PORTARIA Nº 72, DE 1º DE NOVEMBRO DE 2006

O Secretário de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos, no uso de suas atribuições legais,

Considerando a necessidade de estabelecer o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Síndrome de Turner, que contenha critérios de diagnóstico e tratamento, racionalize a dispensação dos medicamentos preconizados para o tratamento da doença, regulamente suas indicações e seus esquemas terapêuticos e estabeleça mecanismos de acompanhamento de uso e de avaliação de resultados, garantindo assim a prescrição segura e eficaz;

Considerando a Consulta Pública GM/MS nº 5, de 13 de julho de 2004, a que foi submetido o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas - Síndrome de Turner, que promoveu ampla discussão e possibilitou a participação efetiva da comunidade técnico científica, sociedades médicas, profissionais de saúde e gestores do SistemaÚnico de Saúde na sua formulação, resolve:

Art. 1º - Aprovar o PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS - SÍNDROME DE TURNER, na forma do Anexo desta Portaria.

§ 1º - Este Protocolo, que contém o conceito geral da doença, os critérios de inclusão/exclusão de pacientes no tratamento, critérios de diagnóstico, esquema terapêutico preconizado e mecanismos de acompanhamento e avaliação deste tratamento, é de caráter nacional, devendo ser utilizado pelas Secretarias de Saúde dos estados, do Distrito Federal e dos municípios, na regulação da dispensação dos medicamentos nele previstos.

§ 2º - As Secretarias de Saúde que já tenham definido Protocolo próprio com a mesma finalidade, deverão adequá-lo de forma a observar a totalidade dos critérios técnicos estabelecidos no Protocolo aprovado pela presente Portaria;

§ 3º - É obrigatória a observância deste Protocolo para fins de autorização e dispensação dos medicamentos nele previstos;

§ 4º - É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso dos medicamentos preconizados para o tratamento da Síndrome de Turner, o que deverá ser formalizado através da assinatura do respectivo Termo de Consentimento Informado, conforme o modelo integrante do Protocolo.

Art. 2º - Esta Portaria entra em vigor na data de sua publicação, revogadas as disposições em contrário

MOISÉS GOLDBAUM

 

ANEXO

PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS SÍNDROME DE TURNER SOMATROPINA

1.INTRODUÇÃO

A Síndrome de Turner é a anormalidade dos cromossomos sexuais mais comum nas mulheres, ocorrendo em 1 a cada 1500 - 2500 crianças do sexo feminino nascidas vivas.1 A constituição cromossômica pode ser ausência de um cromossomo X (cariótipo 45,X), mosaicismo cromossômico (cariótipo 45,X/46,XX), além de outras anomalias estruturais do cromossomo X.

As anormalidades típicas da Síndrome de Turner incluem baixa estatura, disgenesia gonadal, pescoço alado, linha posterior de implantação dos cabelos baixa, fácies incomum, tórax alargado com aumento da distância entre os mamilos, linfedema, cúbito valgo, tireoidite reoidite com ou sem hipotireoidismo, anormalidades renais, cardiovasculares, auditivas e deficiência cognitiva em algumas atividades, embora a inteligência média seja considerada normal.2

Baixa estatura é o achado mais comum da Síndrome de Turner. Caracteristicamente há um retardo leve do crescimento na fase intrauterina, redução progressiva da velocidade de crescimento durante a infância e uma marcada ausência de crescimento na fase puberal.3 Pacientes com Síndrome de Turner não tratadas apresentam uma altura média na idade adulta de 136 a 147 cm.4

2.CLASSIFICAÇÃO - CID 10

·Q96.0 Cariotipo 45,X

·Q96.1 Cariotipo 46,X iso

·Q96.2 Cariotipo 46,X com cromossomo sexual anormal, salvo iso

·Q96.3 Mosaicismo cromossômico, 45, X/46, XX ou XY

·Q96.4 Mosaicismo cromossômico, 45, X/outras linhagens celulares com cromossomo sexual anormal

·Q96.8 Outras variantes da síndrome de Turner

3.DIAGNÓSTICO

O diagnóstico da Síndrome de Turner deve ser considerado quando da presença dos achados descritos na Introdução. O diagnóstico definitivo requer a realização de um cariótipo.

4.CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

Pacientes com diagnóstico de Síndrome de Turner, idade mínima de 2 anos e altura inferior ao percentil 5 da altura prevista para a idade, conforme a curva do National Center for Health Statistics (NCHS), adotada pelo Ministério da Saúde seguindo a recomendação da Organização Mundial da Saúde.

5.CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

Deverão ser excluídos do protocolo pacientes com qualquer uma das condições abaixo:

·radiografia de mão e punho com idade óssea maior que 12 anos;

·doença neoplásica ativa;

·anomalias congênitas renais e cardiovasculares não corrigidas;

·doença aguda grave;

·hipertensão intracraniana benigna;

·retinopatia diabética proliferativa ou pré-proliferativa.

Em caso de doença neoplásica, o tratamento com somatropina somente poderá ser utilizado após liberação documentada por oncologista, decorridos 2 anos do tratamento e remissão completa da doença.5 Em caso de anomalias congênitas que necessitem correção cirúrgica, o tratamento deverá ser protelado ou interrompido o tempo necessário para que as correções sejam realizadas e o paciente se recupere.

Em caso de doença aguda grave, o tratamento deverá ser interrompido por um a dois meses ou até que haja recuperação do paciente.

6.CENTROS DE REFERÊNCIA

Recomenda-se a criação de centros de referência cadastrados pelo Gestor Estadual para avaliação diagnóstica e acompanhamento terapêutico por geneticistas, pediatras e endocrinologistas, cuja avaliação periódica será considerada como indispensável para a dispensação dos medicamentos.

7.TRATAMENTO

Os mecanismos que determinam a baixa estatura nas pacientes com Síndrome de Turner ainda não são completamente entendidos.

Não há deficiência de hormônio do crescimento. Provavelmente o que ocorre é uma falha na resposta à ação do hormônio do crescimento combinada com displasia esquelética.6 A somatropina, forma biossintética do hormônio de crescimento, está disponível desde 1985 e tem sido utilizada no tratamento de diferentes causas de baixa estatura, inclusive Síndrome de Turner. 7, 8 Como não há uma deficiência do hormônio, foram estudados os efeitos da administração de doses suprafisiológicas de somatropina nos pacientes com Síndrome de Turner.

Existem evidências de que o uso da somatropina aumenta significativamente a velocidade de crescimento e a altura final de pacientes com Síndrome de Turner. Ensaios clínicos randomizados, embora caracterizados por limitações metodológicas, compararam o uso de somatropina a placebo ou não tratamento.9, 10 Os resultados mostraram aumento na altura de 6,8 ± 1,1 cm comparado a 4,2 ± 1,1 cm no grupo placebo ao longo de 18 meses; após este período todos os pacientes receberam somatropina e apresentaram ao final do estudo uma melhora de 1,3 desvios padrão em relação à altura no início do estudo.9 Em outro trabalho houve aumento da velocidade de crescimento em 1 ano de 3,8 ± 1,1 cm para 6,6 ± 1,2 cm.10 Estudos observacionais mostraram aumento na altura final em média de 5,7 cm.11-15 O principal fator preditivo de melhor resposta é a idade de início do tratamento, com melhores resultados com o início do tratamento mais precoce.6 Estudos que avaliaram o impacto do tratamento sobre qualidade de vida e variáveis neuropsicológicas apresentaram resultados controversos.16-17 O conjunto dos estudos sobre uso de somatropina em pacientes com Síndrome de Turner apresenta grande variabilidade em termos de protocolo de tratamento, dose, idade de início, uso concomitante de estrógeno ou esteróide anabolizante. A terapia com estrógeno, que deve ser empregada para o desenvolvimento de caracteres sexuais secundários nas pacientes com Síndrome de Turner, diminui a resposta à somatropina. O início da terapia com estrógeno deve ser definido de modo a evitar o efeito negativo sobre o crescimento e proporcionar a indução da puberdade em idade adequada.18, 19

7.1 Fármacos e esquema de administração Somatropina 0,045-0,050mg/kg/dia administrados via subcutânea à noite 6-7 vezes/semana.20 As apresentações comerciais disponíveis no Programa de Medicamentos Excepcionais são de 4 e 12UI por frasco ampola. A fórmula de conversão é: 3UI equivalem a 1mg. Existem apresentações comerciais com volumes de diluente diferentes para a mesma dose de hormônio, o que deverá ser observado quando da prescrição e orientação ao paciente.

7.2 Benefícios esperados com o tratamento clínico Aumento da altura e velocidade de crescimento.

7.3 Tempo de tratamento - critérios de interrupção O tratamento com somatropina deverá ser interrompido nas seguintes situações:

·falha de reposta ao tratamento, definida como aumento da velocidade de crescimento no primeiro ano de tratamento inferior a 50 % da velocidade de crescimento prévia;

·velocidade de crescimento menor do que 2 cm/ano;

·idade óssea superior a 12 anos.

8.MONITORIZAÇÃO

A monitorização do tratamento com somatropina deverá ser realizada a partir de consultas clínicas com aferição das medidas antropométricas a cada 6 meses. A resposta ao tratamento deve ser acompanhada pelas curvas de altura de Lyon, específicas para Síndrome de Turner.21 Exames laboratoriais para avaliação da glicemia de jejum e função tireoidiana devem ser realizados a cada 6 meses.

Exame radiológico para avaliação da idade óssea deverá ser realizado anualmente. Recomenda-se a realização de exame complementar IGF-1 (fator de crescimento insulina símile) a cada 6 meses.

A somatropina é considerada um medicamento seguro, com raros efeitos colaterais graves. Deve-se atentar para o risco de desenvolvimento de intolerância à glicose, hipotireoidismo e hipertensão intracraniana benigna.22

9.TERMO DE CONSENTIMENTO INFORMADO

É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso do medicamento preconizado neste Protocolo, o que deverá ser formalizado por meio da assinatura de Termo de Consentimento Informado.

10.REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1.Saenger P. Turner´s Syndrome. N Engl J Med 1996;335:1749-1754.

2.Nussbaum RL, McInnes RR, Willand HF. Thompson & Thompson Genetics in Medicine. 6.ed. Philadelphia:WB Saunders Company. 2001.

3.Saenger P, Wikland KA, Conway GS et al. Recommendations for the Diagnosis and Management of Turner Syndrome. J Clin Endocrionol Metab. 2001;86:3061-3069.

4.Rochiccioli P, Malpuech G, Colle M et al. Study of final height in Turner´s syndrome: ethnic and genetic influences. Acta Paediatrica 1994;83(3):305-308.

5.Drug and Therapeutics Committee of the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society. 1995 Guidelines for the use of growth hormone in children with short stature: a report by the Drug and Therapeutics Committee of the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society. J Pediatr. 1995;127:857-867.

6.Gault EJ, Donaldson MDC. Efficacy of growth hormone therapy in Turner´s Syndrome. http:bspe.shef.ac.uk (acessado em 13/06/2003).

7.Cave CB, Bryant J, Milne R. Recombinant growth hormone in children and adolescents with Turner´s syndrome (protocol for a Cochrane review). In: The Cochrane Library, issue 1, 2003.Oxford: Update Software.

8.American Associaton of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for growth hormone use in adults and children - 2003 update. Endocr Pract. 2003;9(1):65-76.

9.Quigley CA, Crowe BJ, Anglin DG, Chipman JJ and the US Turner Syndrome Study Group. Growth hormone and low dose estrogen in Turner Syndrome: results of a Unitad States Multi-Center Trial to near-final height. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:2033- 2041.

10.Rosenfeld RG. Acceleration of growth in Turner Syndrome patients treated with growth hormone: summary of three years results. J Endocrinol Invest 1989;12(suppl 3):49-51.

11.Guyda HJ. Four decades of growth hormone therapy for short children: what have we achieved. J Clin Endocr Metab 1999;84(12):4307-4316.

12.Van den Broeck J, Massa GG, Atanasio A et al. Final height after long-term growth hormone treatment in Turner syndrome.J Pediatr 1995;127(5):729-735.

13.Taback SP, Collu R, Deal CL et al. Does growth hormone supplementation affect adult height in Turner´s syndrome? Lancet 1996;348:25-27.

14.Rosenfeld RG, Attie KM, Frane J et al. Growth hormone therapy of Turner´s syndrome: beneficial effect on adult height. J Pediatr 1998;132(2)319-324.

15.Plotnick L, Attie KM, Blethen SL, Sy JP. Growth hormone treatment of girls with Turner Syndrome: the National Cooperative Growth Study Experience. Pediatrics 1998;102(2):479- 481.

16.Rovet J, Holland J. Psychological aspects of the Canadian randomized controlled trial of human growth hormone and low dose
ethinyl estradiol in children with Turner Syndrome. Hormone Research 1993;39:60-64.

17.Ross JL, Feuillan P, Kushner H, Roeltgen D, Cutler GB. Abscense of growth hormone effects on cognitive function in girls with Turner Syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:1814- 1817.

18.Chernausek SD, Attie KM Cara J Rosenfeld RG, Frane J and the Genentech Collaborative Study Group. Growth hormone therapy of Turner Syndrome: the impact of age of estrogen replacement on final height. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2439-2445.

19.Van Pareren YK, Keizer-Schrama SMPF, Stijnen T et al. Final height in girls with Turner Syndrome after long term growth hormone treatment in three dosages and low dosage estrogens. J Clin Endocrionol Metab. 2003;88:1119-1125.

20.National Institute for Clinical Excellence. Guidance on the use of human growth hormone (somatropin) in children with growth failure. Technology Appraisal Guidance No. 42. May 2002. Disponível em: www.nice.org.uk.

21.Lyon AJ, Preece MA, Grant DB. Growth curve for girls with Turner Syndrome. Arch Dis Child. 1988;60:932. 22.Drug Facts and Comparisons 2002. 56 ed. St Louis:Facts and Comparisons,2002.

TERMO DE CONSENTIMENTO INFORMADO SOMATROPINA

Eu,
......................................................................................................., (nome do(a) paciente), abaixo identificado(a) e firmado(a), declaro ter sido informado(a) claramente sobre todas as indicações, contra-indicações, principais efeitos colaterais e riscos relacionados ao uso do medicamento somatropina indicado para o tratamento da síndrome de Turner.

Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-me a devolvê-lo caso o tratamento
seja interrompido.

Os termos médicos foram explicados e todas as minhas dúvidas foram esclarecidas pelo médico ............................................................................................. (nome do médico que prescreve).

Expresso também minha concordância e espontânea vontade em submeter-me ao referido tratamento, assumindo a responsabilidade e os riscos por eventuais efeitos indesejáveis decorrentes.

Assim, declaro que:

Fui claramente informado(a) que o medicamento pode trazer os seguintes benefícios:

· aumento da altura e velocidade de crescimento.

Fui também claramente informado(a) a respeito dos potenciais efeitos colaterais, contra-indicações e riscos:

·medicamento classificado na gestação como categoria C (estudos em animais mostraram anormalidades nos descendentes, porém não há estudos em humanos; o risco para o bebê não pode ser descartado, mas um benefício potencial pode ser maior que os riscos);

·a segurança para o uso da somatropina durante a amamentação ainda não foi estabelecida;

·os efeitos colaterais já relatados são os seguintes: otite média ou outras doenças de ouvido, reações alérgicas, raramente pode
ocorrer formação de anticorpos específicos contra somatropina, hipertensão intracraniana com alterações da visão, dores de cabeça, náuseas e vômitos, lipodistrofia ou dor no local da injeção, pancreatite, ginecomastia, dor muscular, dor nas articulações, edema periférico, cansaço, fraqueza, hiperglicemia e intolerância à glicose, queimação local, inflamação, hipotireoidismo, síndrome de túnel do carpo.

·medicamento está contra-indicado em casos de hipersensibilidade (alergia) conhecida ao fármaco;

·o risco da ocorrência de efeitos adversos aumenta com a superdosagem;

Estou ciente de que posso suspender o tratamento a qualquer momento, sem que este fato implique qualquer forma de constrangimento entre mim e meu médico, que se dispõe a continuar me tratando em quaisquer circunstâncias.

Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a fazer uso de informações relativas ao meu tratamento desde que assegurado o anonimato.

Declaro ter compreendido e concordado com todos os termos deste Consentimento Informado.

Assim, o faço por livre e espontânea vontade e por decisão conjunta, minha e de meu médico.

Paciente:
R.G. do paciente:
Sexo: Masculino ( ) Feminino ( )						Idade do Paciente:
Endereço:
Cidade:	CEP:		Telefone: ( )
Responsável Legal (quanto for o caso):
R.G do responsável legal:
____________________________________________ Assinatura do Paciente ou Responsável
Médico Responsável:				CRM:
Endereço do Consultório:
Cidade:		CEP:	Telefone: ( )
____________________________ Assinatura e Carimbo do Médico			_______/_______/__________ Data

Observações:

a) O preenchimento completo deste Termo e sua respectiva assinatura são imprescindíveis para o fornecimento do medicamento.

b) Este Termo será preenchido em duas vias, ficando uma arquivada na farmácia responsável pela dispensação do medicamento e a outra será entregue ao paciente.