PORTARIA Nº 76, DE 1º- DE NOVEMBRO DE 2006

O Secretário de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos, no uso de suas atribuições legais,

Considerando a necessidade de estabelecer o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Hiperprolactinemia, que contenha critérios de diagnóstico e tratamento, racionalize a dispensação dos medicamentos preconizados para o tratamento da doença, regulamente suas indicações e seus esquemas terapêuticos e estabeleça mecanismos de acompanhamento de uso e de avaliação de resultados, garantindo assim a prescrição segura e eficaz;

Considerando a Consulta Pública GM/MS no- 4, de 15 de setembro de 2003, a que foi submetido o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas - Hiperprolactinemia, que promoveu ampla discussão e possibilitou a participação efetiva da comunidade técnico científica, sociedades médicas, profissionais de saúde e gestores do Sistema Único de Saúde na sua formulação, resolve:

Art. 1o- - Aprovar o PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS - HIPERPROLACTINEMIA, na forma do Anexo desta Portaria.

§ 1o- - Este Protocolo, que contém o conceito geral da doença, os critérios de inclusão/exclusão de pacientes no tratamento, critérios de diagnóstico, esquema terapêutico preconizado e mecanismos de acompanhamento e avaliação deste tratamento, é de caráter nacional, devendo ser utilizado pelas Secretarias de Saúde dos estados, do Distrito Federal e dos municípios, na regulação da dispensação dos medicamentos nele previstos.

§ 2o- - As Secretarias de Saúde que já tenham definido Protocolo próprio com a mesma finalidade, deverão adequá-lo de forma a observar a totalidade dos critérios técnicos estabelecidos no Protocolo aprovado pela presente Portaria;

§ 3o- - É obrigatória a observância deste Protocolo para fins de autorização e dispensação dos medicamentos nele previstos;

§ 4o- - É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso dos medicamentos preconizados para o tratamento da Hiperprolactinemia, o que deverá ser formalizado através da assinatura do respectivo Termo de Consentimento Informado, conforme o modelo integrante do Protocolo.

Art. 2o- - Esta Portaria entra em vigor na data de sua publicação, revogadas as disposições em contrário

MOISÉS GOLDBAUM

ANEXO

PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS HIPERPROLACTINEMIA BROMOCRIPTINA E CABERGOLINA

1. INTRODUÇÃO

A prolactina é um hormônio que tem como função principal a indução e manutenção da lactação.1 Durante a lactação, os níveis de prolactina se elevam e, juntamente com outros hormônios (estrógeno, progesterona, hormônio tireoideo, cortisol e insulina), estimulam o epitélio mamário a proliferar e induzir a síntese de leite. Tem sua secreção controlada por inibição tônica da dopamina, agindo em receptores D2 nos lactotropos. A biosíntese e secreção são estimuladas por peptídeos hipotalâmicos, especialmente TRH e VIP (vasoactive intestinal peptide). Vários agentes farmacológicos são, também, capazes de estimular a secreção de prolactina (vide Quadro I). Altos níveis de estrógeno e progesterona inibem a lactação durante a gestação e sua queda após o parto permite sua ocorrência. Vias neurais levando a secreção de ocitocina fornecem o reflexo let-down que induz a lactação com a sucção. O papel fisiológico da prolactina em outros tecidos não é completamente compreendida.2

As manifestações clínicas da hiperprolactinemia são relativamente poucas e usualmente de fácil detecção. Os sintomas são típicos em homens e mulheres pré-menopáusicas mas não em mulheres pós-menopáusicas.

Mulheres pré-menopáusicas - Hiperprolactinemia nestas mulheres causa hipogonadismo, manifesto por infertilidade, oligomenorréia ou amenorréia3, e galactorréia.

Aproximadamente 10% a 20% dos casos de amenorréia são devidos a hiperprolactinemia. O mecanismo proposto inclui a inibição do LH e possivelmente do FSH via inibição do GnRH.

As manifestações clínicas correlacionam-se com a intensidade da elevação hormonal:

·Concentrações de prolactina acima de 100ng/ml tipicamente associam-se com hipogonadismo, secreção subnormal de estradiol e suas conseqüências (amenorréia, galactorréia e secura vaginal).

·Elevações moderadas de prolactina (entre 50ng/ml e 100ng/ml) causam amenorréia ou oligomenorréia.

·Pequenas elevações de prolactina (entre 20ng/ml e 50ng/ml) podem causar apenas secreção insuficiente de progesterona e, assim, uma fase lútea curta no ciclo menstrual. Pode ocorrer infertilidade mesmo sem alterações significativas do ciclo menstrual.

As mulheres que apresentem amenorréia e hiperprolactinemia apresentam densidade mineral óssea inferior quando comparadas
com mulheres normais ou com mulheres com hiperprolactinemia, mas sem alteração da menstruação.3

Galactorréia pode ser uma manifestação clínica, embora pacientes com esta manifestação possam apresentar níveis normais de prolactina1 e um número significativo de pacientes com hiperprolactinemia não apresentam galactorréia.1

Mulheres pós-menopáusicas - Uma vez que estas mulheres, por definição, já são hipoestrogênicas, esta situação não muda. Da mesma forma, galactorréia pode não ocorrer devido ao hipoestrogenismo. Nestas pacientes a hiperprolactinemia é reconhecida clinicamente somente nos raros casos em que o adenoma lactotrófico cresce causando cefaléia ou alterações visuais.

Homens - Em homens, a hiperprolactinemia causa hipogonadismo hipogonadotrófico, manifesto por diminuição da libido, impotência, infertilidade, ginecomastia ou, raramente, galactorréia3. Assim como nas mulheres pré-menopáusicas, há correlação entre as manifestações e os níveis de prolactina.

·Hipogonadismo hipogonadotrófico: hiperprolactinemia causa diminuição da secreção de testosterona que não se associa a aumento no LH. Como nas mulheres, o efeito da prolactina parece ocorrer a nível hipotalâmico e hipofisário. As manifestações são as mesmas das causadas por outras formas de hipogonadismo: diminuição da energia e da libido em curto prazo e, em longo prazo, diminuição de massa muscular, de pêlos e desenvolvimento de osteoporose.

·Impotência: o mecanismo de seu desenvolvimento parece ser independente do hipogonadismo, uma vez que a administração de testosterona não reverte a impotência, mas a correção da hiperprolactinemia o faz.

·Infertilidade: embora o decréscimo do LH e possivelmente do FSH possa levar a infertilidade, hiperprolactinemia não é um achado comum entre homens que se apresentem para avaliação por infertilidade.

·Galactorréia: o desenvolvimento de galactorréia é ainda mais incomum em homens do que em mulheres, uma vez que o tecido glandular não é sensibilizado para a prolactina.

Perda de massa óssea e osteoporose ocorrem tanto em homens4,5 quanto em mulheres que apresentam irregularidade menstrual.5 Di Somma e colaboradores4 encontraram uma correlação inversa entre densidade mineral óssea e níveis de prolactina. Nas mulheres que apresentam ciclos menstruais normais, não ocorre perda de massa óssea.3

Frente a uma determinação de prolactina elevada no soro, o próximo passo é determinar sua causa. A avaliação inicia por exclusão de causa farmacológica ou extrapituitária de hiperprolactinemia e avaliação neurorradiológica da região hipotalâmico-hipofisária. O achado de uma massa tumoral (adenoma lactotrofo) e suas características classificam o paciente como portador de microadenomas - aqueles com menos de 1cm de diâmetro - e macroadenomas - aqueles com 1cm ou mais de diâmetro - tendo importância terapêutica. A história clínica deve indagar sobre gravidez, uso de medicamentos que possam causar hiperprolactinemia, sintomas visuais e de cefaléia. O exame físico deve procurar por sintomas de uma síndrome de compressão do quiasma óptico (perda de campo visual, por exemplo).

Se uma lesão é demonstrada na região da sela túrcica, outros hormônios pituitários também devem ser avaliados.

Etiologia

O microadenoma ou a hiperplasia hipofisária são as causas de hiperprolactinemia na maioria dos pacientes. Em mais de 30% das mulheres com hiperprolactinemia a avaliação por imagem demonstra adenoma. Microadenomas raramente evoluem para macroadenomas.1

Uma situação clínica que pode levar ao diagnóstico de hiperprolactinemiaé a chamada macroprolactinemia. Trata-se da ocorrência de agregados de prolactina glicosilada circulantes. Em algumas séries esta situação ocorre em até 10% dos casos de hiperprolactinemia. 6 Este diagnóstico deve ser sempre considerado frente a hiperprolactinemia sem disfunção gonadal ou a refratariedade ao tratamento.

Em geral, macroprolactinemia não necessita de tratamento.

Outras causas de hiperprolactinemia, como uso de medicamentos antipsicóticos3,7 e transtornos endócrinos3, são descritas no item de diagnóstico diferencial (3.3.).

2. CLASSIFICAÇÃO CID 10

E22.1 Hiperprolactinemia

3. DIAGNÓSTICO

3.1.Diagnóstico Clínico

Em mulheres, o diagnóstico deve ser suspeitado frente a ocorrência de distúrbios menstruais, particularmente oligomenorréia e amenorréia, puberdade tardia, infertilidade ou galactorréia.1 Em homens com sintomas de hipogonadismo, impotência ou infertilidade
deve-se considerar o diagnóstico.1

3.2.Diagnóstico Laboratorial

T4 e TSH: em todos os pacientes com sintomatologia relacionada à hiperprolactinemia deve ser sempre excluída a presença de hipotireodismo primário através das dosagens de T4 e TSH, antes ou concomitante à dosagem da prolactina.

Concentração de prolactina de soro: os níveis normais de prolactina no soro são de 5ng/ml a 27ng/ml.1 A prolactina é secretada
de forma pulsátil, ocorrendo cerca de 14 pulsos em 24 horas durante a fase folicular avançada e 9 pulsos durante a fase lútea avançada.1,5 Concentrações de prolactina no soro podem aumentar ligeiramente durante sono, exercício extremo e, ocasionalmente, tensão emocional ou física, intensa excitação dos mamilos e refeições com alto teor de proteína.1 Devido a esta variação, níveis elevados de prolactina devem ser sempre confirmados por repetição do exame.1

Um valor ligeiramente elevado (21ng/nl a 40ng/ml) deve ser confirmado antes do paciente ser considerado como portador de hiperprolactinemia.

Níveis de prolactina entre 20ng/ml e 200ng/ml podem ser encontrados em qualquer causa de hiperprolactinemia; níveis acima de 200ng/ml usualmente indicam a presença de um adenoma lactotrófico.

Pesquisa de macroprolactina: Em pacientes com hiperprolactinemia cuja sintomatologia não é bem estabelecida ou nos quais se obteve uma medida de prolactina elevada na ausência de sintomatologia, deve se proceder a pesquisa de macroprolactina através da medida da prolactina antes e após precipitação com polietilenoglicol.

Se esta pesquisa demonstrar uma percentagem significativa de macroprolactina, ela deve ser confirmada pela cromatografia do soro do paciente.8,9 Exames de imagem: pacientes com etiologia claramente identificável (por medicamentos ou fisiológica) podem não necessitar exame de imagem. Avaliação por tomografia computadorizada ou ressonância nuclear magnética da hipófise permite o diagnóstico de adenoma hipofisário.1

Perimetria e campimetria: em pacientes com macroadenomas hipofisários pode ser necessária a avaliação oftalmológica incluindo a perimetria e a campimetria visual.

3.3.Diagnóstico diferencial

Quadro I - Diagnóstico diferencial de hiperprolactinemia 2,3,5

Doenças hipotalâmico-pituitárias

Prolactinomas

Acromegalia

Tumores pituitários

Craniofaringiomas ou outras neoplasias hipotalâmicas

Tumores metastáticos

Transtornos infiltrativos e inflamatórios (sarcoidose, tuberculose)

Pós-radioterapia Síndrome da sela vazia

Pseudotumor cerebral

Drogas

Antagonistas dopaminérgicos

Antidepressivos tricíclicos

Antipsicóticos

Anti-hipertensivos (metildopa e reserpina)

Verapamil

Estrógenos

Opiáceos

Antagonistas H2

Fisiológico/Metabólicos

Gestação

Hipotireoidismo

Pseusociese

Insuficiência Renal Crônica

Cirrose

Lesão medular

Estimulação mamilar

Exercícios, estresse, intercurso sexual

Idiopática

4. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

Serão incluídos neste protocolo de tratamento pacientes que apresentarem dois dos critérios de inclusão abaixo, sendo o critério (a) necessário:

a)Níveis elevados de prolactina (normal 5-27ng/ml)

b)Exame neurorradiológico demonstrando macroadenoma lactotrofo

c)Exame neurorradiológico demonstrando microadenoma associado à clínica de hipogonadismo

5. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

Serão excluídos deste protocolo de tratamento pacientes que apresentarem qualquer um dos critérios abaixo:

a)hipotireoidismo

b)hiperprolactinemia secundária a drogas

c)gestação

6. TRATAMENTO

Adenomas lactotrofos (prolactinomas) são mais suscetíveis a tratamento farmacológico que qualquer outro tipo de adenoma pituitário graças à disponibilidade de agonistas da dopamina, que normalmente diminuem a secreção e tamanho destes tumores. Para a pequena proporção dos prolactinomas que não respondem a agonistas dopaminérgicos, devem ser usados outros tratamentos.

Há duas indicações principais para o tratamento de pacientes com adenomas lactotrofos: ocorrência de sintomas neurológicos devido ao tamanho do adenoma ou hipogonadismo ou outros sintomas devido a hiperprolactinemia.

Tamanho de adenoma: tratamento é normalmente essencial quando o tumor for grande bastante para causar sintomas neurológicos, como prejuízo visual ou cefaléia.3 Tratamento é normalmente desejável quando o adenoma se estender para fora da sela e elevar o quiasma óptico, ou invadir os seios cavernoso ou esfenoidal ou o clivus; é provável que lesões deste tamanho continuem crescendo e eventualmente causem sintomas neurológicos.

Estudos da história natural de microadenomas demonstram que 95% não aumentam durante quatro a seis anos de observação.10,11 Os 5% que aumentam de tamanho devem ser tratados.

Sintomas de hiperprolactinemia: tratamento de um adenoma lactotrófico é normalmente desejável quando o hiperprolactinemia resultante causar hipogonadismo suprimindo secreção de gonadotropina.3

6.1. Opções terapêuticas

6.1.1. Conduta Expectante

A conduta expectante pode ser uma opção nas mulheres que não desejam engravidar se a função menstrual estiver intacta e não ocorrer osteoporose.1

6.1.2. Agonistas Dopaminérgicos

Agonistas dopaminérgicos são o tratamento de escolha para pacientes com adenomas lactotrofos de todos os tamanhos: estas
drogas diminuem o tamanho e secreção da maioria dos adenomas lactotrofos.1 Outras opções devem ser consideradas para a minoria
dos pacientes cujos adenomas são resistentes a agonistas dopaminérgicos ou que não podem tolerar estas drogas. Alternativa para a
intolerância por via oral é a administração por via vaginal.1,12

Vários agonistas dopaminérgicos já foram testados em pacientes com adenomas lactotrofos:

·Bromocriptina: é um derivado do ergot que tem sido usado há aproximadamente duas décadas para tratamento de hiperprolactinemia.

Deve ser administrado pelo menos duas vezes por dia para ter máximo efeito terapêutico.13

·Cabergolina: é um agonista dopaminérgico administrado uma ou duas vezes por semana. Tem menos tendência para causar náusea que bromocriptina.14,15 Pode ser efetivo em pacientes resistentes a bromocriptina.15

Agonistas dopaminérgicos diminuem secreção de prolactina e reduzem o tamanho do adenoma lactotrofos na maioria dos pacientes1.

Uma revisão de 13 estudos13 mostrou que bromocriptina reduziu a concentração de prolactina no soro a valores normais em 229 de 280 mulheres (82%) com hiperprolactinemia e, em 12 estudos, em 66 de 92 pacientes de pacientes (71%) com macroadenomas lactotrofos.

Outros agonistas dopaminérgicos como cabergolina14-16 e pergolida 17 foram comparados com bromocriptina demonstrando ter efeitos terapêuticos equivalentes; a pergolida, entretanto, não tem liberação do FDA para uso em hiperprolactinemia.18 Pacientes que não respondem a um agonista dopaminérgico podem responder a outro; em um estudo15, por exemplo, metade dos pacientes que não responderam a bromocriptina o fizeram a cabergolina.

Cabergolina pode ser superior a bromocriptina em diminuir a concentração de prolactina no soro.5 Isto foi ilustrado em um estudo de 459 mulheres com hiperprolactinemia e amenorréia que tiveram microadenomas ou nenhuma causa óbvia; a probabilidade de redução da prolactina a níveis normais foi maior nos pacientes tratados com cabergolina (83% contra 52%).14 Em outro estudo envolvendo 455 pacientes (353 mulheres, 102 homens) tratados com cabergolina, concentrações de prolactina no soro caíram ao normal em 86%, incluindo 41 dos 58 pacientes (70%) que eram resistentes a bromocriptina.15

Anormalidades de campo visual desapareceram em 70% dos pacientes que apresentavam anormalidades antes de tratamento; tamanho do tumor pituitário diminuiu em 67% dos 190 pacientes. A dose inicial mediana de cabergolina semanal foi 1mg, e foi reduzida depois a 0,5mg por semana em 25% de pacientes sem aumento em concentrações de prolactina de soro. Di Sarno e colaboradores16 compararam taxas de resistência a cabergolina e a bromocriptina em pacientes com hiperprolactinemia. Após 24 meses, normalização da prolactina e redução da massa tumoral com cabergolina e com bromocriptina ocorreu, respectivamente, em 82,1% e 46,4% dos pacientes com macroadenomas e 90% e 56,8% dos pacientes com microadenomas (P< 0,001).

O efeito sobre tamanho dos adenomas é mais aparente em pacientes com macroadenomas lactotrofos. Um estudo observou uma diminuição em tamanho de tumor em todos os 27 pacientes examinados, com a redução que variou de 10% a mais de 50%19. Porém, uma mais recente revisão demonstrou que 21 de 248 pacientes (8.5%) não apresentaram nenhuma diminuição em tamanho de adenoma com bromocriptina.20

A queda da prolactina no soro acontece tipicamente dentro das primeiras duas a três semanas de terapia com um agonista dopaminérgico 14; em pacientes com macroadenomas, precede sempre qualquer diminuição em tamanho de tumor21. A diminuição do tamanho pode, em muitos pacientes, ser observada dentro de seis semanas depois de iniciado tratamento; em alguns pacientes, porém, uma diminuição não é aparente até o sexto mês19. Estes benefícios acontecem até mesmo em pacientes que apresentavam prejuízo em campos visuais antes de terapia, sendo que no estudo de Colao e colaboradores21, 9 de 10 pacientes apresentaram melhora nos defeitos de campo visual. A visão normalmente começa a melhorar dentro de dias depois do início do tratamento.19

Seguindo a diminuição da prolactina, as funções pituitárias freqüentemente retornam para o normal. Há recuperação da menstruação e fertilidade em mulheres, e de secreção de testosterona, contagem de esperma, e função erétil em homens.13 Pacientes com macroadenomas que apresentem hipotireoidismo e/ou hipoadrenalismo podem também ter um retorno destas funções ao normal.22 Este fato provavelmente decorre da relação entre aumento de pressão na sela e as manifestações clínicas das síndromes de hipopituitarismo. 23

6.1.3. Cirurgia

Cirurgia transfenoidal normalmente tem êxito reduzindo concentrações de prolactina no soro substancialmente em pacientes com adenomas lactotrofos, às vezes para normal.24-27 Porém, cirurgia tem limitações:

·nem todo o tecido de adenoma é retirado em muitos pacientes, particularmente os com macroadenomas. Em um relatório de cirurgia transfenoidal em 100 pacientes com adenomas lactotrofos, 88% desses com concentrações de prolactina no soro pré-operatórias abaixo de 100ng/ml tiveram valores normais depois de cirurgia, comparado com só 50% desses com concentrações pré-operatórias acima de 100 ng/ml.25

·o adenoma e a hiperprolactinemia podem recorrer dentro de vários anos depois de cirurgia1,3,5. Dois estudos avaliaram um total de 55 pacientes que tiveram normalização de concentrações de prolactina no soro logo após cirurgia transfenoidal para um microadenoma lactotrófico: hiperprolactinemia recorreu em 50% após 4 anos e 39% após cinco anos depois de cirurgia nos dois estudos, respectivamente. 26,27 Em outras séries de mulheres, o melhor preditor de cura persistente foi uma concentração de prolactina no soro inferior a 5ng/ml no primeiro dia pós-operatório.24

·o tratamento prévio com agonista dopaminérgico pode dificultar o procedimento cirúrgico pelo desenvolvimento de fibrose local.1,28

6.1.4. Terapia de Radiação

Radiação diminui o tamanho e secreção de adenomas lactotrofos, mas a queda na secreção de prolactina acontece tão lentamente que a concentração de soro ainda pode ser elevada muitos anos depois de tratamento.5,29 Um estudo avaliou 34 pacientes com adenomas lactotrofos ou adenomas lactotrofos-somatotróficos que foram tratados através de radioterapia; poucos apresentaram normalização de prolactina no soro mesmo após dez anos depois de terapia.29

Por conseguinte, radiação é usada para prevenir recrescimento de tumor residual em um paciente com um volumoso macroadenoma depois de cirurgia transfenoidal. Não deve ser usado para o tratamento primário de pacientes com macroadenomas ou para pacientes com microadenomas em qualquer situação.3

6.1.5. Estrógeno

Estrógenos, junto com progestágenos, podem ser considerados como terapia exclusiva em mulheres que têm microadenomas lactotrofos que causam hiperprolactinemia e hipogonadismo mas que não podem tolerar ou não respondem a agonistas dopaminérgicos e não querem ficar grávidas.5 Considerando que tratamento com estrógenos poderia levar a um risco de aumentar o tamanho do adenoma, a concentração de prolactina sérica deve ser medida periodicamente nestes pacientes. Estrógenos não devem ser usados como o tratamento exclusivo para macroadenomas lactotrofos.

Podem ser administrados estrógenos e progestágenos separadamente, como eles seriam para o tratamento de hipogonadismo de qualquer etiologia, ou na forma de um contraceptivo oral.

6.2. Recomendações

Baseado nos tratamentos disponíveis, as recomendações seguintes podem ser feitas:

·Microadenomas - O manejo de pacientes com microadenomas pode ser expectante, tratamento clínico ou, raramente, cirúrgico.

Mulheres afetadas devem ser orientadas a notificar o médico acerca de cefaléias crônicas, distúrbios visuais e paralisias musculares extra-oculares.1 Pacientes que têm microadenomas lactotrofos e que têm qualquer grau de hipogonadismo devem ser tratados, inicialmente com um agonista dopaminérgico.

·Macroadenomas - Tratamento de pacientes com macroadenomas lactotrofos, independente do tamanho e da repercussão neurológica também deve ser iniciado com um agonista dopaminérgico, à semelhança de pacientes com microadenomas.1 A dose deve ser aumentada a cada 2 ou 4 semanas, se necessário, até que a concentração de prolactina de soro fique normal. Havendo visão anormal antes da terapia, deve ser reavaliado dentro de um mês, embora benefício possa ocorrer dentro de alguns dias.

Recomenda-se a seguinte abordagem em pacientes que não têm uma resposta completa:

·Se o paciente não tolera o primeiro agonista dopaminérgico ou o adenoma não responde a ele, outro agonista deve ser tentado.

·Se o paciente não tolera, ou o adenoma não responde a terapia com um segundo agonista dopaminérgico, cirurgia transfenoidal
deve ser executada e, se uma quantia significante de tecido de adenoma permanecer depois de cirurgia, deve ser considerada a radioterapia.

Cirurgia transfenoidal e talvez radiação também podem ser consideradas para a mulher que tem um adenoma muito grande (maior que 3cm) e está contemplando gravidez, até mesmo se o adenoma responde a um agonista dopaminérgico. A razão para esta abordagem é que, se tal paciente engravidar (sem uma redução anterior em tamanho de tumor) e descontinuar o agonista durante a gravidez, o adenoma pode aumentar a um tamanho clinicamente importante antes do parto.

6.3.Fármacos e Esquema de Administração

Devido à eficácia semelhante dos agonistas dopaminérgicos, recomenda-se que a escolha seja baseada no custo dos medicamentos, sendo que a tolerabilidade deverá nortear as alterações de doses e ou troca entre os diferentes fármacos.

·Bromocriptina: iniciar com 1,25mg, por via oral, depois do jantar ou a hora de dormir durante uma semana, então aumentar para
1,25 duas vezes por dia (depois do café da manhã e depois do jantar ou a hora de dormir); incrementos de dose de 2,5mg podem ser realizados a cada 3 a 7 dias conforme necessidade (ver item 8 - Monitorização).

·Cabergolina: iniciar com 0,25mg, por via oral, duas vezes por semana ou 0,5mg uma vez por semana; incrementos de dose de 0,25mg a 1,0mg duas vezes por semana podem ser realizados, com intervalo de incremento de no mínimo 4 semanas conforme necessidade (ver item 8 - Monitorização).

6.4.Contra-indicações e Precauções

Os efeitos colaterais principais das drogas agonistas dopaminérgicas são náusea, hipotensão postural e confusão mental3. Efeitos colaterais menos comuns incluem entupimento nasal e depressão, o fenômeno de Raynaud, intolerância de álcool e constipação. Com o uso de bromocriptina, até 10% dos pacientes descontinuarão o tratamento devido a estes efeitos adversos.3,5 Náusea e hipotensão de postural ocorrem quando iniciado tratamento com doses altas. Podem ser evitados na maioria dos pacientes começando com uma dose pequena. Náusea parece ser menos freqüente com cabergolina.

6.5. Tempo de Tratamento e Critérios de Interrupção

Microadenomas

Se o paciente tolerar o agonista dopaminérgico e a prolactina no soro normalizar, a droga deve ser continuada a menos que a paciente fique grávida. Depois de aproximadamente um ano, pode ser diminuída a dose.28 Cessação completa do tratamento, porém, normalmente leva a recorrência.28,30 Depois da menopausa, pode ser descontinuada a droga e pode-se ser mais permissivo com a concentração de prolactina do soro. Exames de imagem devem ser executados se o valor subir acima de 200ng/ml para determinar se o adenoma aumentou a um tamanho clinicamente importante. Nesse caso, a terapia deve ser retomada.

Macroadenomas

O tratamento deve ser continuado, mesmo após a menopausa, já que a suspensão do tratamento pode levar ao crescimento do tumor em mais de 60% dos casos.1,28,30 6.6. Benefícios Esperados com o Tratamento·Redução da massa tumoral (adenomas) com alívio de sintomas associados (distúrbios visuais e função de nervos cranianos)

·Preservação de função pituitária residual

·Correção da infertilidade

·Reversão/estabilização da perda de massa óssea

7. MONITORIZAÇÃO

Microadenomas

Depois de um mês de terapia, o paciente deve ser avaliado para efeitos colaterais e aferição da prolactina sérica. Tratamento subseqüente depende da resposta:

·Se a concentração de prolactina do soro é normal e nenhum efeito colateral aconteceu, a dose inicial deve ser continuada. Nesta situação, a função gonadal retornará provavelmente dentro de alguns meses.

·Se a concentração de prolactina de soro não diminuiu ao normal, mas nenhum efeito colateral aconteceu, a dose deve ser aumentada gradualmente, para até 1,5mg de cabergolina duas a três vezes por semana ou 5mg de bromocriptina duas vezes por dia. A dose que resulte em um valor de prolactina no soro normal deve ser continuada.

·Se a concentração de prolactina no soro não diminui ao normal com doses adequadas, mudança para outro agonista pode ser efetiva.

·Se o paciente não puder tolerar o primeiro agonista dopaminérgico administrado, outro pode ser tentado. Se a paciente mão tolerar novamente por náuseas, administração vaginal pode ser tentada.1,12

·Se nenhuma destas abordagens for efetiva, tendo sido utilizado doses máximas de agonista dopaminérgico por, pelo menos, 3 meses, cirurgia transfenoidal ou indução de ovulação com gonadotrofinas podem ser consideradas se a paciente desejar engravidar. Por outro lado, se a paciente não quiser ficar grávida, pode ser considerada terapia de substituição com estrógeno e progestágeno.

Macroadenomas

Na maioria dos pacientes com macroadenomas lactotrofos:

·o tamanho do adenoma diminui aproximadamente no mesmo grau que a concentração de prolactina no soro.

·normalmente não se detecta diminuição em tamanho até semanas ou meses depois que a secreção de prolactina diminui.

·o tamanho do adenoma pode continuar diminuindo durante anos.

O esquema de incremento de dose segue o mesmo princípio daquele utilizado em microadenomas.

Se a concentração de prolactina de soro for normal durante pelo menos um ano e o adenoma diminuiu notadamente em tamanho, a dose do agonista dopaminérgico pode ser diminuída gradualmente, contanto que a prolactina de soro permaneça normal.28 O agonista não deve ser descontinuado completamente, até mesmo depois de menopausa, porque hiperprolactinemia provavelmente recorrerá e o adenoma pode aumentar em tamanho.28,30

Monitorização da prolactina sérica deve ser realizada periodicamente (a cada 6 meses até a estabilização e após anualmente), assim como a monitorização clínica do tumor, uma vez que pode haver crescimento mesmo com níveis normais de prolactina.1

8. CONSENTIMENTO INFORMADO

É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso dos medicamentos preconizados neste Protocolo, o que deverá ser formalizado por meio da assinatura de Termo de Consentimento Informado.

9. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Hershlag A, Peterson CM. Distúrbios Endócrinos. In: Berek JS, Adashi EY, Hillard PA, editors. Novak - Tratado de Ginecologia. Rio de Janeiro: Editora Guanabara Koogan S.A., 1998: 592-627.

2. Jameson J. Anterior Pituitary. In: Bennett J, Plum F, editors. CECIL Textbook of Medicine. Philadelphia: W.B. Sauders Company, 1996: 1205-1221.

3. Serri O. Progress in the management of hyperprolactinemia. N Engl J Med 1994; 331(14):942-944.

4. Di Somma C, Colao A, Di Sarno A, Klain M, Landi ML, Facciolli G et al. Bone marker and bone density responses to dopamine agonist therapy in hyperprolactinemic males. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83(3):807-813.

5. Colao A, Lombardi G. Growth-hormone and prolactin excess. Lancet 1998; 352(9138):1455-1461.

6. Vallette-Kasic S, Morange-Ramos I, Selim A, Gunz G, Morange S, Enjalbert A et al. Macroprolactinemia revisited: a study on 106 patients. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87(2):581-588.

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TERMO DE CONSENTIMENTO INFORMADO BROMOCRIPTINA E CABERGOLINA

Eu, ............................................................................................, (nome do(a) paciente), abaixo identificado(a) e firmado(a), declaro ter sido informado(a) claramente sobre todas as indicações, contra-indicações, principais efeitos colaterais e riscos relacionados ao uso dos medicamentos bromocriptina e cabergolina indicados para o tratamento da hiperprolactinemia.

Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-me a devolvê-lo caso o tratamento
seja interrompido.

Os termos médicos foram explicados e todas as minhas dúvidas foram esclarecidas pelo médico....................................................................(no - me do médico que prescreve).

Expresso também minha concordância e espontânea vontade em submeter-me ao referido tratamento, assumindo a responsabilidade e os riscos por eventuais efeitos indesejáveis.

Assim, declaro que:

Fui claramente informado(a) de que os medicamentos podem trazer os seguintes benefícios:

·redução da massa tumoral (adenomas) com alívio de sintomas associados (distúrbios visuais e função de nervos cranianos);

·preservação de função pituitária residual;

·correção da infertilidade;

·reversão/estabilização da perda de massa óssea.

Fui também claramente informado(a) a respeito das seguintes contra-indicações, potenciais efeitos colaterais e riscos:

·medicamentos classificados na gestação como fator de risco B (estudos em animais não mostraram anormalidades nos descendentes, porém não há estudos em humanos; risco para o bebê muito improvável)

·risco de ocorrência dos seguintes efeitos colaterais:

-bromocriptina: podem ocorrer náuseas, vômitos, dor de cabeça, tontura, cansaço, alterações digestivas, secura da boca, perda de apetite e congestão nasal, hipotensão ortostática, alterações dos batimentos cardíacos, inchaço de pés, perda de cabelo, psicose, alucinação, insônia, pesadelos, aumento dos movimentos do corpo, fibrose pleuropulmonar e peritoneal, pressão alta (raro).

-cabergolina: podem ocorrer dores de cabeça, tonturas, náuseas, fraqueza, cansaço, hipotensão ortostática, desmaios, sintomas gripais, mal estar, inchaço nos olhos e pernas, calorões, pressão baixa, palpitação, vertigem, depressão, sonolência, ansiedade, insônia, dificuldade de concentração, nervosismo, espinhas, coceiras, dor no peito, distúrbios na menstruação, prisão de ventre, dores abdominais, azia, dor de estômago, vômitos, boca seca diarréia gases, irritação na garganta, dor de dente, perda de apetite, dores no corpo, alteração da visão.

·medicamentos interferem na lactação, não devendo ser usados durante a amamentação; uso durante lactação poderá ser feito de acordo com avaliação risco-benefício;

·a descontinuação do tratamento com a bromocriptina pode ocasionar um rápido recrescimento do adenoma, com aparecimento
dos sintomas iniciais;

·medicamentos contra-indicados em caso de hipersensibilidade ao fármaco;

·o risco de ocorrência de efeitos adversos aumenta com a superdosagem.

Estou ciente de que posso suspender o tratamento a qualquer momento, sem que este fato implique qualquer forma de constrangimento entre mim e meu médico, que se dispõe a continuar me tratando em quaisquer circunstâncias.

Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a fazer uso de informações relativas ao meu tratamento desde que assegurado o anonimato.

Declaro, finalmente, ter compreendido e concordado com todos os termos deste Consentimento Informado.

Assim, o faço por livre e espontânea vontade e por decisão conjunta, minha e de meu médico.

O meu tratamento constará do seguinte medicamento:

bromocriptina

cabergolina

Paciente:
Documento de identidade:
Sexo:	Masculino ( ) Feminino ( )		Idade:
Endereço:
Cidade:		CEP:		Telefone: ( )
Responsável legal (quando for o caso):
Documento de identidade do responsável legal:
Assinatura do paciente ou do responsável legal

 

Médico Responsável:			CRM:	UF:
Endereço:
Cidade:		CEP:	Telefone: ( )
Assinatura e carimbo do médico			Data

 

Observações:

1.O preenchimento completo deste Termo e sua respectiva assinatura são imprescindíveis para o fornecimento do medicamento.

Este Termo será preenchido em duas vias: uma será arquivada na farmácia responsável pela dispensação dos medicamentos e a outra será entregue ao paciente.