permitindo o desenvolvimento
normal ao longo da infância e aumentando a sobrevida.
Paralelamente, transfusões resultam em uma segunda doença:
acúmulo de ferro nos tecidos que, sem tratamento, é fatal na segunda
década de vida (4,5). Cada unidade de sangue transfundida carreia
consigo 200-250 mg de ferro. Um indivíduo em terapia transfusional
chega a absorver 8-16 mg de ferro/dia, enquanto que um indivíduo
que não se submete à terapia transfusional absorve 1-2 mg/dia. O
excesso de ferro é inicialmente armazenado intracelularmente na forma
de ferritina em macrófagos e, persistindo a sobrecarga, em células
do parênquima hepático, do miocárdio e de órgãos endócrinos (6).
O coração é mais suscetível do que o fígado ao efeito tóxico
do ferro devido à sua menor capacidade de síntese de ferritina (6).
Crianças não submetidas à terapia com quelantes frequentemente desenvolvem
hipertrofia ventricular esquerda e distúrbios de condução
elétrica já na primeira infância e arritmias cardíacas e insuficiência
cardíaca na adolescência. No coração, mesmo pequenas quantidades
de ferro livre podem gerar metabólitos tóxicos do oxigênio. Em
pacientes talassêmicos, a hipertensão pulmonar crônica e a miocardite
podem apressar o processo (5).
O fígado é um grande depósito de ferro transfundido. Acúmulo
hepático de ferro já se manifesta no segundo ano de terapia
transfusional, podendo resultar rapidamente em fibrose portal em uma
porcentagem significativa de pacientes (5).
O prognóstico da talassemia foi alterado, principalmente nos últimos 20 anos, pelo desenvolvimento de terapia quelante de ferro
(3,7). A desferroxamina, primeiro quelante introduzido em estudos de
curto prazo em pacientes com sobrecarga de ferro no início da década
de 1960, foi aceita como terapia-padrão durante a década seguinte em
países capazes de suportar seus altos custos. Nesse período, terapia
quelante de ferro para talassemia resultou em uma das reduções mais
expressivas em morbidade e mortalidade associadas a uma doença
genética (5). Apesar disso, a morbimortalidade associada a esta entidade
nosológica ainda continua elevada (7,8).
A anemia falciforme é outra anemia hemolítica hereditária,
causada pela presença da hemoglobina S, uma hemoglobina anormal
gerada pela mutação da cadeia beta da globina. A presença da hemoglobina
S ocasiona a polimerização da hemoglobina e posterior"falcização" da hemácia, o que gera sua retirada precoce da circulação
(hemólise) e maior propensão a eventos trombóticos (9-11).
A sobrecarga de ferro é uma complicação tardia nos pacientes com
anemia falciforme. Algumas evidências apontam para um menor impacto
da sobrecarga de ferro sobre os tecidos nos pacientes com
anemia falciforme em relação aos pacientes com talassemia.
As síndromes mielodisplásicas constituem um grupo heterogêneo
de doenças clonais adquiridas da medula óssea, caracterizadas
por hematopoiese ineficaz e inadequada (12). Suas complicações
são quadros de anemia crônica refratária para os quais, muitas
vezes, as transfusões representam a única opção terapêutica. A sobrecarga
de ferro secundária é uma complicação em alguns destes
pacientes politransfundidos. Mais raramente, os doentes de leucemias
agudas podem, em virtude das repetidas transfusões durante o tratamento,
apresentar sobrecarga de ferro a ponto de requerer terapia
quelante. Nos pacientes com anemia aplástica refratária a tratamento
imunossupressor e sem doador compatível para transplante de medulaóssea ou em idosos, transfusões constituem a única opção terapêutica,
podendo a sobrecarga de ferro ser uma complicação a longo prazo.
Outras anemias raras também podem levar à dependência
transfusional e à sobrecarga de ferro, como mielofibrose, anemia
sideroblástica congênita, anemia diseritropoiética congênita, anemia
de Blackfan-Diamond não responsiva a corticoterapia, anemia de
Fanconi e deficiência de piruvatoquinase, entre outras (13-15).
Informações sobre a incidência e prevalência de sobrecarga
de ferro não são disponíveis. Dados indiretos permitem estimar a
população que demanda transfusões frequentes e tem risco de sobrecarga
de ferro.
No Reino Unido, a população com betatalassemia foi estimada,
em 2003, em 850 indivíduos. Havia prevalência maior entre
indianos, paquistaneses e em indivíduos de origem mediterrânea.
Considerando a população total da época, de 59.533.800, a prevalência
estimada de betatalassemia seria de 1/100.000 indivíduos da
população, estimando-se que possivelmente 0,03 têm sobrecarga de
ferro por 100.000 indivíduos da população.
A síndrome mielodisplásica, outra causa de anemia crônica,
tem dados ainda mais esparsos no Reino Unido, com uma estimativa
de prevalência de 1 a 12,6 indivíduos/100.000 habitantes. Entre esses,
aproximadamente 10% são dependentes de transfusões de sangue,
com uma estimativa de pacientes sob risco de sobrecarga de ferro de
3,2 a 11,3 pacientes/100.000 habitantes (16).
No Brasil, estima-se que existam cerca de 490 pacientes com
betatalassemia maior, e que a incidência anual de doença falciforme,
aferida no âmbito do Programa Nacional de Triagem Neonatal, seja
de 3.500/ano. Não há registro sobre a prevalência de síndrome mielodisplásica
no País (17).
3 - CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL
DE DOENÇAS E PROBLEMAS RELACIONADOS À SAÚDE
(CID-10)
- T 45.4 Intoxicação por ferro e seus compostos
- E 83.1 Doenças do metabolismo do ferro
4 - DIAGNÓSTICO
O diagnóstico da sobrecarga de ferro é clínico e laboratorial.
Biópsia hepática e exames de imagem podem ser confirmatórios, mas
dispensáveis.
4.1 - DIAGNÓSTICO CLÍNICO
O portador de sobrecarga de ferro permanece assintomático
enquanto os níveis de ferro acumulado não são > 60 g. Na medida em
que há progressivo acúmulo de ferro, ocorre a deposição em diversos
tecidos, dando origem aos sinais e sintomas clínicos. A coloração
bronzeada da pele é um dos primeiros sinais. Anormalidades endócrinas
incluem diabetes melito e hipogonadismo. Depósito hepático
resulta em hepatopatia crônica, podendo evoluir para cirrose e risco
aumentado de hepatocarcinoma. Acometimento cardíaco usualmente
se manifesta por arritmias cardíacas e insuficiência cardíaca congestiva.
Dores articulares e abdominal, fadiga e perda ponderal também
podem estar presentes (18).
4.2 - EXAMES LABORATORIAIS
Há dois exames laboratoriais úteis para o diagnóstico de
sobrecarga de ferro:
a) saturação da transferrina (normal: 20%-50%); e
b) ferritina sérica (normal: mulheres de 11-306,8 ng/ml e
homens de 23,9-336,2 ng/ml).
A acurácia destes métodos diagnósticos foi avaliada em um
estudo que envolveu mais de 10.000 pacientes, o qual demonstrou
que saturação da transferrina acima de 50% apresenta sensibilidade de
somente 52% e especificidade de 90,8% para o diagnóstico de hemocromatose
hereditária (18).
Uma análise comparativa dos marcadores séricos com estoques
hepáticos de ferro (em pacientes com sobrecarga por doença
alcoólica ou hemocromatose) demonstrou correlação significativa
apenas da concentração de ferritina sérica nos pacientes que não
apresentavam hepatite ou cirrose alcoólica (19).
A dosagem da ferritina sérica é o parâmetro mais útil para a
avaliação/monitorização dos pacientes com sobrecarga de ferro, por
ser o exame não invasivo de melhor correlação com os estoques de
ferro corpóreo e por apresentar baixo custo. A ferritina é uma proteína
de fase aguda, que pode estar elevada em estados inflamatórios,
devendo ser avaliada com cautela nesta situação (6).
4.3 - BIÓPSIA HEPÁTICA PARA AVALIAÇÃO DA CONCENTRAÇÃO
DE FERRO
A avaliação da concentração hepática de ferro por biópsia é
o método quantitativo mais específico e sensível para determinar a
sobrecarga de ferro (1). Considerado o teste diagnóstico definitivo,
permite também a confirmação (ou não) de fibrose hepática (3). O
conteúdo de ferro é descrito em miligramas de ferro por grama de
tecido hepático seco. O emprego da biópsia hepática, porém, é limitado,
uma vez que se trata de método invasivo e com potenciais
complicações. Deve ser reservado para avaliação de casos duvidosos
ou para documentação da presença de fibrose hepática. Quando a
biópsia hepática for passível de realização, uma concentração hepática
de ferro acima de 3,2 mg/g de fígado seco é considerada
diagnóstica.
4.4 - EXAMES DE IMAGEM
O exame de ressonância magnética por T2 (20) é o método
de imagem com maior acurácia diagnóstica para a aferição da concentração
de ferro hepático, tendo sido encontrada uma boa correlação
com a concentração hepática de ferro, superior à já documentada
com a utilização da ferritina, cujo aumento sofre influência
de diversos fatores, como infecção e inflamação (21-24). Custo elevado
e disponibilidade limitada do exame impedem seu emprego de
rotina.
5 - CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
Serão incluídos neste Protocolo de tratamento os pacientes
com anemia crônica não ferropriva que requeiram transfusões sanguíneas
regulares (mais de 6 transfusões/ano) e apresentem uma das
seguintes condições:
- ferritina sérica acima de 1.000 ng/ml;
- biópsia hepática com concentração de ferro acima de 3,2
mg/g de fígado seco; ou
- ressonância magnética por T2 com sobrecarga cardíaca ou
hepática de ferro.
Para uso dos quelantes utilizados por via oral devem, além
destes critérios, ser observados também os seguintes:
- Para deferiprona: pacientes com talassemia maior e impossibilidade
de uso da desferroxamina por contraindicação, intolerância
ou dificuldades de operacionalização.
- Para deferasirox: pacientes com sobrecarga crônica de ferro
devido a transfusões de sangue (hemossiderose transfusional) e impossibilidade
de uso da desferroxamina por contraindicação ou intolerância.
6 - CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO
Serão excluídos deste Protocolo de tratamento com quelantes
de ferro os pacientes cuja doença de base (que motivou as transfusões
e, consequentemente, a sobrecarga de ferro) esteja resolvida, não
sendo mais necessária terapia transfusional. Nestes casos, flebotomia
deve ser a primeira opção de tratamento. Além disso, todos os que
apresentem histórico de hipersensibilidade respectivamente ao medicamento
ou a algum componente da fórmula também não devem
ser tratados com quelantes.
Não devem fazer uso de desferroxamina:
- pacientes com insuficiência renal crônica grave, com depuração
de creatinina endógena abaixo de 30 ml/min, exceto se em
diálise.
Não devem fazer uso de deferiprona:
- gestantes ou nutrizes;
- pacientes com idade < 6 anos; ou
- pacientes com história de agranulocitose ou neutropenia ou,
ainda, que utilizem concomitantemente medicamento(s) que possa(m)
causar estas condições.
Não devem fazer uso de deferasirox:
- pacientes com depuração de cretinina abaixo de 40ml/min
ou creatinina sérica acima de 2 vezes o limite superior da normalidade;
- gestantes ou nutrizes;
- pacientes com menos de 2 anos de idade;
- pacientes com proteinúria moderada e relação proteinúria/creatinúria acima de 0,5 mg/mg;
- pacientes com hepatite B ou C em atividade;
- pacientes com bloqueio atrioventricular grau II ou III, alargamento
do segmento QT ou em uso de cardiotônicos; ou
- pacientes com síndrome mielodisplásica de alto risco e
pacientes com outras malignidades de origem hematopoiética ou não,
nos quais a baixa expectativa de vida não traz benefícios da terapia
quelante.
7 - CASOS ESPECIAIS
Em casos de hemocromatose hereditária, a quelação de ferro
está indicada nas seguintes situações:
- pacientes com anemia de etiologia não ferropriva, com
hemoglobina abaixo de 11 g/l;
- pacientes com hipotensão sintomática com intolerância a
flebotomia; ou
- pacientes sem possibilidade de acesso venoso para realização
de flebotomia.
8 - TRATAMENTO
8.1 - PACIENTES COM SOBRECARGA DE FERRO SECUNDÁRIA
Pacientes que apresentam sobrecarga de ferro secundária e
necessitam de terapia transfusional para manter níveis de hemoglobina
adequados têm na terapia com quelante a única opção de tratamento.
Além dos critérios de inclusão neste Protocolo, o prognóstico
do paciente deve também ser considerado.
A literatura sobre os quelantes, de forma geral, é escassa e
deve-se, em parte, à dificuldade de obtenção de grandes amostras de
pacientes que necessitem de transfusões rotineiras que levam à sobrecarga
de ferro, e, em parte, às limitações dos diversos estudos,
como seguimento de curto prazo e avaliação somente de desfechos
laboratoriais (por exemplo, redução da ferritina e redução da concentração
hepática de ferro).
A desferroxamina é um quelante altamente específico que se
liga ao ferro permitindo, assim, sua fácil excreção na urina e na bile.
As características farmacocinéticas obrigam o desenvolvimento de
esquemas de infusão contínua. Dos medicamentos em estudo, apenas
a desferroxamina tem efeito benéfico comprovado sobre a morbimortalidade
a longo prazo.
Em pacientes com talassemia, a desferroxamina aumenta a
sobrevida nos pacientes com doença cardíaca (3,5), além de reduzir a
concentração de ferro hepático e interromper o desenvolvimento de
fibrose hepática, o que justifica seu uso (3).
A infusão subcutânea noturna de desferroxamina deve resultar
na excreção urinária de ferro de 20 mg-50 mg/dia (23). Podese
minimizar o acúmulo de ferro adicional e reduzir os estoques de
ferro, se a taxa de transfusão puder ser mantida abaixo de 4 unidades
por mês. Uma conduta alternativa para pacientes que já apresentam
sobrecarga de ferro grave (com manifestações como arritmias cardíacas
e insuficiência ventricular esquerda) ou não toleram terapia
subcutânea é a infusão contínua (24 horas/dia), por um cateter intravenoso.
Esta estratégia foi usada em 17 pacientes com betatalassemia
de alto risco com um seguimento médio de 4,5 anos, com
taxas de infecção de trombose de 1,2 e 0,5 por 1.000 dias de cateter,
respectivamente, e não houve mortalidade relacionada ao tratamento
(25). Outra estratégia utilizada em adultos é a administração de 2.000
mg de concentrado de hemácias durante a transfusão.
Apesar dos benefícios da terapia com desferroxamina, sua
efetividade é limitada pela difícil adesão ao tratamento. A principal
limitação relaciona-se ao esquema de administração, que deve ser por
via subcutânea ou intravenosa, usualmente em infusões de 8-24 horas/dia, por 5-7 dias da semana. Outro fator limitante diz respeito à
ocorrência de efeitos adversos, tais como risco aumentado de mucormicose,
principalmente em pacientes com insuficiência renal. Outros
efeitos adversos são neurotoxicidades visual e auditiva com a
terapia crônica e complicações agudas, como distúrbios gastrointestinais,
hipotensão e anafilaxia. Altas doses de desferroxamina também
se associam com piora de doença pulmonar, incluindo hipertensão
pulmonar. Manifestação importante, principalmente em crianças, é a
falha no crescimento linear, associada à displasia da cartilagem de
crescimento dos ossos longos.
A toxicidade associada à desferroxamina pode ser evitada
com a avaliação regular do conteúdo de ferro no organismo pela
medida da concentração hepática de ferro. Se a concentração hepática
não é regularmente aferida, um índice de toxicidade, definido como a
dose média de desferroxamina dividido pela concentração de ferritina,
deve ser calculado para os pacientes, a cada 6 meses, e não deve
exceder 0,02526.
A deferiprona tem sido testada em pacientes com talassemia
maior e anemia falciforme. Em uma série de 51 pacientes que não
aderiram ou não toleraram o tratamento com desferroxamina, 26
receberam deferiprona por um período médio de 39 meses. Estes
pacientes apresentaram estabilização dos estoques de ferro evidenciada
pelas concentrações de ferritina sérica e excreção urinária de
ferro. Entretanto, 8 de 17 pacientes que tiveram os estoques hepáticos
de ferro avaliados mantiveram-se com níveis acima de 15 mg/g de
peso de fígado seco, considerados tóxicos para fígado e coração (27-
31).
Em outro estudo, 19 pacientes com talassemia maior tratados
continuamente com deferiprona, por uma média de 4,6 anos, foram
comparados com um grupo de pacientes em uso de desferroxamina.
Alguns pacientes submeteram-se a múltiplas biópsias hepáticas. Em 7
de 18 pacientes, os níveis de ferro estavam acima do considerado
seguro do ponto de vista cardíaco (32).
Uma meta-análise, que incluiu estudos abertos, estudos de
crossover randomizados e não randomizados, estudos comparados e
não comparados, avaliou a eficácia e efetividade da deferiprona em
pacientes talassêmicos, tendo o fármaco se mostrado eficaz em reduzir
estoques de ferro (avaliado por concentração de ferritina sérica
e por excreção urinária de ferro) (33). Após uma média de 16 meses
com doses de 75 mg/kg/dia, a maioria dos pacientes apresentou diminuição
da concentração de ferritina (33).
Em um estudo de fase IV, 532 portadores de talassemia em
tratamento com deferiprona foram monitorizados por uma média de 3
anos. Agranulocitose e neutropenia foram relatadas em 0,4 e 2,1 por
100 pacientes/ano, respectivamente. Elevação transitória de AST, desconforto
gastrointestinal e artralgias foram os efeitos adversos mais
comumente reportados. Durante os três anos de seguimento, 187
pacientes (32%) apresentaram um total de 269 eventos que levaram à
interrupção da terapia. Dos 111 pacientes que interromperam permanentemente
o tratamento, 47 o fizeram por efeitos adversos, 30 por
falta de adesão e 14 por falha terapêutica (ferritina sérica acima de
4.000 ng/ml) (34). Devido aos riscos potenciais associados à deferiprona,
recomenda-se que a monitorização do tratamento seja estritamente
seguida conforme preconizado neste Protocolo.
Inexistem dados na literatura sobre o uso de deferiprona em
crianças com idade menor de 6 anos. Informações sobre o emprego
de deferiprona em crianças com 6-10 anos são limitadas, devendo o
fármaco ser administrado com extrema cautela e preferencialmente
em serviços especializados.
Também inexiste consenso na literatura sobre a comparação
de desferroxamina e deferiprona em relação à efetividade (35). A
maioria das evidências atuais advém de estudos com limitações metodológicas.
Em pacientes com talassemia maior e terapia transfusional,
75 mg/kg de deferiprona induzem excreção renal de ferro equivalente à alcançada com 50 mg/kg de desferroxamina, quantidade suficiente
para induzir um balanço negativo de ferro na maioria dos pacientes
(36,37).
Maggio e colaboradores (38) realizaram um ensaio clínico
randomizado aberto, comparando deferiprona (75 mg/kg/dia) com
desferroxamina (50 mg/kg/dia), com seguimento de 30 meses. A
ferritina dos 144 pacientes estudados situava-se entre 1.500-3.000
ng/ml. O desfecho primário do estudo foi concentração de ferritina
sérica. Não houve diferença entre os dois grupos em relação ao
desfecho primário. Efeitos adversos foram mais comuns no grupo
deferiprona, sendo que 5 pacientes tiveram o tratamento suspenso
neste grupo.
Um ensaio clínico não randomizado comparou desferroxamina
e deferiprona por 24 meses em pacientes com sobrecarga de
ferro e talassemia. Dezesseis pacientes que não toleraram o uso de
desferroxamina foram tratados com deferiprona na dose de 75
mg/kg/dia e comparados com 40 pacientes que fizeram uso de desferroxamina
(20-50 mg/kg/dia por infusão subcutânea). O desfecho
avaliado foi a concentração de ferritina, e não houve diferença entre
os dois grupos, mesmo que o grupo desferroxamina tenha apresentado
uma baixa adesão ao tratamento (39). Entretanto, o fato de o estudo
não ter sido randomizado pode sugerir um viés de seleção, o que
fragiliza suas conclusões.
Caro e colaboradores (35) realizaram uma revisão sistemática
da literatura a respeito da comparação de desferroxamina e deferiprona.
A análise incluiu ensaios clínicos e séries de casos, totalizando
30 pacientes no grupo desferroxamina e 68 pacientes no
grupo deferiprona. Redução dos estoques de ferro hepático foi mais
comumente encontrada no grupo desferroxamina do que no grupo
deferiprona, num seguimento de 45 meses (razão de chances de 19,
intervalo de confiança de 95% de 2,4 a 151,4). O grau de melhora
também foi maior no grupo desferroxamina.
Estudo de coorte histórico avaliou pacientes tratados em um
centro italiano com desferroxamina e deferiprona entre 1995 e 2001.
Com um seguimento médio dos pacientes de 6 anos, observou-se
maior taxa de disfunção miocárdica entre os usuários de desferroxamina
(20%) do que entre os usuários de deferiprona (4%)40. O
seguimento com ampliação da coorte com 3.610 pacientes/ano em
uso de desferroxamina e 750 pacientes/ano de deferiprona confirmou
os dados do estudo inicial. Na comparação basal dos pacientes, os
níveis de ferritina eram significativamente superiores entre os em uso
de deferiprona. Mesmo assim, 52 eventos cardiovasculares ocorreram
no grupo da desferroxamina (incluindo 10 óbitos) e nenhum evento
no grupo da deferiprona (41).
A literatura não permite uma conclusão definitiva a respeito
da análise comparativa entre desferroxamina e deferiprona. Apresenta,
entretanto, uma ampla experiência clínica e demonstração de
eficácia com o uso da desferroxamina, sugerindo uma possível superioridade
desta em relação à deferiprona em ensaios clínicos. Desta
forma, recomenda-se que a desferroxamina seja considerada a primeira
opção de tratamento, sendo reservada a deferiprona para pacientes
com talassemia maior e que apresentem impossibilidade de
uso de desferroxamina, por contraindicação, intolerância ou dificuldade
de administração.
O deferasirox, uma alternativa aceitável para pacientes que
não tolerarem ou apresentarem contraindicações à desferroxamina ouà deferiprona, é um novo agente quelante de ferro, de uso oral,
aprovado para o tratamento da sobrecarga crônica de ferro devido a
transfusões de sangue e hemossiderose transfusional, em pacientes
adultos e pediátricos (2 ou mais anos de idade) (42).
Um ensaio clínico randomizado multicêntrico, comparando
múltiplas doses de deferasirox com desferroxamina, demonstrou resultados
semelhantes. Entretanto, o estudo é limitado pela falta de
informações a respeito de metodologia (método de randomização,
segredo da alocação - cegamento), comparação dos dados basais dos
grupos, entre outros) (43).
Um estudo de fase II comparou duas doses de deferasirox
(10 e 20 mg/kg/dia) com desferroxamina (40 mg/kg/dia, 5 vezes/semana)
em pacientes com hemossiderose transfusional. Após 48 semanas
de tratamento, ocorreu redução semelhante dos estoques de
ferro hepático tanto com a dose mais elevada de deferasirox quanto
ao desferroxamina (44).
Outro estudo, também de fase II, avaliou o uso de deferasirox
em crianças e adolescentes com talassemia. A avaliação de
segurança e tolerabilidade foi o objetivo primário do estudo e a
avaliação farmacocinética e de eficácia, objetivos secundários. Dos 40
pacientes que iniciaram o estudo, 39 finalizaram - um interrompeu
precocemente por reação cutânea. A dose de 10 mg/kg/dia testada foi
insuficiente para levar a um balanço negativo de ferro, de maneira
que os estoques de ferro na 12a semana de tratamento estavam maiores
do que no início da avaliação (41).
Demonstrou-se que uma dose única diária de deferasirox
promove 24 horas de cobertura ferroquelante e produz redução progressiva
da concentração do ferro livre plasmático (ferro não ligado à
transferrina) após múltiplas doses.
Cappellini e colaboradores (45) publicaram um estudo de
fase III, randomizado e controlado, que comparou o deferasirox com
a desferroxamina. O estudo envolveu cerca de 600 pacientes (metade
deles tinha idade 16 ou menos anos de idade) com betatalassemia
maior e sob transfusão regular de hemácias. O objetivo primário era
demonstrar a não inferioridade do deferasirox em relação à desferroxamina
pela determinação da concentração hepática de ferro
(CHF) por biópsia hepática antes do início do tratamento e 12 meses
após. As características demográficas, clínicas e laboratoriais de ambos
os grupos de tratamento eram semelhantes e as doses de deferasirox
(5-30 mg/kg/dia) e de desferroxamina (20-60 mg/kg/dia)
administradas levaram em consideração a CHF inicial de cada paciente.
Quanto ao objetivo primário, o estudo demonstrou a não
inferioridade do deferasirox quando administrado em doses de 20-30
mg/kg/dia, que se correlacionaram com estabilização e redução da
CHF, enquanto doses de 5-10 mg/kg/dia não foram suficientes para
reduzir a CHF nos pacientes estudados. Em todos os grupos de
tratamento, as variações nos valores séricos de ferritina foram dependentes
da dose. Em pacientes com menos de 7 mg/g de peso seco
de ferro hepático, as taxas de redução da CHF não foram significativas,
registrando-se, inclusive, aumento da CHF no grupo tratado
com deferasirox. Este achado deveu-se ao fato de esses pacientes
terem recebido doses menores, 5 e 10 mg/kg/dia, muito baixas para
esse grupo que recebia transfusões regularmente. Contudo, no subgrupo
de pacientes que receberam 20-30 mg/kg/dia de deferasirox,
por apresentarem CHF significativamente mais elevada, a taxa de
redução da CHF foi maior para o grupo deferasirox.
Um estudo aberto, com 1 ano de seguimento, incluiu doentes
de betatalassemia maior, com 2 ou mais anos de idade e sobrecarga
de ferro relevante (CHF basal 18,0 ± 9,1 mg Fe?g de peso de fígado
seco e ferritina basal de 3.356 ng/ml), usuários prévios de desferroxamina
ou deferiprona. A dose inicial utilizada pela maior parte dos
pacientes foi de 20 mg/kg/dia. O desfecho avaliado foi a redução da
concentração de ferro no fígado. Duzentos e trinta e três pacientes
completaram um ano de estudo. A taxa de sucesso clínico foi de 57%
e a redução média de ferro no fígado foi de 3,4 mg Fe/g de peso de
fígado seco. A maior parte dos pacientes (78%) teve de aumentar a
dose do medicamento para 30 mg/kg/dia. Os eventos adversos relacionados
ao uso do fármaco foram, na sua maioria, menores a
moderados e se resolveram sem necessidade de descontinuidade do
tratamento (46).
Em uma série de casos, Raphael e colaboradores (47) avaliaram
retrospectivamente 59 pacientes pediátricos (89% com doença
falciforme) em uso de deferasirox para tratamento de sobrecarga de
ferro. Desses pacientes, 53% haviam sido tratados previamente com
desferroxamina. A adesão ao tratamento oral foi de 76% dos pacientes.
Os níveis de ferritina sérica tiveram um decréscimo de 30%
em 12 meses. As alterações na creatinina e nas provas de função
hepática foram pequenas, sendo que nenhum paciente precisou suspender
o tratamento. Os autores concluíram que a utilização do deferasirox
no dia a dia é segura e com boa adesão ao tratamento.
Estudo incluindo 1.744 pacientes com várias anemias dependentes
de transfusão e sobrecarga de ferro teve por objetivo avaliar
a melhor dose e estratégia terapêutica para o deferasirox. A dose
inicial teve como base a oferta de ferro recebida nas transfusões e, a
cada 3 meses, a dosagem de ferritina sérica e marcadores de segurança.
O estudo mostrou que a dose mediana para o tratamento, em
mg/kg/dia, foi de 24,3 ± 5,5 para a talassemia maior, 19,3 ± 5,7 para
síndrome mielodisplásica, de 17,8 ± 4,7 para aplasia de medula óssea,
de 20,2 ± 3,8 para anemia falciforme e de 18,6 ± 5,6 para o grupo de
anemias raras. A correta dose de início do medicamento e o rápido
acerto da dose em função do objetivo de se reduzir a carga de ferro
no organismo mostraram-se relevantes para o sucesso terapêutico,
sem aumento de toxicidade (15).
Os ensaios clínicos de fase I, II e III conduzidos com deferasirox
incluíram mais de 1.000 pacientes, crianças com mais de 2
anos de idade, adolescentes e adultos, com diagnóstico de anemia
hereditária ou adquirida dependentes de transfusão de hemácias, sobretudo
betatalassemia maior, doença falciforme e síndrome mielodisplásica
(48,49). Os estudos demonstraram que o fármaco é bem
tolerado nas faixas etárias avaliadas e é eficaz em manter ou reduzir
a concentração de ferro não somente do tecido hepático, mas também
do miocárdio (50,51).
8.2 - OBJETIVOS DA TERAPIA
O objetivo principal da terapia quelante é reduzir os estoques
de ferro do organismo. A terapia ótima deve minimizar os riscos de
aparecimento de efeitos adversos e diminuir a ocorrência das complicações
associadas à sobrecarga do ferro (6). A tentativa de manter
a quantidade de ferro em níveis normais (correspondendo a concentrações
hepáticas de 0,6-1,2 mg/g de peso de fígado seco) provavelmente
reduz a chance de complicações secundárias à sobrecarga
de ferro5. Entretanto, o risco de efeitos adversos em decorrência do
tratamento também aumenta de maneira significativa. Assim, uma
estratégia conservadora na terapia com quelantes é manter o ferro
corpóreo correspondente a concentrações hepáticas de 3,2-7 mg/g de
peso de fígado seco, mensurado a partir de biópsias hepáticas seriadas.
O risco de toxicidade de desferroxamina com este objetivo é
muito pequeno (5).
Se a avaliação da concentração de ferro hepático não puder
ser realizada, a concentração de ferritina sérica deve ser utilizada. Em
uma coorte de 97 pacientes com um seguimento médio de 12 anos,
concentração de ferritina sérica acima 2.500 ng/ml foi o único parâmetro
de impacto prognóstico na análise multivariada, estando este
nível associado a eventos cardíacos e morte (52). O objetivo terapêutico,
considerando-se valores de ferritina, é atingir concentrações
menores de 1.000 ng/ml, concentração associada a muito baixo
risco de ocorrência de complicações decorrentes de sobrecarga de
ferro (5).
A correta avaliação dos estoques de ferro do organismo e a
decisão do momento adequado para iniciar a terapia com quelantes
constituem as principais dificuldades do tratamento dos pacientes com
sobrecarga de ferro.
O momento ótimo para o início da terapia com quelantes
continua um assunto controverso. Crescimento anormal foi observado
em crianças tratadas com desferroxamina com menos de 3 anos de
idade; paralelamente, anormalidades hepáticas foram relatadas em
crianças que recebiam terapia transfusional devido à talassemia, mesmo
antes desta idade (6).
Considerando que a mortalidade aumenta com ferritina acima
de 2.500 ng/ml, a terapia quelante deve ser iniciada quando o
paciente se encontrar com concentração de ferritina entre 1.000-2.500
ng/ml ou concentração de ferro hepático acima de 7 mg/g de peso de
fígado seco.
8.3 - FÁRMACOS
- Desferroxamina: frasco-ampola de 500 mg
- Deferiprona: comprimidos de 500 mg
- Deferasirox: comprimidos de 125, 250 e 500 mg
8.4 - ESQUEMAS DE ADMINISTRAÇÃO
- Desferroxamina: 20-60 mg/kg/dia, em infusão subcutânea
através de bomba de infusão, durante 8-24 horas.
Dose inicial: 25 mg/kg/dia
Dose máxima: 60 mg/kg/dia
Esquema alternativo em adultos: 2.000 mg, por via intravenosa,
durante transfusão de concentrado de hemácias
- Deferiprona: 75 mg/kg/dia, divididos em 3 administrações,
por via oral.
Dose máxima: 100 mg/kg/dia
- Deferasirox: 20 mg/kg/dia, por via oral, em dose única
inicial.
Dose máxima: 40 mg/kg/dia
A cada 3 meses, com base na dosagem de ferritina sérica e
nos marcadores de segurança, deve-se adequar a dose do medicamento.
8.5 BENEFÍCIOS ESPERADOS
- Diminuição dos estoques de ferro do organismo, caracterizada
por redução da ferritina sérica ou concentração do ferro
hepático.
- Diminuição das complicações do excesso de ferro, como
insuficiência cardíaca e cirrose hepática.
- Diminuição da mortalidade relacionada à sobrecarga de
ferro em portadores de talassemia maior, anemia falciforme, síndrome
mielodisplásica e anemias raras.
8.6 MONITORIZAÇÃO
Todos os pacientes devem ser acompanhados com avaliação
trimestral de creatinina, aminotransferases/transaminases (AST/TGO
e ALT/TGP), gamaglutamiltransferase, fosfatase alcalina, bilirrubinas
e ferritina sérica. O objetivo do tratamento é manter as concentrações
de ferritina sérica abaixo de 1.000 ng/ml ou manter o ferro corpóreo
correspondente a concentrações hepáticas de 3,2-7 mg/g de peso de
fígado seco (5).
Pacientes em uso de desferroxamina devem ter acuidades
visual e auditiva avaliadas antes do início do tratamento e anualmente
após o início, uma vez que podem ocorrer catarata, neurite óptica,
perdas visual e auditiva. As reações adversas mais comuns são cefaleia,
dor abdominal, urina avermelhada, hipotensão arterial, urticária,
vertigens, diarreia, náuseas e vômitos. Se a concentração hepática
não puder ser regularmente avaliada, um índice de toxicidade,
definido como a dose média de desferroxamina dividido pela concentração
de ferritina, deve ser calculado para os pacientes, a cada 6
meses, e não deve exceder 0,02526. Pacientes com distúrbios visuais
prévios ou que desenvolvam tal complicação com o tratamento não
devem utilizar o medicamento.
Pacientes em uso de deferiprona devem ter hemograma antes
do início do tratamento, semanalmente nos 3 primeiros meses após o
início, podendo ser quinzenalmente após os 3 primeiros meses. Esta
monitorização laboratorial deve ser realizada pelo risco de agranulocitose
que ocorre em cerca de 1% dos pacientes tratados. A monitorização
deste potencial efeito adverso deve ser feita continuamente.
O surgimento de neutropenia abaixo de 500/mm3 impõe a
suspensão permanente do uso de deferiprona. Os pacientes que apresentarem
agranulocitose devem ser tratados conforme protocolo específico
de neutropenias do Ministério da Saúde. Os efeitos adversos
mais comuns são náuseas, vômitos, coloração avermelhada da urina,
diarreia, dor abdominal, aumento de apetite e dores articulares (53-55).
Pacientes em uso de deferasirox devem ter as funções hepática
e renal (creatinina e proteinúria) avaliadas antes do início do
tratamento e semanalmente após o início. Após o primeiro mês de
tratamento, as avaliações hepática e renal devem ser mensais. Está
indicada a suspensão do fármaco quando houver insuficiência hepática
ou depuração de creatinina abaixo de 40 ml/min. As reações
adversas mais comuns são dor abdominal, diarreia, náuseas, vômitos,
rash cutâneo, proteinúria e elevação de AST/TGO, ALT/TGP e de
creatinina.
Cabe ressaltar que muitos pacientes bem quelados que continuam
em transfusão regular poderão apresentar valores de ferritina
sérica abaixo de 1.000 ng/ml, não estando indicada a suspensão do
fornecimento do quelante. Tais pacientes continuam tendo excesso de
ferro por transfusão, produzindo ferro livre, elemento que promove a
injúria tecidual nos órgãos. Nestes casos, deve-se orientar a redução
da dose, e não a suspensão dos medicamentos (56).
9 - REGULAÇÃO/CONTROLE E AVALIAÇÃO PELO
GESTOR
Devem ser observados os critérios de inclusão e exclusão de
pacientes neste Protocolo, a monitorização do tratamento, bem como
a verificação periódica das doses prescritas e dispensadas e a adequação
de uso dos medicamentos.
10 - TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE
- TER
É obrigatória a informação ao paciente ou a seu responsável
legal dos potenciais riscos, benefícios e efeitos adversos relacionados
ao uso dos medicamentos preconizados neste Protocolo. O TER é
obrigatório ao se prescrever medicamento do Componente Especializado
da Assistência Farmacêutica.
11 - REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE
Desferroxamina, Deferiprona e Deferasirox.
Eu,______________________ (nome do(a) paciente), declaro
ter sido informado(a) claramente sobre benefícios, riscos, contraindicações
e principais efeitos adversos relacionados ao uso de
desferroxamina, deferiprona e deferasirox para o tratamento de sobrecarga
de ferro.
Os termos médicos foram explicados e todas as dúvidas
foram resolvidas pelo médico _____________(nome do médico que
prescreve).
Assim, declaro que fui claramente informado(a) de que o
medicamento que passo a receber pode trazer os seguintes benefícios:
- diminuição dos estoques de ferro do organismo;
- diminuição das complicações decorrentes do excesso de
ferro, como as cardíacas e hepáticas; e
- diminuição da mortalidade em portadores de talassemia.
Fui também claramente informado(a) a respeito das seguintes
contraindicações, potenciais efeitos adversos e riscos do uso deste
medicamento:
- desferroxamina e deferasirox na gestação: fator de risco C
(significa que risco para bebê não pode ser descartado, mas um
benefício potencial pode ser maior que os riscos);
- deferiprona na gestação: estudos em animais demonstraram
anormalidades nos descendentes; não foram feitos estudos em humanos;
e não há classificação sobre a gestação pela FDA (Food and
Drug Administration).
- em gestantes, a decisão deve ser individualizada e, caso se
opte por usar o medicamento, fazê-lo apenas após o primeiro trimestre;
- efeitos adversos mais comuns da desferroxamina: reações
no local de aplicação da injeção (dor, inchaço, coceira, vermelhidão),
urina escura, vermelhidão da pele, coceira, reações alérgicas, visão
borrada, catarata, distúrbios de audição, zumbidos, tontura, dificuldade
para respirar, desconforto abdominal, diarreia, cãibra nas pernas,
taquicardia, febre, retardo no crescimento (em pacientes que iniciam
o tratamento antes dos 3 anos de vida), distúrbio renal, suscetibilidade
a infecções (Yersinia e mucormicose);
- efeitos adversos mais comuns da deferiprona: infecções
(febre, dor de garganta, sintomas gripais), dor e inchaço nas articulações,
dor abdominal, náusea, vômitos, alteração de apetite, urina
escura, elevação de enzimas hepáticas (ALT), diminuição das células
brancas do sangue e agranulocitose (reversíveis com a suspensão do
tratamento);
- efeitos adversos mais comuns da deferasirox: distúrbios
gastrointestinais (incluindo náuseas, vômitos, diarreia, dor abdominal,
distensão abdominal, constipação, indigestão); elevação da creatinina
sérica, erupção cutânea, dores de cabeça; reações menos comuns:
tontura, febre, dor de garganta, ansiedade, distúrbios do sono, cansaço,
mudança na cor da pele e inchaço de extremidades.
Estou ciente de que o medicamento somente pode ser utilizado
por mim, comprometendo-me a devolvê-lo caso não queira ou
não possa utilizá-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei também
que continuarei ser atendido(a), inclusive em caso de desistir de usar
o medicamento.
Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a
fazerem uso de informações relativas ao meu tratamento, desde que
assegurado o anonimato. ( ) Sim ( ) Não
Meu tratamento constará do seguinte medicamento:
( ) desferroxamina
( ) deferiprona
( ) deferasirox
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OBSERVAÇÃO: Este Termo é obrigatório ao se solicitar o fornecimento
de medicamento do Componente Especializado de Assistência
Farmacêutica (CEAF) e deverá ser preenchido em duas vias:
uma será arquivada na farmácia, e a outra, entregue ao usuário ou a
seu responsável legal.