Este texto não substitui o publicado no Diário Oficial da União
Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos
PORTARIA Nº 76, DE 1º DE NOVEMBRO DE 2006
(Revogada pela PRT SCTIE/MS nº 6 de 04.05.2010)
O Secretário de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos,
no uso de suas atribuições legais,
Considerando a necessidade de estabelecer o Protocolo Clínico e Diretrizes
Terapêuticas para o tratamento da Hiperprolactinemia, que contenha critérios
de diagnóstico e tratamento, racionalize a dispensação dos medicamentos
preconizados para o tratamento da doença, regulamente suas indicações e seus
esquemas terapêuticos e estabeleça mecanismos de acompanhamento de uso e
de avaliação de resultados, garantindo assim a prescrição segura e eficaz;
Considerando a Consulta Pública GM/MS no- 4, de 15 de
setembro de 2003, a que foi submetido o Protocolo Clínico e Diretrizes
Terapêuticas - Hiperprolactinemia, que promoveu ampla discussão
e possibilitou a participação efetiva da comunidade técnico
científica, sociedades médicas, profissionais de saúde e gestores do
Sistema Único de Saúde na sua formulação, resolve:
Art. 1o- - Aprovar o PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES
TERAPÊUTICAS - HIPERPROLACTINEMIA, na forma do
Anexo desta Portaria.
§ 1o- - Este Protocolo, que contém o conceito geral da doença,
os critérios de inclusão/exclusão de pacientes no tratamento, critérios
de diagnóstico, esquema terapêutico preconizado e mecanismos
de acompanhamento e avaliação deste tratamento, é de caráter nacional,
devendo ser utilizado pelas Secretarias de Saúde dos estados,
do Distrito Federal e dos municípios, na regulação da dispensação dos
medicamentos nele previstos.
§ 2o- - As Secretarias de Saúde que já tenham definido Protocolo
próprio com a mesma finalidade, deverão adequá-lo de forma
a observar a totalidade dos critérios técnicos estabelecidos no Protocolo
aprovado pela presente Portaria;
§ 3o- - É obrigatória a observância deste Protocolo para fins
de autorização e dispensação dos medicamentos nele previstos;
§ 4o- - É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu
responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados
ao uso dos medicamentos preconizados para o tratamento da
Hiperprolactinemia, o que deverá ser formalizado através da assinatura
do respectivo Termo de Consentimento Informado, conforme o
modelo integrante do Protocolo.
Art. 2o- - Esta Portaria entra em vigor na data de sua publicação,
revogadas as disposições em contrário
MOISÉS GOLDBAUM
ANEXO
PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS
HIPERPROLACTINEMIA
BROMOCRIPTINA E CABERGOLINA
1. INTRODUÇÃO
A prolactina é um hormônio que tem como função principal
a indução e manutenção da lactação.1 Durante a lactação, os níveis de
prolactina se elevam e, juntamente com outros hormônios (estrógeno,
progesterona, hormônio tireoideo, cortisol e insulina), estimulam o
epitélio mamário a proliferar e induzir a síntese de leite. Tem sua
secreção controlada por inibição tônica da dopamina, agindo em receptores
D2 nos lactotropos. A biosíntese e secreção são estimuladas
por peptídeos hipotalâmicos, especialmente TRH e VIP (vasoactive
intestinal peptide). Vários agentes farmacológicos são, também, capazes
de estimular a secreção de prolactina (vide Quadro I). Altos
níveis de estrógeno e progesterona inibem a lactação durante a gestação
e sua queda após o parto permite sua ocorrência. Vias neurais
levando a secreção de ocitocina fornecem o reflexo let-down que
induz a lactação com a sucção. O papel fisiológico da prolactina em
outros tecidos não é completamente compreendida.2
As manifestações clínicas da hiperprolactinemia são relativamente
poucas e usualmente de fácil detecção. Os sintomas são
típicos em homens e mulheres pré-menopáusicas mas não em mulheres
pós-menopáusicas.
Mulheres pré-menopáusicas - Hiperprolactinemia nestas mulheres
causa hipogonadismo, manifesto por infertilidade, oligomenorréia
ou amenorréia3, e galactorréia.
Aproximadamente 10% a 20% dos casos de amenorréia são
devidos a hiperprolactinemia. O mecanismo proposto inclui a inibição
do LH e possivelmente do FSH via inibição do GnRH.
As manifestações clínicas correlacionam-se com a intensidade
da elevação hormonal:
·Concentrações de prolactina acima de 100ng/ml tipicamente
associam-se com hipogonadismo, secreção subnormal de estradiol e
suas conseqüências (amenorréia, galactorréia e secura vaginal).
·Elevações moderadas de prolactina (entre 50ng/ml e
100ng/ml) causam amenorréia ou oligomenorréia.
·Pequenas elevações de prolactina (entre 20ng/ml e 50ng/ml)
podem causar apenas secreção insuficiente de progesterona e, assim,
uma fase lútea curta no ciclo menstrual. Pode ocorrer infertilidade
mesmo sem alterações significativas do ciclo menstrual.
As mulheres que apresentem amenorréia e hiperprolactinemia
apresentam densidade mineral óssea inferior quando comparadas
com mulheres normais ou com mulheres com hiperprolactinemia, mas
sem alteração da menstruação.3
Galactorréia pode ser uma manifestação clínica, embora pacientes
com esta manifestação possam apresentar níveis normais de
prolactina1 e um número significativo de pacientes com hiperprolactinemia
não apresentam galactorréia.1
Mulheres pós-menopáusicas - Uma vez que estas mulheres, por
definição, já são hipoestrogênicas, esta situação não muda. Da mesma forma,
galactorréia pode não ocorrer devido ao hipoestrogenismo. Nestas pacientes
a hiperprolactinemia é reconhecida clinicamente somente nos raros casos em
que o adenoma lactotrófico cresce causando cefaléia ou alterações visuais.
Homens - Em homens, a hiperprolactinemia causa hipogonadismo
hipogonadotrófico, manifesto por diminuição da libido, impotência,
infertilidade, ginecomastia ou, raramente, galactorréia3. Assim
como nas mulheres pré-menopáusicas, há correlação entre as
manifestações e os níveis de prolactina.
·Hipogonadismo hipogonadotrófico: hiperprolactinemia causa
diminuição da secreção de testosterona que não se associa a aumento
no LH. Como nas mulheres, o efeito da prolactina parece
ocorrer a nível hipotalâmico e hipofisário. As manifestações são as
mesmas das causadas por outras formas de hipogonadismo: diminuição
da energia e da libido em curto prazo e, em longo prazo,
diminuição de massa muscular, de pêlos e desenvolvimento de osteoporose.
·Impotência: o mecanismo de seu desenvolvimento parece
ser independente do hipogonadismo, uma vez que a administração de
testosterona não reverte a impotência, mas a correção da hiperprolactinemia
o faz.
·Infertilidade: embora o decréscimo do LH e possivelmente
do FSH possa levar a infertilidade, hiperprolactinemia não é um
achado comum entre homens que se apresentem para avaliação por
infertilidade.
·Galactorréia: o desenvolvimento de galactorréia é ainda
mais incomum em homens do que em mulheres, uma vez que o
tecido glandular não é sensibilizado para a prolactina.
Perda de massa óssea e osteoporose ocorrem tanto em homens4,5
quanto em mulheres que apresentam irregularidade menstrual.5 Di Somma e colaboradores4 encontraram uma correlação inversa
entre densidade mineral óssea e níveis de prolactina. Nas mulheres
que apresentam ciclos menstruais normais, não ocorre perda de
massa óssea.3
Frente a uma determinação de prolactina elevada no soro, o
próximo passo é determinar sua causa. A avaliação inicia por exclusão
de causa farmacológica ou extrapituitária de hiperprolactinemia
e avaliação neurorradiológica da região hipotalâmico-hipofisária. O achado de uma massa tumoral (adenoma lactotrofo) e suas
características classificam o paciente como portador de microadenomas
- aqueles com menos de 1cm de diâmetro - e macroadenomas
- aqueles com 1cm ou mais de diâmetro - tendo importância terapêutica.
A história clínica deve indagar sobre gravidez, uso de
medicamentos que possam causar hiperprolactinemia, sintomas visuais
e de cefaléia. O exame físico deve procurar por sintomas de
uma síndrome de compressão do quiasma óptico (perda de campo
visual, por exemplo).
Se uma lesão é demonstrada na região da sela túrcica, outros
hormônios pituitários também devem ser avaliados.
Etiologia
O microadenoma ou a hiperplasia hipofisária são as causas
de hiperprolactinemia na maioria dos pacientes. Em mais de 30% das
mulheres com hiperprolactinemia a avaliação por imagem demonstra
adenoma. Microadenomas raramente evoluem para macroadenomas.1
Uma situação clínica que pode levar ao diagnóstico de hiperprolactinemiaé a chamada macroprolactinemia. Trata-se da ocorrência
de agregados de prolactina glicosilada circulantes. Em algumas
séries esta situação ocorre em até 10% dos casos de hiperprolactinemia.
6 Este diagnóstico deve ser sempre considerado frente a hiperprolactinemia
sem disfunção gonadal ou a refratariedade ao tratamento.
Em geral, macroprolactinemia não necessita de tratamento.
Outras causas de hiperprolactinemia, como uso de medicamentos
antipsicóticos3,7 e transtornos endócrinos3, são descritas no
item de diagnóstico diferencial (3.3.).
2. CLASSIFICAÇÃO CID 10
E22.1 Hiperprolactinemia
3. DIAGNÓSTICO
3.1.Diagnóstico Clínico
Em mulheres, o diagnóstico deve ser suspeitado frente a
ocorrência de distúrbios menstruais, particularmente oligomenorréia e
amenorréia, puberdade tardia, infertilidade ou galactorréia.1 Em homens
com sintomas de hipogonadismo, impotência ou infertilidade
deve-se considerar o diagnóstico.1
3.2.Diagnóstico Laboratorial
T4 e TSH: em todos os pacientes com sintomatologia relacionada à hiperprolactinemia deve ser sempre excluída a presença
de hipotireodismo primário através das dosagens de T4 e TSH, antes
ou concomitante à dosagem da prolactina.
Concentração de prolactina de soro: os níveis normais de
prolactina no soro são de 5ng/ml a 27ng/ml.1 A prolactina é secretada
de forma pulsátil, ocorrendo cerca de 14 pulsos em 24 horas durante
a fase folicular avançada e 9 pulsos durante a fase lútea avançada.1,5
Concentrações de prolactina no soro podem aumentar ligeiramente
durante sono, exercício extremo e, ocasionalmente, tensão emocional
ou física, intensa excitação dos mamilos e refeições com alto teor de
proteína.1 Devido a esta variação, níveis elevados de prolactina devem
ser sempre confirmados por repetição do exame.1
Um valor ligeiramente elevado (21ng/nl a 40ng/ml) deve ser
confirmado antes do paciente ser considerado como portador de hiperprolactinemia.
Níveis de prolactina entre 20ng/ml e 200ng/ml podem
ser encontrados em qualquer causa de hiperprolactinemia; níveis
acima de 200ng/ml usualmente indicam a presença de um adenoma
lactotrófico.
Pesquisa de macroprolactina: Em pacientes com hiperprolactinemia
cuja sintomatologia não é bem estabelecida ou nos quais
se obteve uma medida de prolactina elevada na ausência de sintomatologia,
deve se proceder a pesquisa de macroprolactina através
da medida da prolactina antes e após precipitação com polietilenoglicol.
Se esta pesquisa demonstrar uma percentagem significativa
de macroprolactina, ela deve ser confirmada pela cromatografia do
soro do paciente.8,9
Exames de imagem: pacientes com etiologia claramente
identificável (por medicamentos ou fisiológica) podem não necessitar
exame de imagem. Avaliação por tomografia computadorizada ou
ressonância nuclear magnética da hipófise permite o diagnóstico de
adenoma hipofisário.1
Perimetria e campimetria: em pacientes com macroadenomas
hipofisários pode ser necessária a avaliação oftalmológica incluindo a
perimetria e a campimetria visual.
3.3.Diagnóstico diferencial
Quadro I - Diagnóstico diferencial de hiperprolactinemia 2,3,5
Doenças hipotalâmico-pituitárias
Prolactinomas
Acromegalia
Tumores pituitários
Craniofaringiomas ou outras neoplasias hipotalâmicas
Tumores metastáticos
Transtornos infiltrativos e inflamatórios (sarcoidose, tuberculose)
Pós-radioterapia
Síndrome da sela vazia
Pseudotumor cerebral
Drogas
Antagonistas dopaminérgicos
Antidepressivos tricíclicos
Antipsicóticos
Anti-hipertensivos (metildopa e reserpina)
Verapamil
Estrógenos
Opiáceos
Antagonistas H2
Fisiológico/Metabólicos
Gestação
Hipotireoidismo
Pseusociese
Insuficiência Renal Crônica
Cirrose
Lesão medular
Estimulação mamilar
Exercícios, estresse, intercurso sexual
Idiopática
4. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
Serão incluídos neste protocolo de tratamento pacientes que
apresentarem dois dos critérios de inclusão abaixo, sendo o critério
(a) necessário:
a)Níveis elevados de prolactina (normal 5-27ng/ml)
b)Exame neurorradiológico demonstrando macroadenoma lactotrofo
c)Exame neurorradiológico demonstrando microadenoma associado à clínica de hipogonadismo
5. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO
Serão excluídos deste protocolo de tratamento pacientes que
apresentarem qualquer um dos critérios abaixo:
a)hipotireoidismo
b)hiperprolactinemia secundária a drogas
c)gestação
6. TRATAMENTO
Adenomas lactotrofos (prolactinomas) são mais suscetíveis a
tratamento farmacológico que qualquer outro tipo de adenoma pituitário
graças à disponibilidade de agonistas da dopamina, que normalmente
diminuem a secreção e tamanho destes tumores. Para a
pequena proporção dos prolactinomas que não respondem a agonistas
dopaminérgicos, devem ser usados outros tratamentos.
Há duas indicações principais para o tratamento de pacientes
com adenomas lactotrofos: ocorrência de sintomas neurológicos devido
ao tamanho do adenoma ou hipogonadismo ou outros sintomas
devido a hiperprolactinemia.
Tamanho de adenoma: tratamento é normalmente essencial
quando o tumor for grande bastante para causar sintomas neurológicos,
como prejuízo visual ou cefaléia.3 Tratamento é normalmente
desejável quando o adenoma se estender para fora da sela e elevar o
quiasma óptico, ou invadir os seios cavernoso ou esfenoidal ou o
clivus; é provável que lesões deste tamanho continuem crescendo e
eventualmente causem sintomas neurológicos.
Estudos da história natural de microadenomas demonstram
que 95% não aumentam durante quatro a seis anos de observação.10,11
Os 5% que aumentam de tamanho devem ser tratados.
Sintomas de hiperprolactinemia: tratamento de um adenoma
lactotrófico é normalmente desejável quando o hiperprolactinemia
resultante causar hipogonadismo suprimindo secreção de gonadotropina.3
6.1. Opções terapêuticas
6.1.1. Conduta Expectante
A conduta expectante pode ser uma opção nas mulheres que
não desejam engravidar se a função menstrual estiver intacta e não
ocorrer osteoporose.1
6.1.2. Agonistas Dopaminérgicos
Agonistas dopaminérgicos são o tratamento de escolha para
pacientes com adenomas lactotrofos de todos os tamanhos: estas
drogas diminuem o tamanho e secreção da maioria dos adenomas
lactotrofos.1 Outras opções devem ser consideradas para a minoria
dos pacientes cujos adenomas são resistentes a agonistas dopaminérgicos
ou que não podem tolerar estas drogas. Alternativa para a
intolerância por via oral é a administração por via vaginal.1,12
Vários agonistas dopaminérgicos já foram testados em pacientes
com adenomas lactotrofos:
·Bromocriptina: é um derivado do ergot que tem sido usado
há aproximadamente duas décadas para tratamento de hiperprolactinemia.
Deve ser administrado pelo menos duas vezes por dia para
ter máximo efeito terapêutico.13
·Cabergolina: é um agonista dopaminérgico administrado
uma ou duas vezes por semana. Tem menos tendência para causar
náusea que bromocriptina.14,15 Pode ser efetivo em pacientes resistentes
a bromocriptina.15
Agonistas dopaminérgicos diminuem secreção de prolactina
e reduzem o tamanho do adenoma lactotrofos na maioria dos pacientes1.
Uma revisão de 13 estudos13 mostrou que bromocriptina
reduziu a concentração de prolactina no soro a valores normais em
229 de 280 mulheres (82%) com hiperprolactinemia e, em 12 estudos,
em 66 de 92 pacientes de pacientes (71%) com macroadenomas
lactotrofos.
Outros agonistas dopaminérgicos como cabergolina14-16 e
pergolida 17 foram comparados com bromocriptina demonstrando ter
efeitos terapêuticos equivalentes; a pergolida, entretanto, não tem
liberação do FDA para uso em hiperprolactinemia.18 Pacientes que
não respondem a um agonista dopaminérgico podem responder a
outro; em um estudo15, por exemplo, metade dos pacientes que não
responderam a bromocriptina o fizeram a cabergolina.
Cabergolina pode ser superior a bromocriptina em diminuir a
concentração de prolactina no soro.5 Isto foi ilustrado em um estudo
de 459 mulheres com hiperprolactinemia e amenorréia que tiveram
microadenomas ou nenhuma causa óbvia; a probabilidade de redução
da prolactina a níveis normais foi maior nos pacientes tratados com
cabergolina (83% contra 52%).14 Em outro estudo envolvendo 455
pacientes (353 mulheres, 102 homens) tratados com cabergolina, concentrações
de prolactina no soro caíram ao normal em 86%, incluindo
41 dos 58 pacientes (70%) que eram resistentes a bromocriptina.15
Anormalidades de campo visual desapareceram em 70% dos pacientes
que apresentavam anormalidades antes de tratamento; tamanho do
tumor pituitário diminuiu em 67% dos 190 pacientes. A dose inicial
mediana de cabergolina semanal foi 1mg, e foi reduzida depois a
0,5mg por semana em 25% de pacientes sem aumento em concentrações
de prolactina de soro. Di Sarno e colaboradores16 compararam
taxas de resistência a cabergolina e a bromocriptina em
pacientes com hiperprolactinemia. Após 24 meses, normalização da
prolactina e redução da massa tumoral com cabergolina e com bromocriptina
ocorreu, respectivamente, em 82,1% e 46,4% dos pacientes
com macroadenomas e 90% e 56,8% dos pacientes com microadenomas
(P< 0,001).
O efeito sobre tamanho dos adenomas é mais aparente em
pacientes com macroadenomas lactotrofos. Um estudo observou uma
diminuição em tamanho de tumor em todos os 27 pacientes examinados,
com a redução que variou de 10% a mais de 50%19. Porém,
uma mais recente revisão demonstrou que 21 de 248 pacientes (8.5%)
não apresentaram nenhuma diminuição em tamanho de adenoma com
bromocriptina.20
A queda da prolactina no soro acontece tipicamente dentro
das primeiras duas a três semanas de terapia com um agonista dopaminérgico
14; em pacientes com macroadenomas, precede sempre
qualquer diminuição em tamanho de tumor21. A diminuição do tamanho
pode, em muitos pacientes, ser observada dentro de seis semanas
depois de iniciado tratamento; em alguns pacientes, porém,
uma diminuição não é aparente até o sexto mês19. Estes benefícios
acontecem até mesmo em pacientes que apresentavam prejuízo em
campos visuais antes de terapia, sendo que no estudo de Colao e
colaboradores21, 9 de 10 pacientes apresentaram melhora nos defeitos
de campo visual. A visão normalmente começa a melhorar dentro de
dias depois do início do tratamento.19
Seguindo a diminuição da prolactina, as funções pituitárias
freqüentemente retornam para o normal. Há recuperação da menstruação
e fertilidade em mulheres, e de secreção de testosterona,
contagem de esperma, e função erétil em homens.13 Pacientes com
macroadenomas que apresentem hipotireoidismo e/ou hipoadrenalismo
podem também ter um retorno destas funções ao normal.22 Este
fato provavelmente decorre da relação entre aumento de pressão na
sela e as manifestações clínicas das síndromes de hipopituitarismo.
23
6.1.3. Cirurgia
Cirurgia transfenoidal normalmente tem êxito reduzindo concentrações
de prolactina no soro substancialmente em pacientes com
adenomas lactotrofos, às vezes para normal.24-27 Porém, cirurgia tem
limitações:
·nem todo o tecido de adenoma é retirado em muitos pacientes,
particularmente os com macroadenomas. Em um relatório de
cirurgia transfenoidal em 100 pacientes com adenomas lactotrofos,
88% desses com concentrações de prolactina no soro pré-operatórias
abaixo de 100ng/ml tiveram valores normais depois de cirurgia, comparado
com só 50% desses com concentrações pré-operatórias acima
de 100 ng/ml.25
·o adenoma e a hiperprolactinemia podem recorrer dentro de
vários anos depois de cirurgia1,3,5. Dois estudos avaliaram um total de
55 pacientes que tiveram normalização de concentrações de prolactina
no soro logo após cirurgia transfenoidal para um microadenoma lactotrófico:
hiperprolactinemia recorreu em 50% após 4 anos e 39%
após cinco anos depois de cirurgia nos dois estudos, respectivamente.
26,27 Em outras séries de mulheres, o melhor preditor de cura persistente
foi uma concentração de prolactina no soro inferior a 5ng/ml
no primeiro dia pós-operatório.24
·o tratamento prévio com agonista dopaminérgico pode dificultar
o procedimento cirúrgico pelo desenvolvimento de fibrose
local.1,28
6.1.4. Terapia de Radiação
Radiação diminui o tamanho e secreção de adenomas lactotrofos,
mas a queda na secreção de prolactina acontece tão lentamente
que a concentração de soro ainda pode ser elevada muitos anos
depois de tratamento.5,29 Um estudo avaliou 34 pacientes com adenomas
lactotrofos ou adenomas lactotrofos-somatotróficos que foram
tratados através de radioterapia; poucos apresentaram normalização de
prolactina no soro mesmo após dez anos depois de terapia.29
Por conseguinte, radiação é usada para prevenir recrescimento
de tumor residual em um paciente com um volumoso macroadenoma
depois de cirurgia transfenoidal. Não deve ser usado para
o tratamento primário de pacientes com macroadenomas ou para
pacientes com microadenomas em qualquer situação.3
6.1.5. Estrógeno
Estrógenos, junto com progestágenos, podem ser considerados
como terapia exclusiva em mulheres que têm microadenomas
lactotrofos que causam hiperprolactinemia e hipogonadismo mas que
não podem tolerar ou não respondem a agonistas dopaminérgicos e
não querem ficar grávidas.5 Considerando que tratamento com estrógenos
poderia levar a um risco de aumentar o tamanho do adenoma,
a concentração de prolactina sérica deve ser medida periodicamente
nestes pacientes. Estrógenos não devem ser usados como o
tratamento exclusivo para macroadenomas lactotrofos.
Podem ser administrados estrógenos e progestágenos separadamente,
como eles seriam para o tratamento de hipogonadismo de
qualquer etiologia, ou na forma de um contraceptivo oral.
6.2. Recomendações
Baseado nos tratamentos disponíveis, as recomendações seguintes
podem ser feitas:
·Microadenomas - O manejo de pacientes com microadenomas
pode ser expectante, tratamento clínico ou, raramente, cirúrgico.
Mulheres afetadas devem ser orientadas a notificar o médico
acerca de cefaléias crônicas, distúrbios visuais e paralisias musculares
extra-oculares.1 Pacientes que têm microadenomas lactotrofos e que
têm qualquer grau de hipogonadismo devem ser tratados, inicialmente
com um agonista dopaminérgico.
·Macroadenomas - Tratamento de pacientes com macroadenomas
lactotrofos, independente do tamanho e da repercussão neurológica
também deve ser iniciado com um agonista dopaminérgico, à
semelhança de pacientes com microadenomas.1 A dose deve ser aumentada
a cada 2 ou 4 semanas, se necessário, até que a concentração
de prolactina de soro fique normal. Havendo visão anormal antes da
terapia, deve ser reavaliado dentro de um mês, embora benefício
possa ocorrer dentro de alguns dias.
Recomenda-se a seguinte abordagem em pacientes que não
têm uma resposta completa:
·Se o paciente não tolera o primeiro agonista dopaminérgico
ou o adenoma não responde a ele, outro agonista deve ser tentado.
·Se o paciente não tolera, ou o adenoma não responde a
terapia com um segundo agonista dopaminérgico, cirurgia transfenoidal
deve ser executada e, se uma quantia significante de tecido de
adenoma permanecer depois de cirurgia, deve ser considerada a radioterapia.
Cirurgia transfenoidal e talvez radiação também podem ser
consideradas para a mulher que tem um adenoma muito grande
(maior que 3cm) e está contemplando gravidez, até mesmo se o
adenoma responde a um agonista dopaminérgico. A razão para esta
abordagem é que, se tal paciente engravidar (sem uma redução anterior
em tamanho de tumor) e descontinuar o agonista durante a
gravidez, o adenoma pode aumentar a um tamanho clinicamente importante
antes do parto.
6.3.Fármacos e Esquema de Administração
Devido à eficácia semelhante dos agonistas dopaminérgicos,
recomenda-se que a escolha seja baseada no custo dos medicamentos,
sendo que a tolerabilidade deverá nortear as alterações de doses e ou
troca entre os diferentes fármacos.
·Bromocriptina: iniciar com 1,25mg, por via oral, depois do
jantar ou a hora de dormir durante uma semana, então aumentar para
1,25 duas vezes por dia (depois do café da manhã e depois do jantar
ou a hora de dormir); incrementos de dose de 2,5mg podem ser
realizados a cada 3 a 7 dias conforme necessidade (ver item 8 -
Monitorização).
·Cabergolina: iniciar com 0,25mg, por via oral, duas vezes
por semana ou 0,5mg uma vez por semana; incrementos de dose de
0,25mg a 1,0mg duas vezes por semana podem ser realizados, com
intervalo de incremento de no mínimo 4 semanas conforme necessidade
(ver item 8 - Monitorização).
6.4.Contra-indicações e Precauções
Os efeitos colaterais principais das drogas agonistas dopaminérgicas
são náusea, hipotensão postural e confusão mental3. Efeitos
colaterais menos comuns incluem entupimento nasal e depressão,
o fenômeno de Raynaud, intolerância de álcool e constipação. Com o
uso de bromocriptina, até 10% dos pacientes descontinuarão o tratamento
devido a estes efeitos adversos.3,5
Náusea e hipotensão de postural ocorrem quando iniciado
tratamento com doses altas. Podem ser evitados na maioria dos pacientes
começando com uma dose pequena. Náusea parece ser menos
freqüente com cabergolina.
6.5. Tempo de Tratamento e Critérios de Interrupção
Microadenomas
Se o paciente tolerar o agonista dopaminérgico e a prolactina
no soro normalizar, a droga deve ser continuada a menos que a
paciente fique grávida. Depois de aproximadamente um ano, pode ser
diminuída a dose.28 Cessação completa do tratamento, porém, normalmente
leva a recorrência.28,30
Depois da menopausa, pode ser descontinuada a droga e
pode-se ser mais permissivo com a concentração de prolactina do
soro. Exames de imagem devem ser executados se o valor subir
acima de 200ng/ml para determinar se o adenoma aumentou a um
tamanho clinicamente importante. Nesse caso, a terapia deve ser retomada.
Macroadenomas
O tratamento deve ser continuado, mesmo após a menopausa,
já que a suspensão do tratamento pode levar ao crescimento do
tumor em mais de 60% dos casos.1,28,30
6.6. Benefícios Esperados com o Tratamento·Redução da massa tumoral (adenomas) com alívio de sintomas
associados (distúrbios visuais e função de nervos cranianos)
·Preservação de função pituitária residual
·Correção da infertilidade
·Reversão/estabilização da perda de massa óssea
7. MONITORIZAÇÃO
Microadenomas
Depois de um mês de terapia, o paciente deve ser avaliado
para efeitos colaterais e aferição da prolactina sérica. Tratamento
subseqüente depende da resposta:
·Se a concentração de prolactina do soro é normal e nenhum
efeito colateral aconteceu, a dose inicial deve ser continuada. Nesta
situação, a função gonadal retornará provavelmente dentro de alguns
meses.
·Se a concentração de prolactina de soro não diminuiu ao
normal, mas nenhum efeito colateral aconteceu, a dose deve ser
aumentada gradualmente, para até 1,5mg de cabergolina duas a três
vezes por semana ou 5mg de bromocriptina duas vezes por dia. A
dose que resulte em um valor de prolactina no soro normal deve ser
continuada.
·Se a concentração de prolactina no soro não diminui ao
normal com doses adequadas, mudança para outro agonista pode ser
efetiva.
·Se o paciente não puder tolerar o primeiro agonista dopaminérgico
administrado, outro pode ser tentado. Se a paciente mão
tolerar novamente por náuseas, administração vaginal pode ser tentada.1,12
·Se nenhuma destas abordagens for efetiva, tendo sido utilizado
doses máximas de agonista dopaminérgico por, pelo menos, 3
meses, cirurgia transfenoidal ou indução de ovulação com gonadotrofinas
podem ser consideradas se a paciente desejar engravidar. Por
outro lado, se a paciente não quiser ficar grávida, pode ser considerada
terapia de substituição com estrógeno e progestágeno.
Macroadenomas
Na maioria dos pacientes com macroadenomas lactotrofos:
·o tamanho do adenoma diminui aproximadamente no mesmo
grau que a concentração de prolactina no soro.
·normalmente não se detecta diminuição em tamanho até
semanas ou meses depois que a secreção de prolactina diminui.
·o tamanho do adenoma pode continuar diminuindo durante
anos.
O esquema de incremento de dose segue o mesmo princípio
daquele utilizado em microadenomas.
Se a concentração de prolactina de soro for normal durante
pelo menos um ano e o adenoma diminuiu notadamente em tamanho,
a dose do agonista dopaminérgico pode ser diminuída gradualmente,
contanto que a prolactina de soro permaneça normal.28 O agonista não
deve ser descontinuado completamente, até mesmo depois de menopausa,
porque hiperprolactinemia provavelmente recorrerá e o adenoma
pode aumentar em tamanho.28,30
Monitorização da prolactina sérica deve ser realizada periodicamente
(a cada 6 meses até a estabilização e após anualmente),
assim como a monitorização clínica do tumor, uma vez que pode
haver crescimento mesmo com níveis normais de prolactina.1
8. CONSENTIMENTO INFORMADO
É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável
legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados
ao uso dos medicamentos preconizados neste Protocolo, o que deverá
ser formalizado por meio da assinatura de Termo de Consentimento
Informado.
9. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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TERMO DE CONSENTIMENTO INFORMADO
BROMOCRIPTINA E CABERGOLINA
Eu, ............................................................................................,
(nome do(a) paciente), abaixo identificado(a) e firmado(a), declaro ter
sido informado(a) claramente sobre todas as indicações, contra-indicações,
principais efeitos colaterais e riscos relacionados ao uso dos
medicamentos bromocriptina e cabergolina indicados para o tratamento
da hiperprolactinemia.
Estou ciente de que este medicamento somente pode ser
utilizado por mim, comprometendo-me a devolvê-lo caso o tratamento
seja interrompido.
Os termos médicos foram explicados e todas as minhas dúvidas
foram esclarecidas pelo médico....................................................................(no -
me do médico que prescreve).
Expresso também minha concordância e espontânea vontade
em submeter-me ao referido tratamento, assumindo a responsabilidade
e os riscos por eventuais efeitos indesejáveis.
Assim, declaro que:
Fui claramente informado(a) de que os medicamentos podem
trazer os seguintes benefícios:
·redução da massa tumoral (adenomas) com alívio de sintomas
associados (distúrbios visuais e função de nervos cranianos);
·preservação de função pituitária residual;
·correção da infertilidade;
·reversão/estabilização da perda de massa óssea.
Fui também claramente informado(a) a respeito das seguintes
contra-indicações, potenciais efeitos colaterais e riscos:
·medicamentos classificados na gestação como fator de risco
B (estudos em animais não mostraram anormalidades nos descendentes,
porém não há estudos em humanos; risco para o bebê muito
improvável)
·risco de ocorrência dos seguintes efeitos colaterais:
-bromocriptina: podem ocorrer náuseas, vômitos, dor de cabeça,
tontura, cansaço, alterações digestivas, secura da boca, perda de
apetite e congestão nasal, hipotensão ortostática, alterações dos batimentos
cardíacos, inchaço de pés, perda de cabelo, psicose, alucinação,
insônia, pesadelos, aumento dos movimentos do corpo, fibrose
pleuropulmonar e peritoneal, pressão alta (raro).
-cabergolina: podem ocorrer dores de cabeça, tonturas, náuseas,
fraqueza, cansaço, hipotensão ortostática, desmaios, sintomas
gripais, mal estar, inchaço nos olhos e pernas, calorões, pressão baixa,
palpitação, vertigem, depressão, sonolência, ansiedade, insônia, dificuldade
de concentração, nervosismo, espinhas, coceiras, dor no
peito, distúrbios na menstruação, prisão de ventre, dores abdominais,
azia, dor de estômago, vômitos, boca seca diarréia gases, irritação na
garganta, dor de dente, perda de apetite, dores no corpo, alteração da
visão.
·medicamentos interferem na lactação, não devendo ser usados
durante a amamentação; uso durante lactação poderá ser feito de
acordo com avaliação risco-benefício;
·a descontinuação do tratamento com a bromocriptina pode
ocasionar um rápido recrescimento do adenoma, com aparecimento
dos sintomas iniciais;
·medicamentos contra-indicados em caso de hipersensibilidade
ao fármaco;
·o risco de ocorrência de efeitos adversos aumenta com a
superdosagem.
Estou ciente de que posso suspender o tratamento a qualquer
momento, sem que este fato implique qualquer forma de constrangimento
entre mim e meu médico, que se dispõe a continuar me
tratando em quaisquer circunstâncias.
Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a
fazer uso de informações relativas ao meu tratamento desde que
assegurado o anonimato.
Declaro, finalmente, ter compreendido e concordado com
todos os termos deste Consentimento Informado.
Assim, o faço por livre e espontânea vontade e por decisão
conjunta, minha e de meu médico.
O meu tratamento constará do seguinte medicamento:
bromocriptina
cabergolina
Observações:
1.O preenchimento completo deste Termo e sua respectiva assinatura são imprescindíveis para o fornecimento do medicamento.
Este Termo será preenchido em duas vias: uma será arquivada na farmácia responsável pela dispensação dos medicamentos e a outra
será entregue ao paciente.