PORTARIA Nº 71, DE 1º DE NOVEMBRO DE 2006

O Secretário de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos, no uso de suas atribuições legais,

Considerando a necessidade de estabelecer o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento do Hipoparatireoidismo que contenha critérios de diagnóstico e tratamento, racionalize a dispensação dos medicamentos preconizados para o tratamento da doença, regulamente suas indicações e seus esquemas terapêuticos e estabeleça mecanismos de acompanhamento de uso e de avaliação de resultados, garantindo assim a prescrição segura e eficaz;

Considerando a Consulta Pública GM/MS nº 7, de 13 de julho de 2004, a que foi submetido o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas - Hipoparatireoidismo, que promoveu ampla discussão e possibilitou a participação efetiva da comunidade técnico científica, sociedades médicas, profissionais de saúde e gestores do Sistema Único de Saúde na sua formulação, resolve:

Art. 1º - Aprovar o PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS - HIPOPARATIREOIDISMO, na forma do Anexo desta Portaria.

§ 1º Este Protocolo, que contém o conceito geral da doença, os critérios de inclusão/exclusão de pacientes no tratamento, critérios de diagnóstico, esquema terapêutico preconizado e mecanismos de acompanhamento e avaliação deste tratamento, é de caráter nacional, devendo ser utilizado pelas Secretarias de Saúde dos estados, do Distrito Federal e dos municípios, na regulação da dispensação dos medicamentos nele previstos.

§ 2º As Secretarias de Saúde que já tenham definido Protocolo próprio com a mesma finalidade, deverão adequá-lo de forma a observar a totalidade dos critérios técnicos estabelecidos no Protocolo aprovado pela presente Portaria;

§ 3º É obrigatória a observância deste Protocolo para fins de autorização e dispensação dos medicamentos nele previstos;

§ 4º É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso dos medicamentos preconizados para o tratamento do Hipoparatireoidismo, o que deverá ser formalizado através da assinatura do respectivo Termo de Consentimento Informado, conforme o modelo integrante do Protocolo.

Art. 2º - Esta Portaria entra em vigor na data de sua publicação, revogadas as disposições em contrário.

MOISÉS GOLDBAUM

ANEXO

PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS

HIPOPARAT IREOIDISMO

ALFACALCIDOL E CALCITRIOL

1.Introdução

As glândulas paratireóides, através da produção e secreção do hormônio da paratireóide (PTH), são as principais responsáveis pela regulação dos níveis de cálcio e do metabolismo ósseo. O hipoparatireoidismo, deficiência de PTH, tem como principal conseqüência a hipocalcemia.1 Não há estudos sobre a incidência geral de hipoparatireoidismo. Ele ocorre mais comumente no pós-operatório de cirurgia de tireóide, paratireóide e neoplasias de cabeça e pescoço.2 O hipoparatireoidismo pós-cirúrgico pode ser transitório ou permanente. Outras causas de hipoparatireoidismo incluem doenças genéticas, autoimunes, infiltração por metais como ferro e cobre, pósirradiação e a forma idiopática. O pseudohipoparatireoidismo é uma doença rara de caráter hereditário que se caracteriza por hipocalcemia e níveis normais de hormônio da paratireóide, indicando uma resistência a ação do PTH.1

As manifestações clínicas da hipocalcemia aguda incluem espasmos musculares, tetania, parestesias e convulsões. O eletrocardiograma pode mostrar alterações da repolarização ventricular e aumento do intervalo QT. A hipocalcemia crônica pode determinar catarata, sintomas extrapiramidais e retardo mental.

2.Classificação CID 10

·E20.0 - Hipoparatireoidismo idiopático
·E20.1 - Pseudohipoparatireoidismo
·E20.8 - Outro hipoparatireoidismo
·E89.2 - Hipoparatireoidismo pós-procedimento

3.Diagnóstico

Diagnóstico clínico

Pacientes com sinais e sintomas de hipocalcemia devem ser submetidos à investigação laboratorial para hipoparatireoidismo. A presença de aumento da excitabilidade neuromuscular pode ser avaliada no exame clínico pela presença dos sinais de Trousseau e Chvostek. O sinal de Trousseau consiste na contração da mão em resposta à compressão do braço por meio de manguito de pressão inflado a 20mmHg acima da pressão sistólica por 3 minutos. O sinal de Chvostek consiste na presença de espasmos dos músculos faciais em resposta à percussão do nervo facial na região zigomática.

Diagnóstico laboratorial

O diagnóstico de hipoparatireoidismo deve ser confirmado através de exames laboratoriais. Como critério diagnóstico de hipoparatireoidismo considera-se nível sérico de cálcio baixo e de hormônio da paratireóide baixo ou indetectável. A medida do nível sérico total de cálcio inclui tanto sua fração livre como a fração ligada a proteínas, das quais a principal é a albumina. Assim a medida do nível sérico do cálcio deve ser corrigida para o nível de albumina. Para cada 1g de albumina abaixo de 4g/dL deve-se adicionar 0,8mg/dL à medida do cálcio.3 Alternativamente pode-se realizar
a dosagem direta da fração livre - cálcio ionizado. Os pacientes com pseudohipoparatireoidismo apresentam hipocalcemia e nível elevado de PTH.

A avaliação laboratorial inicial deve incluir ainda níveis séricos de fosfato, fosfatase alcalina, magnésio e excreção urinária de cálcio. Hipomagnesemia pode exacerbar os sintomas de hipocalcemia e diminuir a atividade das paratireóides.

4.Critérios de Inclusão

Serão incluídos neste protocolo de tratamento todos os pacientes que apresentarem diagnóstico de hipoparatireoidismo confirmado por exames laboratoriais (cálcio e hormônio da paratireóide).

5. Tratamento

O tratamento do hipoparatireoidismo objetiva a correção da hipocalcemia evitando os sintomas dela decorrentes. O tratamento da hipocalcemia aguda associada à tetania ou convulsões é uma emergência médica, deve ser realizado em ambiente hospitalar e inclui a administração intravenosa de gluconato de cálcio ou cloreto de cálcio. O tratamento crônico ambulatorial fundamenta-se na suplementação oral de cálcio e no emprego de metabólitos da vitamina D.1,4 A suplementação oral de cálcio auxilia na correção da hipocalcemia a partir do aumento de sua oferta. A deficiência de PTH leva à diminuição da produção renal da forma ativa da vitamina D - 1,25- dihidroxivitamina D3, responsável por aumentar a absorção intestinal de cálcio. Logo que foram sintetizados, os metabólitos ativos da vitamina D passaram a ser utilizados no tratamento do hipoparatireoidismo. As evidências de benefício provêm de séries de casos, não havendo estudos contra placebo.5,6 No Brasil, os metabólitos da vitamina D disponíveis para tratamento de hipoparatireoidismo são o alfacalcidol e o calcitriol. O alfacalcidol (1-alfa-hidroxivitamina D3) necessita passar por uma conversão hepática para ser transformado em 1,25-dihidroxivitamina D3. O calcitriol corresponde a própria 1,25-dihidroxivitamina D3. Não há ensaios clínicos comparando o uso de alfacalcidol ou calcitriol no tratamento do hipoparatireoidismo. Do ponto de vista farmacocinético, o calcitriol apresenta maior potência, menor tempo de início de ação e meia-vida plasmática mais curta.7 O emprego do alfacalcidol requer doses maiores que o calcitriol. Como não há evidência de diferença de eficácia clínica significativa, a escolha entre os fármacos poderá ser determinada pelo custo.8 O tratamento do pseudohipoparatireoidismo segue os mesmos princípios do hipoparatireoidismo.

5.1 Apresentações disponíveis

·Alfacalcidol: cápsulas de 0,25mcg e 1mcg

·Calcitriol: cápsulas de 0,25mcg

5.2 Esquemas de Administração

·Carbonato de cálcio: A dose de carbonato de cálcio deve ser de 1 a 3g/dia, divididos em 2 - 3 vezes, junto às refeições.

·Alfacalcidol: dose inicial em adultos de 1mcg/dia e em crianças de 0,25mcg/dia, ajuste subseqüente de acordo com níveis de cálcio. Dose de manutenção: 0,25 - 3mcg/dia.

·Calcitriol: dose inicial de 0,25mcg/dia tomados pela manhã, ajuste subseqüente de acordo com níveis de cálcio. Dose de manutenção:0,5 - 2mcg/dia.

Benefícios esperados com o tratamento clínico Correção da hipocalcemia e melhora dos sintomas a ela
associados.

6.Casos Especiais

O tratamento de pacientes com hipoparatireoidismo durante a gestação e período puerperal requer cuidados especiais. O principal risco para o feto de gestantes com hipoparatireoidismo ou pseudohipoparatireoidismo é o desenvolvimento de hiperparatireoidismo secundário e desmineralização óssea.9 Em modelo animal foi demonstrado aumento da contratilidade uterina, o que poderia aumentar o risco de aborto ou trabalho de parto prematuro.10,11 A revisão da literatura mostra que a maior experiência relatada de uso durante a gestação é do calcitriol.12-14 Ao longo da gestação ocorre necessidade de aumento da dose do calcitriol para a manutenção dos níveis de cálcio no limite inferior da normalidade.9 Em modelo animal o uso de doses de calcitriol de 4 a 15 vezes a dose recomendada mostrou efeito teratogênico.15 Nas doses recomendadas o uso do calcitriol é considerado como categoria C de risco na gestação.15,16 Após o parto, a dose deverá ser reajustada de acordo com os níveis de cálcio. Em relação à amamentação, apenas uma pequena quantidade dos metabólitos da vitamina D aparece no leite humano.15 O uso destes medicamentos em altas doses durante a amamentação deverá ser avaliado pelo médico considerando riscos e benefícios do tratamento. 16

A determinação do magnésio sérico é particularmente importante nos pacientes desnutridos, alcoólatras e diabéticos, pois nesses pacientes as medidas para correção da hipocalcemia são insuficientes enquanto não houver correção dos níveis de magnésio.17-19

7.Monitorização

O tratamento deve corrigir os sintomas da hipocalcemia e manter os níveis de cálcio no limite inferior da normalidade. Os principais efeitos adversos do tratamento são a hipercalcemia e a hipercalciúria, que pode levar a litíase renal, nefrocalcinose e insuficiência renal crônica.15 O uso concomitante de diuréticos tiazídicos aumenta o risco de hipercalcemia. Sintomas de hipercalcemia incluem poliúria, anorexia, náuseas, vômitos, fadiga, confusão mental e coma. Durante a fase inicial do tratamento, que usualmente ocorre em ambiente hospitalar, deve-se realizar medida dos níveis de cálcio pelo menos 2 vezes por semana até sua estabilização. Posteriormente os níveis de cálcio devem ser medidos ao final do primeiro mês e a cada 3 meses. Dosagens de PTH e calciúria de 24 horas devem ser realizadas no final do primeiro mês e após a cada 3 meses.

8.Termo de Consentimento Informado

É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso dos medicamentos preconizados neste Protocolo, o que deverá ser formalizado por meio da assinatura de Termo de Consentimento Informado.

Observação: os medicamentos que estão indicados neste protocolo e que não constam no título e no item “apresentações disponíveis” não fazem parte do elenco do Programa de Medicamentos Excepcionais, podendo ser obtidos através de outras estratégias de assistência farmacêutica no setor público.

9. Referências Bibliográficas

1.Bringhurst FR, Demay MB, Kronenberg HM. Hormones and disorders of mineral metabolism. In: Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR. Williams Textbook of Endocrinology. 9.ed. Philadelphia:WB Saunders Company. 1998. p. 1155-1209.

2.Marx SJ. Hyperparathyroid and hypoparathyroid disorders. N Engl J Med. 2000;343:1863-1875.

3.Wallach JB. Interpretation of Diagnostic tests. 7.ed. Boston: Little,Brown Company. 2000.

4.Rizzoli R, Bonjour JP. Vitamin D treatment of hypoparathyroid patients. Eur J Endocrinol. 1997;136:25-27.

5.Russel RGG, Smith R, Walton RJ et al. 1,25-dihydroxycholecalciferol and 1- alpha -hydroxycholecalciferol in hypoparathyroidism. Lancet. 1974;2:14-17.

6.Mortensen L, Hyldstrup L, Charles P. Effect of vitamin D treatment in hypoparathyroidpatients: a study on calcium, phosphate and magnesium homeostasis. Eur J Endocrinol.1997;136:52-60.

7.Brickman AS, Coburn JW, Friedman GR, Okamura WH, Massry SG, Norman AW. Comparison of effects of 1- -hydroxyvitamin D3 and 1,25-dihidroxy-vitamin D3 in man. J Clin Invest. 1976;57:1540-1547.

8.Haussler MR, Cordy PE. Metabolites and analogues of vitamin D. JAMA. 1982;247:841-844.

9.Pitkin RM. Calcium metabolism in pregnancy and the perinatal period: a review. Am J Obstet Gynecol. 1985;151:99-109.

10.Abe Y. Effects of changing the ionic environmement on passive and active membrane properties of pregnant rat uterus. J Physiol. 1971;214:173-190.

11.Eastell R, Edmonds CJ, Chayal RCS, McFadyen IR. Prolonged Hypoparathyroidism presenting eventually as second trimester abortion. BMJ. 1985;291:955-956.

12.Salle BL, Berthezone F, Glorieux FH et al. Hypoparathyroidism during pregnancy: treatment with calcitriol. J Clin Endocrinol Metab. 1981;52:810-813.

13.Marx SJ, Swart EG, Hamstra AJ, Deluca HF. Normal intrauterine development of the fetus of a woman receiving extraordinarily high doses of 1,25,dihydroxivitamin D. J Clin Endocrinol Metab. 1980;51:1138-1142.

14.Callies F, Arlt W, Scholz HJ, Reincke M, Allolio B. Management of hypoparathyroidism during pregnancy - report of twelve cases. Eur J Endocrinol. 1998;139:284-289.

15.USP DI 2003 - Information for Health Care Professional. 22 ed. Englewwod:Micromedex Inc. 2003.

16.Drug Facts and Comparisons 2002. 56 ed. St Louis:Facts and Comparisons,2002.

17.Robert B. Wilson, et al. Hypomagnesemia and Hypocalcemia after Thyroidectomy: Prospective Study. World J Surg. 2000;24: 722-726.

18.Yokota K. Diabetes mellitus and magnesium. Clin Calcium. 2005 Feb;15(2):203-12.

19.Mouw DR, Latessa RA. What are the causes of hypomagnesemia? J Fam Pract. 2005 Feb;54(2):174-6.

TERMO DE CONSENTIMENTO INFORMADO ALFACALCIDOL E CALCITRIOL

Eu,.............................................................................................................., (nome do(a) paciente), abaixo identificado(a) e firmado(a), declaro ter sido informado(a) claramente sobre todas as indicações, contra-indicações, principais efeitos colaterais e riscos relacionados ao uso dos medicamentos alfacalcidol ou calcitriol indicados para o tratamento do hipoparatireoidismo.

Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-me a devolvê-lo caso o tratamento seja interrompido.

Os termos médicos foram explicados e todas as minhas dúvidas foram esclarecidas pelo médico ..............................................................................................................(nome do médico que prescreve).

Expresso também minha concordância e espontânea vontade em submeter-me ao referido tratamento, assumindo a responsabilidade e os riscos por eventuais efeitos indesejáveis.

Assim, declaro que:

Fui claramente informado (a) de que o medicamento que passo a receber pode trazer os seguintes benefícios:

·correção da hipocalcemia e melhora dos sintomas a ela associados.

Fui também claramente informado (a) a respeito dos potenciais efeitos colaterais, contra-indicações e riscos:

·medicamentos classificados na gestação como categoria C (estudos em animais mostraram anormalidades nos descendentes, porém não há estudos em humanos; o risco para o bebê não pode ser descartado, mas um benefício potencial pode ser maior que os riscos); ·os efeitos colaterais já relatados para alfacalcidol e calcitriol são os seguintes: hipercalcemia caracterizada por dor óssea, prisão de ventre, diarréia, secura da boca, dor de cabeça, sede intensa, aumento da freqüência ou da quantidade de urina, perda do apetite, gosto metálico, dor muscular, náuseas, vômitos, cansaço e fraqueza. Efeitos crônicos podem incluir conjuntivite, diminuição da libido, irritabilidade, calcificação ectópica, coceiras, infecções do trato urinário, febre alta, aumento da pressão arterial, batimentos cardíacos irregulares, aumento da sensibilidade dos olhos à luz ou irritação, hiperfosfatemia, hipercolesterolemia, aumento das enzimas pancreáticas,
perda de peso, pancreatite e psicose que é o sintoma mais raro;

·medicamento é contra-indicado em casos de hipersensibilidade (alergia) conhecida ao fármaco, hipercalcemia, hipervitaminose D e osteodistrofia renal com hiperfosfatemia;

·em relação à amamentação: a segurança para o uso dos medicamentos deve ser avaliada pelo médico assistente considerando riscos e benefícios, visto ser excretado pelo leite materno;

·o risco da ocorrência de efeitos adversos aumenta com a superdosagem.

Estou ciente de que posso suspender o tratamento a qualquer momento, sem que este fato implique qualquer forma de constrangimento entre mim e meu médico, que se dispõe a continuar me tratando em quaisquer circunstâncias.

Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a fazer uso de informações relativas ao meu tratamento desde que assegurado o anonimato.

Declaro ter compreendido e concordado com todos os termos deste Consentimento Informado.

Assim, o faço por livre e espontânea vontade e por decisão conjunta, minha e de meu médico. O meu tratamento constará do seguinte medicamento:

alfacalcidol

calcitriol

Observações:

a) O preenchimento completo deste Termo e sua respectiva assinatura são imprescindíveis para o fornecimento do medicamento.

b) Este Termo será preenchido em duas vias, ficando uma arquivada na farmácia responsável pela dispensação do medicamento e a outra será entregue ao paciente.