PORTARIA Nº 66, DE 1º DE NOVEMBRO DE 2006

(Revogada pela PRT SCTIE/MS nº 30 de 03.07.2013)

O Secretário de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos, no uso de suas atribuições legais,

Considerando a necessidade de estabelecer o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da Artrite Reumatóide, que contenha critérios de diagnóstico e tratamento, racionalize a dispensação dos medicamentos preconizados para o tratamento da doença, regulamente suas indicações e seus esquemas terapêuticos e estabeleça mecanismos de acompanhamento de uso e de avaliação de resultados, garantindo assim a prescrição segura e eficaz, resolve:

Art. 1º - Aprovar o PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS - ARTRITE REUMATÓIDE, na forma do
Anexo desta Portaria.

§ 1º Este Protocolo, que contém o conceito geral da doença, os critérios de inclusão/exclusão de pacientes no tratamento, critérios de diagnóstico, esquema terapêutico preconizado e mecanismos de acompanhamento e avaliação deste tratamento, é de caráter nacional, devendo ser utilizado pelas Secretarias de Saúde dos estados, do Distrito Federal e dos municípios, na regulação da dispensação dos medicamentos nele previstos.

§ 2º As Secretarias de Saúde que já tenham definido Protocolo próprio com a mesma finalidade, deverão adequá-lo de forma a observar a totalidade dos critérios técnicos estabelecidos no Protocolo aprovado pela presente Portaria;

§ 3º É obrigatória a observância deste Protocolo para fins de autorização e dispensação dos medicamentos nele previstos;

§ 4º É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso dos medicamentos preconizados para o tratamento da Artrite Reumatóide, o que deverá ser formalizado através da assinatura do respectivo Termo de Consentimento Informado, conforme o modelo integrante do Protocolo.

Art. 2º - Revogar a Portaria SAS/MS no- 865 de 05 de novembro de 2002.

Art. 3º - Esta Portaria entra em vigor na data de sua publicação

MOISÉS GOLDBAUM

ANEXO

Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas

Artrite Reumatóide

Cloroquina, Hidroxicloroquina, Sulfassalazina, Metotrexato, Ciclosporina, Leflunomida, Agentes Anti-citocinas

1.Introdução

Artrite reumatóide (AR) é uma desordem auto-imune, de etiologia desconhecida, caracterizada por poliartrite periférica, simétrica, que leva a deformidade e destruição das articulações devido à erosão da cartilagem e osso. Quando apresenta envolvimento multissistêmico a morbidade e a gravidade da doença são maiores. A maioria dos pacientes apresenta um curso clínico flutuante, com períodos de melhora e exacerbação dos sintomas articulares. A prevalência mundial estimada é de 1 %.1-3.

Embora a etiologia e patogênese permaneçam obscuras, inflamação aguda e crônica da sinóvia associado com um processo proliferativo e destrutivo em tecidos articulares estão envolvidos nesta doença. Áreas afetadas podem curar sem deixar seqüelas estruturais ou serem danificadas e/ou destruídas se inflamação for grave e persistente o suficiente. Diagnóstico e manejo precoces são fundamentais para modificar a evolução da doença.4

Muito do dano articular que resulta em inaptidão começa cedo no curso da doença. Em um estudo5, por exemplo, mais que 80 por cento de pacientes com AR de menos de dois anos de duração apresentou redução do espaço articular em exame radiográfico das mãos e pulsos, enquanto dois terços tiveram erosões. O uso de técnicas de imagens mais sensíveis, como ressonância nuclear magnética e ultra-sonografia de alta resolução, provavelmente identifique dano até mais cedo.6

A atividade da doença leva em consideração 4 fatores básicos: 4

a.avaliação dos sintomas e estado funcional: graduação da dor articular, rigidez matinal e severidade da fadiga;

b.avaliação do envolvimento articular e manifestações extraarticulares: as articulações devem ser avaliadas quanto ao edema, dolorimento, perda de movimento e deformidade. Manifestações extra- articulares incluindo manifestações sistêmicas como febre, anorexia, náuseas e perda de peso devem ser investigadas;

c.marcadores laboratoriais: proteína C reativa e velocidade de eritrossedimentação (reatores de fase aguda) são marcadores inespecíficos que refletem grau de inflamação sinovial;

d.estudos radiológicos: acompanhamento com radiografias após 6-12 meses de tratamento e sua comparação com as basais podem indicar atividade da doença (desenvolvimento ou piora de osteopenia e/ou erosões articulares e redução do espaço articular são indicativos de atividade da doença).

Quanto à severidade da doença, a artrite reumatóide costuma ser dividida em:4

a.leve: paciente apresenta artralgias, pelo menos 3 articulações com sinais de inflamação, nenhuma doença extra-articular, fator reumatóide costumeiramente negativo, elevação dos reatores de fase aguda e nenhuma evidência de erosão ou perda de cartilagem ao estudo radiográfico;

b.moderada: entre 6 e 20 articulações acometidas, comumente doença restrita a articulações, elevação de reatores de fase aguda, positividade do fator reumatóide, evidência de inflamação a radiografia;

c.grave: mais de 20 articulações persistentemente acometidas, elevação dos reatores de fase aguda, anemia de doença crônica, hipo-albuminemia, fator reumatóide positivo, radiografias demonstrando erosões e perda de cartilagem e doença extra-articular.

Artrite reumatóide terminal é caracterizada clinicamente pelas características seguintes:7

·Dor que acontece com atividade mínima e em repouso;
·Atrofia e fraqueza muscular periarticular;
·Um declínio significante em estado funcional que resulta em inaptidão;
·Dano de articular comprovado radiograficamente.

2.CLASSIFICAÇÃO - CID 10

·M05.0 - Síndrome de Felty
·M05.1 - Doença reumatóide do pulmão
·M05.2 - Vasculite reumatóide
·M05.3 - Artrite reumatóide com comprometimento de outros órgãos ou sistemas
·M05.8 - Outras artrites reumatóides soro-positivas
·M06.0 - Artrite reumatóide soro-negativa
·M06.8 - Outras artrites reumatóides
·M08.0 - Artrite reumatóide juvenil

3.DIAGNÓSTICO

O diagnóstico depende da associação de uma série de sintomas e sinais característicos, dados laboratoriais e achados radiológicos. 3

3.1.Critérios diagnósticos de artrite reumatóide
3.1.1.Orientação para Classificação

a.quatro dos sete critérios são necessários para classificar um paciente como tendo artrite reumatóide;

b.pacientes com dois ou três critérios não são excluídos da possibilidade do futuro desenvolvimento da doença, não sendo considerados para inclusão neste protocolo.

3.1.2.Critérios *

a.rigidez matinal: rigidez articular e periarticular durando pelo menos 1 hora antes de máxima melhora;

b.artrite em 3 ou mais áreas: pelo menos 3 áreas articulares com edema de partes moles ou derrame articular;

c.artrite de articulações das mãos (interfalangianas proximais ou metacarpofalangianas) ou punhos;

d.artrite simétrica: comprometimento simultâneo bilateral;

e.nódulos reumatóides: nódulos subcutâneos sobre proeminências ósseas, superfície extensora ou região justarticular;

f.fator reumatóide sérico;

g.alterações radiológicas: erosões localizadas ou osteopenia justarticular em radiografias de mãos e punhos.

* Critérios: “a” até “d” devem estar presentes por, pelo menos, 6 semanas. O médico deve ter observado os critérios “b” até “e”.

4.CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

Para inclusão no Protocolo de Tratamento o paciente deve preencher os critérios diagnósticos relacionados no item 3. Radiografia de mãos e punhos e fator reumatóide são necessários caso o paciente não apresente os quatro critérios clínicos descritos acima. VSG e proteína C reativa são necessários para acompanhamento da resposta terapêutica.

5.TRATAMENTO

Terapia ideal varia de acordo com características individuais dos pacientes e a resposta a regimes prévios de tratamento. Tratamentos não-farmacológicos e preventivos servem como a base da terapia para todos os pacientes e incluem repouso, exercício, terapia física, ocupacional e dietética, e medidas gerais para proteger estrutura e função óssea.4

Educação e aconselhamento ao paciente são fundamentais. Uma metanálise que avaliou intervenções educacionais para pacientes com AR ou osteoartrite demonstrou um benefício clinicamente pequeno, mas estatisticamente significante, em dor e inaptidão em 17 ensaios clínicos (tamanho de efeito (TE): 0,12; intervalo de confiança (IC) de 95%: 0 - 0,24; e TE: 0,07; IC: 0 - 0,15; respectivamente).8

Cirurgia é uma opção para aqueles pacientes com anormalidades funcionais causadas por sinovite proliferativa (exemplo: ruptura de tendão) ou por destruição óssea e/ou articular:4

Terapia farmacológica é o principal tratamento para todos os pacientes com exceção daqueles com remissão clínica. Tal terapia deve ser instituída objetivando induzir uma remissão e prevenir perda adicional de tecidos articulares ou funcionamento em atividades diárias. Estas metas devem ser alcançadas sem resultar em efeitos adversos permanentes ou inaceitáveis.4

Existem disponíveis atualmente cinco classes de medicamentos com benefício para pacientes com AR: analgésicos, antiinflamatórios não-esteróides, corticosteróides, medicamentos modificadores do curso da doença (MMCD) e agentes anti-citocinas.4

Analgésicos promovem alívio sintomático da dor, incluindo medicamentos não-opióides como paracetamol e opióides como codeína. Antiinflamatórios não-esteróides (AINEs), além do efeito antiinflamatório, apresentam também efeito analgésico.

Antiinflamatórios devem ser administrados em doses plenas para pacientes com artrite reumatóide grave.9 Nos demais casos, o uso é limitado aos períodos de crises. Considerando a eficácia clínica semelhante entre todos os antiinflamatórios - respeitadas as diferenças de potência entre cada representante - a escolha de qual usar depende de perfil de efeitos adversos e disponibilidade.

Um grupo de antiinflamatórios conhecidos como antagonistas seletivos da cicloxigenase II (Cox II) foram propostos como apresentando benefício sobre os não-seletivos no que se refere a efeitos adversos, particularmente a nível de trato digestório.10 Este benefício tem sido questionado por vários autores e em re-análises dos estudos originais que sugeriam o benefício.11,12 Este grupo farmacológico (inibidores seletivos da Cox II) tem também sido associado à ocorrência de eventos cardiovasculares maiores sendo que alguns representantes já foram retirados do mercado internacional.13,14 Pelos motivos acima citados, o uso de inibidores seletivos da Cox II não é recomendado por este protocolo.

Corticóides são usados geralmente para suprimir inflamação, podendo ser administrados oralmente, intravenosamente ou através de injeção intra-articular. Doses orais equivalentes a 15 mg/dia ou menos de prednisona são efetivas no alívio da dor articular e têm maior efeito nestas manifestações do que AINEs.15 Podem ser utilizados, preferencialmente por períodos não superiores a 6 meses, devido aos potenciais efeitos adversos.4 Estão indicados principalmente para pacientes com doença grave, que estejam tóxicos, febris ou apresentando deterioração rápida.9

Embora a administração contínua de corticóides oral a longo prazo pode resultar em morbidez significante, alguns estudos sugerem que baixas doses de prednisolona (7,5 mg/dia) retardam a progressão radiológica em pacientes com AR.16,17 Um ensaio clínico randomizado17 com 128 pacientes avaliou o efeito de 7,5 mg/dia de prednisolona contra placebo na evolução radiológica da doença. Após dois anos, os pacientes do grupo ativo apresentaram significativamente
menos erosões nas mãos (22% vs 46%).

Um grupo variado de medicamentos é agrupado na denominação “medicamentos modificadores do curso da doença” (MMCD). São medicamentos com potencial para reduzir ou prevenir dano articular, preservam a integridade e funcionalidade articular, reduzem custos da saúde e mantém produtividade econômica.18 Tais agentes incluem antimaláricos (cloroquina e hidroxicloroquina), sulfassalazina, metotrexato, leflunomida e ciclosporina. Usados menos freqüentemente são sais de ouro, penicilamina e azatioprina por apresentarem eficácia não superior aos demais representantes e com perfil de efeitos adversos desfavorável.

As terapias anti-citocinas são baseadas no melhor entendimento da fisiopatologia da AR. Dentre as terapias, estão disponíveis para este tratamento o infliximabe, adalimumabe e etanercepte que são antagonistas do fator de necrose tumoral alfa (TNF-a), principal citocina responsável pelo processo inflamatório da AR.

5.1.Medicamentos

a)Cloroquina, hidroxicloroquina (Antimaláricos):

São apropriados para pacientes com doença leve a moderada - estes pacientes têm menor número de articulações envolvidas e com manifestações menos intensas. Por ser o fármaco melhor estudado, a hidroxicloroquina é comumente o antimalárico de escolha neste protocolo, embora outros representantes possam ser utilizados.19,20

Cerca de 60% dos pacientes respondem ao tratamento, embora um estudo tenha observado que somente 45% dos pacientes continuam o tratamento por mais de dois anos, primariamente por ineficácia.20,21

b)Sulfassalazina:

Metanálise de 8 ensaios clínicos randomizados comparando sulfassalazina com placebo (incluindo 903 pacientes) demonstrou benefício do tratamento ativo: redução de rigidez matinal (61% versus 33%, P = 0,008), de número de articulações dolorosas (59% versus 33%, P = 0,004), de número de articulações inflamadas (51% versus 26%, P < 0,0001) e de dor articular (42% versus 15%, P < 0,0001).22

Benefício em prevenção da progressão da doença foi demonstrado em um ensaio clínico que avaliou evolução radiológica demonstrando ser a sulfassalazina superior a placebo e semelhante a leflunomida.23

Tem sido usado cada vez mais como terapia inicial em pacientes com AR, exceto em pacientes com potencial para engravidar ou pacientes com doença hepática.4,19 Para pacientes com AR grave, é o MMCD de escolha para início de tratamento.9,18,24

Um estudo prospectivo avaliou a efetividade de metotrexato por um período de cinco anos em 123 pacientes com artrite reumatóide. 25 Foi observada melhora significante em todas as variáveis de atividade clínica da doença (como dor e índice de edema da articulação), medidas de estado funcional e a taxa de sedimentação eritrocitária (p = 0.0001).

Metotrexato foi tipicamente estudado em pacientes que fracassaram a outros MMCD. Porém, terapia com metotrexato pode ser considerada em todos os pacientes que requerem terapia além de antiinflamatórios não-esteróides baseados nas observações seguintes:

·A efetividade global de metotrexato no tratamento de AR;
·A mortalidade aumentada associada a AR;26
·A demonstração que é melhor para tratar precocemente para evitar destruição radiograficamente manifesta;5,27

· O achado que toxicidade hepática associada a metotrexato pode ser evitada monitorando exames de sangue a intervalos regulares. 2

Um estudo de coorte incluindo 1240 pacientes com artrite reumatóide avaliou um possível benefício em sobrevida entre pacientes tratados com metotrexato.29 Depois de ajuste para possíveis fatores de confusão incluindo idade, gênero, estado civil, duração de doença, índice de massa corporal, nível de inaptidão, pressão sanguínea, presença ou ausência de diabete e uso de medicamentos hipocolesterolemiantes, o risco relativo para mortalidade por todas as causas entre usuários de metotrexato foi 0,4 (IC95% 0,2-0,8).

d)Ciclosporina:

O uso de ciclosporina foi efetivo (avaliação global do paciente e do médico) quando comparado com placebo em um ensaio clínico que incluiu pacientes que não haviam respondido a medicamentos de segunda linha.30

Em um ensaio clínico randomizado duplo-cego a associação de ciclosporina com metotrexato foi comparada com monoterapia da primeira.31 Terapia combinada reduziu significativamente a velocidade de progressão radiológica.

e)Leflunomida:

Embora possa ser utilizado em monoterapia, o uso mais comum do leflunomida é em combinação com metotrexato.

Em um ensaio clínico norte-americano, 482 pacientes foram randomizados para leflunomida (100 mg ao dia por 3 dias seguido de 20 mg ao dia), metotrexato (7,5 mg a 15 mg ao dia) ou placebo por 52 semanas.32 Ambos tratamentos ativos se mostraram superiores a placebo e semelhantes entre si tanto no controle sintomático quanto em controle das manifestações radiológicas.

Em outro ensaio clínico randomizado com 999 pacientes, metotrexato mostrou-se superior no controle sintomático no primeiro ano. No segundo ano não houve diferenças em avaliação global (por pacientes e médicos), embora progressão radiográfica tenha sido menor com metotrexato.33

f)Infliximabe:

O ensaio clínico ATTRACT randomizou 428 pacientes com doença ativa apesar do uso de metotrexato a um de cinco grupos: infliximabe a 3 mg/kg administrado mensalmente ou cada dois meses, infliximabe a 10 mg/kg todos os meses ou cada dois meses, ou placebo.34-36 Todos os pacientes receberam terapia de indução inicial (administração nas semanas zero, dois e seis). Uma curva dose-resposta foi observada, com benefícios normalmente observados dentro
das primeiras seis semanas de terapia. Redução da progressão radiológica foi observada em todas as doses testadas.

Apesar de aprovado inicialmente para uso em combinação com metotrexato, na prática clínica, alguns pacientes recebem infliximabe em monoterapia ou em combinação com outro MMCD.37

Início de infliximabe e metotrexato em pacientes com doença de menos de três anos de duração é apoiada pelos resultados do estudo ASPIRE que randomizou 1.049 pacientes com artrite reumatóide precoce para receber uma de duas combinações de infliximabe (3 mg/kg ou 6 mg/kg a 0, 2, e 6 semanas e cada 8 semanas depois disso) e metotrexato (dose alvo 20 mg/semana) ou monoterapia com metotrexato.38 Uma porcentagem maior alcançou melhora
clínica significativa no grupo de terapia combinada. Em 54 semanas havia menos progressão radiográfica nos pacientes que receberam a combinação comparados com monoterapia de metotrexato.

Seu uso é principalmente limitado pelo perfil de efeitos adversos associado a todos os agentes anti-TNF-a. Veja item “monitorização” abaixo.

g)Etanercepte:

Vários ensaios clínicos demonstraram que etanercepte proporciona benefício significativo a pacientes com artrite reumatóide quando comparado a placebo.39 Eficácia é semelhante a do metotrexato, mas com início de efeito mais rápido. Pode também ser benéfico em adição a outros MMCD quando estes falharam em monoterapia. 37

Em um ensaio clínico randomizado duplo-cego controlado por placebo foram avaliados 234 pacientes com artrite reumatóide ativa que tiveram resposta inadequada a MMCD. Etanercepte, na dose de 25 mg por semana, demonstrou melhor resposta clínica.40

Em um estudo de 52 semanas, foi avaliada a eficácia de etanercepte em comparação com metotrexato em pacientes com artrite reumatóide precoce; foram randomizados 632 pacientes para receber etanercepte (10 ou 25 mg duas vezes por semana) ou metotrexato (dose média de 18.3 mg/semana).41 Resposta clínica foi semelhante ao final do estudo, mas etanercepte exibiu uma resposta mais rápida.

Para avaliar a terapia combinada de etanercepte com metotrexato em pacientes resistentes a este, foram randomizados 89 pacientes para receber etanercepte 25 mg ou placebo duas vezes por semana.42 Em 24 semanas, pacientes que receberam etanercepte apresentaram resultados significativamente melhores em todas as medidas de atividade de doença.

Seu uso é principalmente limitado pelo perfil de efeitos adversos associado a todos os agentes anti-TNF-a. Veja item “monitorização” abaixo.

h)Adalimumabe:

Adalimumabe foi avaliado como monoterapia em um ensaio clínico em quatro esquemas de administração: 20 mg por semana ou a cada 2 semanas; 40 mg por semana ou a cada 2 semanas. A dose de 40 mg cada duas semanas apresentou resultados superiores aos esquemas de 20 mg.43 Os resultados sugerem que pequena proporção de pacientes pode beneficiar-se do uso semanal de 40 mg.

O uso combinado a metotrexato mostrou-se benéfico em ensaio clínico em que 3 doses de adalimumabe (20, 40, ou 80 mg a cada duas semanas) foram adicionados a esquema de metotrexato e comparados com placebo.44

Em outro estudo, foram randomizados 619 pacientes com uma resposta parcial a metotrexato para receber adalimumabe 40 mg cada duas semanas, 20 mg semanalmente ou placebo adicionalmente à terapia com metotrexato.45 Maior eficácia foi observada nos grupos de adalimumabe comparados com o grupo de placebo, sem diferenças entre os esquemas de administração. Análise radiológica em 52 semanas revelou redução significativa no escore de lesão em ambos os grupos de tratamento de adalimumabe comparados com monoterapia de metotrexato. Seu uso é principalmente limitado pelo perfil de efeitos adversos associado a todos os agentes anti-TNF-a. Veja item
“monitorização” abaixo.

5.2.Apresentações disponíveis

a)Cloroquina: comprimidos de 150mg
b)Hidroxicloroquina: comprimidos de 400mg
c)Sulfassalazina: comprimidos de 500mg
d)Ciclosporina: comprimidos de 10, 25, 50, 100mg e solução oral de 100mg/ml 50ml
e)Leflunomida: comprimidos de 20
f)Infliximabe: frasco-ampola de 100mg
g) Etanercepte: frasco-ampola de 25 mg e frasco-ampola de 50 mg (Redação dada pela PRT SAS/MS nº 411 de 24.07.2008)
h)Adalimumabe: seringa preenchida de 40mg

5.3.Esquemas de Administração

a)Antimaláricos:

Cloroquina é utilizado na dose de 150mg a 900mg/dia. Hidroxicloroquina é utilizado na dose de 400mg/dia até 800mg/dia, sendo a dose limitada pelo risco de ocorrência de eventos adversos. Doses mais elevadas (até 1.200mg/dia) podem ser utilizadas no início do tratamento (primeiras 4 semanas) a fim de se obter resposta terapêutica mais rápida.21,46

b)Sulfassalazina:

A dose alvo é 2 a 3g diários, podendo ser dividida em 2 a 4 tomadas diárias. Dois esquemas de administração são propostos para atingir este alvo:47

·Início com 0,5g ao dia. Aumento da dose em 0,5g em intervalos semanais. Se o paciente fica intolerante, reduz-se a dose em 0,5g por uma semana retornando a aumentá-la após uma semana;

·Início com 0,5g 2 vezes ao dia nos dias 1 a 4. A dose é incrementada em 0,5g na dosagem matinal e 1g na dosagem da noite entre os dias 5 e 8. No 9º dia já se inicia com 2g ao dia dividido em duas tomadas.

c)Metotrexato:

Metotrexato é utilizado em esquema semanal. Foram empregadas doses começando com 7,5mg/semana nos ensaios clínicos que inicialmente demonstraram a eficácia em AR. Doses são aumentadas em 2,5mg/semana conforme necessidade e tolerância até 20 mg/semana. Uso intravenoso em doses até 25mg/semana pode ser considerado para pacientes com doença grave e pouco responsiva.9 Após resposta adequada, redução gradual da dose deve ser considerada.

Esquema de uso a cada 2 semanas pode ser tentado em pacientes com terapia a longo prazo que estejam estáveis e com resposta ótima. Em um estudo com 6 meses de seguimento, por exemplo, 50% dos pacientes puderam ser mantidos neste regime.48

d)Ciclosporina:

A dose inicial recomendada é de 2,5mg/kg/dia dividida em duas doses, podendo ser aumentada a cada 4-8 semanas em 0,5 a 0,75mg/kg/dia não havendo resposta adequada. A dose diária máxima é de 4 mg/kg/dia.49

e)Leflunomida:

A dose usual de leflunomida é 20mg ao dia.

Estudos norte-americanos, justificando a longa meia vida do leflunomida, avaliaram uso de dose de ataque de 100 mg por 3 dias. Estudos europeus que não utilizaram esta dose de ataque observaram menor taxa de efeitos adversos gastrintestinais e diarréia.50 Estudos que avaliaram a adição de leflunomida a esquema com metotrexato também não utilizaram dose de ataque. Desta forma, dose de ataque não é recomendada.51,52

f)Infliximabe:

A dose usual é de 3mg/kg administrado por via intravenosa (em infusão lenta - mínimo de 2 horas) a cada 8 semanas. No início do tratamento é recomendado um esquema de dose de ataque sendo utilizado 3 doses: basal, em duas e seis semanas.

Pacientes que necessitarem de doses mais elevadas e/ou esquemas de intervalos menores53,54 deverão ser avaliados no Centro de Referência.

g) Etanercepte (Redação dada pela PRT SAS/MS nº 411 de 24.07.2008)

A dose recomendada é de 25 mg administrada 2 vezes por semana (com 72-96 horas de intervalo) ou de 50 mg 1 vez por semana, sempre por via subcutânea. (Redação dada pela PRT SAS/MS nº 411 de 24.07.2008)

Metotrexato, corticóides e antiinflamatórios podem ser continuados durante tratamento com etanercepte. Alternância dos locais de injeção entre coxa, abdome e braço superior são recomendados. Injeções subseqüentes devem ser separadas por pelo menos 2,5 centímetros dos locais anteriores.55

h)Adalimumabe:

A dose recomendada é de 40mg administrado por via subcutânea a cada 2 semanas. Em pacientes que tenham contra-indicação absoluta a uso concomitante de metotrexato, o intervalo de dose pode ser reavaliado no Centro de Referência.56

5.4.Estratégia de tratamento

A estratégia de tratamento recomendada é uma estratégia escalonada de combinação de múltiplos medicamentos de diferentes classes. O uso simultâneo de dois ou mais agentes de uma mesma classe está normalmente reservada para MMCDs.

Para se considerar a necessidade de aumento de dose e/ou troca de representante dos MMCDs, são necessários pelos menos 4-6 semanas de tratamento para que se possa observar uma resposta terapêutica.4,9,19 O escalonamento recomendado é:4,19

a)uso de um MMCD (antimalárico, sulfassalazina ou metotrexato);

b)uso de analgésicos e antiinflamatórios não-esteróides se necessário enquanto aguarda efeito máximo dos MMCD;

c)aumento de dose do MMCD;

d)troca de MMCD (usar metotrexato se este não havia sido utilizado anteriormente);

e)uso de corticóide intra-articular se sintomas forem pauciarticulares;

g)associação de MMCD;

h)uso de agentes anti-citocinas.

Foram usadas várias combinações de MMCDs para tratar AR:4,19,57

·Sulfassalazina e antimaláricos
·Sulfassalazina e metotrexato
·Antimaláricos, sulfassalazina e metotrexato
·Ciclosporina e metotrexato
·Leflunomida e metotrexato
·Agentes anti-citocinas e metotrexato

Para pacientes com contra-indicações para o uso de metotrexato, podem ser considerados os seguintes MMCD, agentes anticitocinas e terapias combinadas:59

·Combinação de antimaláricos e sulfassalazina
·Leflunomide
·Agentes anti-citocinas

Antes de se considerar o uso de agentes anti-citocinas em pacientes com doença ativa apesar do uso do metotrexato, o uso de terapias adjuntas como corticóides de terapia intra-articular deve ser considerada.19 Não existe diferença de eficácia entre os agentes anticitocinas disponíveis (infliximabe, etanercepte e adalimumabe), sendo equivalentes entre si para este agravo. Sendo assim, cabe ao Gestor Estadual a definição de qual dos medicamentos será disponibilizado na rede estadual de serviços. Não há evidência de que na falha terapêutica de um destes três agentes possa ser utilizado o outro com expectativa de sucesso de tratamento.

5.5.Benefícios esperados com o tratamento clínico

De maneira geral, os objetivos terapêuticos incluem:60

·Diminuição e controle da dor e rigidez;
·Redução ou prevenção de lesão articular;
·Maximização da funcionalidade articular;
·Prevenção de complicações como osteoporose;
·Melhora da qualidade de vida.

Apesar do tratamento, alguns pacientes progridem para uma doença desabilitante com destruição articular. Nestes pacientes com doença terminal, os objetivos são:4

.Alívio da dor;
·Proteção das estruturas articulares remanescentes;
·Manutenção funcional.

Para estes objetivos, as medidas não-farmacológicas são particularmente importantes.

O prognóstico de pacientes com doença moderada é boa: acima de 50% dos pacientes tratados com antimaláricos melhora.20 Além disso, coorte e estudos controlados sugerem que terapia mais agressiva com metotrexato pode resultar em melhoria em 75 a 80% de pacientes.16,61,62

6.MONITORIZAÇÃO

a)Antimaláricos:

A principal toxicidade dos antimaláricos é lesão retiniana, a qual, embora rara, pode levar a diminuição da acuidade visual. Principal fator de risco para seu desenvolvimento é utilização de doses acima de 800mg ao dia em pacientes com mais de 70 anos de idade.

Pacientes devem ser orientados a, frente à presença de sintomas visuais, principalmente dificuldades de enxergar palavras inteiras ou perda de visão periférica, suspender imediatamente o uso do medicamento.

O objetivo principal da monitorização de pacientes em uso de antimaláricos é detectar toxicidade reversível. Avaliação oftalmológica é recomendada a cada 6-12 meses e, para pacientes com perda de função renal ou em uso há mais de 10 anos, mais freqüentemente.

Outros efeitos adversos incluem sintomas gastrintestinais, miopatia, borramento da visão, dificuldade de acomodação, pigmentação anormal da pele e neuropatia periférica.

b)Sulfassalazina:

Toxicidade hematológica é a mais importante relacionada a sulfassalazina e inclui: leucopenia (1-3%), trombocitopenia, agranulocitose, anemia aplásica e hemólise (em pacientes com deficiência de G6PD).

Monitorização objetiva detecção precoce de alteração hematológica. Avaliação de enzimas hepáticas é recomendada por alguns autores, mas não é consenso.

Outros efeitos mais comuns, mas de menor gravidade, incluem rash cutâneo, fotossensibilidade, cefaléia, alterações do humor, sintomas gastrintestinais (náuseas, vômitos, anorexia, dor abdominal e dispepsia).

c)Metotrexato:

As toxicidades mais graves associadas a metotrexato são fibrose hepática/cirrose, pneumonite e mielossupressão.

Consumo de bebidas alcoólicas enquanto usando metotrexato é desaconselhado devido ao risco de hepatotoxicidade. Abstinência completa é a melhor abordagem. Pacientes que consomem bebidas alcoólicas regularmente e estão pouco dispostos a parar, provavelmente não devem ser tratados com metotrexato.19

Os pacientes precisam ser monitorados para eficácia e efeitos colaterais da terapia a cada quatro a oito semanas. Eficácia deve ser monitorada por contagem de articulações acometidas, melhoria do estado funcional e radiografia periódica das articulações a cada um ou dois anos.19

Toxicidade de metotrexato potencial é monitorada com hemogramas, dosagem de aminotransferases, albumina e interrogatório cuidadoso sobre problemas de sistemas nervoso central, pulmonar e gastrointestinal.19

Uso diário de ácido fólico (1mg) pode reduzir o risco de efeitos adversos hematológicos e gastrintestinais.19

Embora baixas doses de metotrexato não sejam nefrotóxicas, sua excreção é quase exclusivamente pelos rins. Assim, é prudente monitorar função renal e reduzir a dose, ou descontinuar a droga, se insuficiência renal desenvolver.1

d)Ciclosporina:

Função renal (dosagem plasmática de creatinina) deve ser monitorizada a cada 2 semanas nos primeiros 3 meses e, se estável, mensalmente após este período. Havendo incremento de mais de 30% do basal, a dose deve ser diminuída em 0,5 a 1mg/kg, mantendo-se elevada a creatinina, a ciclosporina deve ser suspensa.49

Outros exames laboratoriais a serem monitorizados são perfil lipídico e eletrólitos séricos.

Pressão arterial deve ser monitorizada a cada 2 semanas nos primeiros 3 meses e, se estável, mensalmente após este período. Havendo aumento sustentado da pressão arterial, esta deve ser tratada com medicamentos que não interajam com ciclosporina.49

Sinais e sintomas de infecção devem ser monitorizados, assim como sintomas gastrintestinais, cefaléia e hipertricose, efeitos adversos comuns.

e)Leflunomida:

O risco de toxicidade com leflunomida exige seleção cuidadosa dos pacientes que usarão este medicamento.

Recomenda-se a monitorização de transaminases mensalmente no primeiro mês e a cada 2-3 meses subseqüentemente. Quando utilizado conjuntamente com metotrexato, a monitorização mensal contínua é recomendada.4 Ajuste de dose ou interrupção do tratamento pode ser necessária se elevação de transaminases ocorrer.

f)Infliximabe:

Eventos adversos com este agente incluem dor de cabeça, diarréia, erupção cutânea, faringite, rinite, tosse, infecção respiratória e urinária.63 Estas infecções comuns foram informadas em 32% dos tratados com infliximabe comparados com 21% dos pacientes tratados com placebo mais metotrexato.

Quando infliximabe for usado em combinação com metotrexato, pode haver um risco aumentado de pneumonia ou outras infecções sérias. Isto foi demonstrado em um ensaio clínico no qual a incidência anual de pneumonia era mais alta nesses recebendo uma combinação de infliximabe (3mg/kg ou 6mg/kg) e metotrexato.38 A maioria das pneumonias foi causada por patógenos da comunidade.

Reações relacionadas à infusão ocorrem menos frequentemente quando o uso é associado a metotrexato ou a sulfasalazina, conforme demonstrado em um estudo com 730 pacientes.3

Dados de vigilância pós marketing do FDA em aproximadamente 200.000 pacientes com artrite reumatóide revelaram vários casos de tuberculose (n = 172), principalmente devido a doença reativada. A taxa de incidência para tuberculose entre pacientes portadores de artrite reumatóide tratados com infliximabe é significativamente mais alto que para pacientes com artrite reumatóide ou a população norte-americana em geral (52.5 contra 6.2 por 100,000 por ano).64 A reativação da tuberculose tipicamente ocorre no início do tratamento: 15% dos casos descobertos na terceira infusão
e 97% descobertos até a sexta infusão (aproximadamente 7 meses). Muitos casos (56%) apresentam manifestação extra-pulmonar e em 25% foram disseminados. Micobacteriose atípica também já foi relatado.3

Outras infecções relacionadas são: histoplasmose, listeriose, aspergilose, candidíase, criptococose, nocardiose, citomegalovirose, coccidioidomicose, pneumocistose, entre outras, ou seja, infecções oportunísticas características de pacientes imunodeprimidos.65,66

Alterações hematológicas também podem ocorrer e devem ser monitorizadas. Leucopenia, neutropenia, trombocitopenia e pancitopenia, inclusive fatais, já foram relacionadas a seu uso.37 O tratamento deve ser descontinuado se qualquer uma dessas manifestações ocorrerem.

Risco de doenças neoplásicas também é uma preocupação. Pacientes com artrite reumatóide apresentam um risco maior de desenvolvimento de linfomas. Usuários de infliximabe têm este risco aumentado, embora diferença não tenha atingido significância estatística. 37,67

Comprometimento hepático (insuficiência hepatica aguda, hepatite, colestase e icterícia) já foram descritos, incluindo casos fatais.68

g)Etanercepte:

Etanercepte geralmente é tolerado bem, mas efeitos colaterais sérios podem acontecer. Os eventos adversos mais comuns são reações no local de injeção, ocorrendo em 37% dos pacientes; em geral, as reações são de moderada severidade.55

Foram observadas infecções graves em 22 de 745 pacientes (2.9%). A bula do medicamento foi atualizada para relatar que seis mortes tinham sido associadas a seu uso nos estudos de pós-comercialização. 37 Vigilância pós marketing de mais de 150.000 pacientes tratados com etanercepte revelou 36 casos de tuberculose (a incidência esperada de TB nos Estados Unidos é 8.2 casos por 100,000 anos pacientes), 11 de infecção por micobactérias atípicas, 73 de candidíase, sete de aspergillosis, oito de citomegalovírus, sete de criptococose e um de coccidioidomicose.37 Outras infecções relacionadas são: pneumocistose, esporotricose, histoplasmose, lesteriose, entre outras.65,69

Uma proporção significante de pacientes que desenvolveu tuberculose apresentou manifestações extra pulmonares consistente com infecção em um paciente imunocomprometido.37

Também há preocupações relativas ao uso de etanercepte em pacientes com doença desmielizante.70,71 A FDA observou 17 casos de doença desmielizante ocorridos em pacientes que usaram etanercepte entre 1998 e 2000.71 Sintomas incluíram confusão, ataxia, disestesia e parestesia. Paralisia de nervo facial, neurite óptica, hemiparesia, mielite transversal e síndrome de Guillain-Barré estavam presentes em alguns indivíduos. A incidência de doença desmielizante em pacientes usuários de etanercepte (31 por 100,000 pacientes por ano de exposição) parece ser mais alto que na população geral (4 a 6 por 100,000 por ano).37

Risco de linfoma também é aumentado com o uso de etanercepte, com uma incidência anual de 3 casos por 10.000 pacientes usuários do medicamento.72 Possibilidade de ocorrência de pancitopenia e anemia aplástica também está relatada nas informações de prescrição do laboratório.37

Até o final de 2003, 40 casos de síndrome lupus-like haviam sido descritos.73

h)Adalimumabe:

Entre os efeitos adversos mais comuns estão cefaléia, rash, reações no local da injeção e prurido. Infecções oportunísticas como tuberculose, histoplasmose, aspergilose e nocardiose foram relatados em ensaios clínicos.

Desordens linfoproliferativas ocorreram mais frequentemente entre usuários de adalimumabe do que na população em geral e em portadores de artrite reumatóide.74 Do agentes anti-citocinas, o adalimumabe é o mais novo aprovado na ANVISA e com o menor número de estudos.

7.CENTROS DE REFERÊNCIA

Recomenda-se a criação de Centros de Referência Estaduais constituídos por um Comitê de especialistas nomeados pelo Gestor Estadual para avaliação dos casos complicados e/ou em uso de agentes anti-citocinas. Por se tratar de uma classe nova de medicamentos, recomenda-se também a farmacovigilância nos Centros, a fim de que os pacientes possam ser monitorizados em relação à efetividade e principalmente segurança do tratamento.

8.TERMO DE CONSENTIMENTO INFORMADO

É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais benefícios e riscos deste tratamento, o que deverá ser formalizado por meio da assinatura de Termo de Consentimento Informado.

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TERMO DE CONSENTIMENTO INFORMADO
Cloroquina, Hidroxicloroquina, Sulfassalazina, Metotrexato, Ciclosporina, Leflunomida, Agentes anti-citocinas

Eu,
......................................................................................................, (nome do(a) paciente), abaixo identificado(a) e firmado(a), declaro ter sido informado(a) claramente sobre todas as indicações, contra-indicações, principais efeitos colaterais e riscos relacionados ao uso do(s) medicamento(s) cloroquina, hidroxicloroquina, sulfassalazina, metotrexato, ciclosporina, leflunomida e agentes anti-citocinas indicado( s) para o tratamento da artrite reumatóide.

Estou ciente de que este(s) medicamento(s) somente pode(m) ser utilizado(s) por mim, comprometendo-me a devolvê-lo(s) caso o tratamento seja interrompido.

Os termos médicos foram explicados e todas as minhas dúvidas foram resolvidas pelo médico ............................................................................................ (nome do médico que prescreve).

Expresso também minha concordância e espontânea vontade em submeter-me ao referido tratamento, assumindo a responsabilidade e os riscos pelos eventuais efeitos indesejáveis.

Assim, declaro que:

Fui claramente informado(a) de que o(s) medicamento(s) que passo a receber pode(m) trazer os seguintes benefícios:

·diminuição e controle da dor e rigidez;
·redução ou prevenção de lesão articular;
·maximização da funcionalidade articular;
·prevenção de complicações como osteoporose;
·melhora da qualidade de vida.

Fui também claramente informado(a) a respeito das seguintes contra-indicações, potenciais efeitos colaterais e riscos:

·medicamentos classificados na gestação como categoria B (estudos em animais não mostraram anormalidades nos descendentes, porém não há estudos em humanos; risco para o bebê muito improvável): agentes anti-citocinas e sulfassalazina (no primeiro trimestre);

·medicamentos classificados na gestação como categoria C (estudos em animais mostraram anormalidades nos descendentes, porém não há estudos em humanos; o risco para o bebê não pode ser descartado, mas um benefício potencial pode ser maior que os riscos): cloroquina, hidroxicloroquina, ciclosporina;

·medicamento classificado na gestação como categoria D (há evidências de riscos ao feto, mas um benefício potencial pode ser maior que os riscos) sulfassalazina (no terceiro trimestre);

·medicamentos classificados na gestação como categoria X (estudos em animais ou em humanos claramente demonstram risco para o bebê que suplantam quaisquer potenciais benefícios, sendo a droga contra-indicada na gestação): leflunomida e metotrexato; ·os efeitos colaterais já relatados são:

· cloroquina/hidroxicloroquina: principais reações adversas incluem as oculares: distúrbios visuais com visão borrada e fotofobia, edema macular, pigmentação anormal, retinopatia, atrofia do disco óptico, escotomas, diminuição da acuidade visual e nistagmo. Outras reações incluem problemas emocionais, dores de cabeça, tonturas, movimentos involuntários, cansaço, branqueamento e queda de cabelos, mudanças da cor da pele e alergias leves a graves, náuseas, vômitos, perda de apetite, desconforto abdominal, diarréia, parada na produção de sangue pela medula óssea (anemia aplásica), parada na produção de células brancas pela medula óssea (agranulocitose), diminuição das células brancas do sangue e das plaquetas, destruição das células do sangue (hemólise). Reações raras incluem miopatia, paralisia, zumbido, surdez.

·sulfassalazina: dores de cabeça, sensibilidade aumentada aos raios solares, alergias de pele graves, dores abdominais, náuseas, vômitos, perda de apetite, diarréia, hepatite, dificuldade para engolir, diminuição do número dos glóbulos brancos no sangue, parada na produção de sangue pela medula óssea (anemia aplásica), anemia por destruição aumentada dos glóbulos vermelhos do sangue (anemia hemolítica), diminuição no número de plaquetas no sangue, falta de ar associada a tosse e febre (pneumonite intersticial), dores articulares, cansaço e reações alérgicas.

·ciclosporina: disfunção renal, tremores, aumento da quantidade de pêlos no corpo, pressão alta, hipertrofia gengival, aumento do colesterol e triglicerídeos, formigamentos, dor no peito, infarto do miocardio, batimentos rápidos do coração, convulsões, confusão, ansiedade, depressão, fraqueza, dores de cabeça, unhas e cabelos quebradiços, coceira, espinhas, náuseas, vômitos, perda de apetite, gastrite, úlcera péptica, soluços, inflamação na boca, dificuldade para engolir, hemorragias, inflamação do pâncreas, prisão de ventre, desconforto abdominal, síndrome hemolítico-urêmica, diminuição das células brancas do sangue, linfoma, calorões, hipercalemia, hipomagnesemia, hiperuricemia, toxicidade para os músculos, disfunção respiratória, sensibilidade aumentada a temperatura e reações alérgicas, toxicidade renal e hepática, ginecomastia.

·metotrexato: convulsões, encefalopatia, febre, calafrios, sonolência, queda de cabelo, espinhas, furúnculos, alergias de pele leves a graves, sensibilidade à luz, alterações da pigmentação da pele e de mucosas, náuseas, vômitos, perda de apetite, inflamação da boca, úlceras de trato gastrointestinal, hepatite, cirrose e necrose hepática, diminuição das células brancas do sangue e das plaquetas, insuficiência renal, fibrose pulmonar, diminuição das defesas imunológicas do organismo com ocorrência de infeccções.

·leflunomida: pressão alta, dor no peito, palpitações, aumento do número de batimentos do coração, vasculite, varizes, edema, infeccções respiratórias, sangramento nasal, diarréia, hepatite, náuseas, vômitos, perda de apetite, gastrite, gastroenterite, dor abdominal, azia, gazes, ulcerações na boca, pedra na vesícula, prisão de ventre, desconforto
abdominal, sangramento nas fezes, candidíase oral, aumento das glândulas salivares, boca seca, alterações dentárias, distúrbios do paladar, infecções do trato genitourinário, ansiedade, depressão, fraqueza, dores de cabeça, tonturas, febre, sonolência, distúrbios do sono, formigamentos, alteração da cor e queda de cabelo, alergias de pele, coceira, pele seca, espinhas, hematomas, alterações das unhas, alterações da cor da pele, úlceras de pele, hipocalemia, diabete mélito, hiperlipidemia, hipertireoidismo, desordens menstruais, dores pelo corpo, alteração da visão, anemia, infecções, alteração da voz.

· agentes anti-citocinas: esta classe de medicamentos que inclui o adalimumabe, etanercepte e infliximabe pode ocasionar reações no local da aplicação como dor e coceiras, dor de cabeça, tosse, náuseas, vômitos, febre, cansaço, alteração na pressão arterial até reações mais graves que incluem infecções oportunísticas fúngicas e bacterianas como tuberculose, histoplasmose, aspergilose e nocardiose, podendo, em casos raros, ser fatal ·medicamentos contra-indicados em casos de hipersensibilidade (alergia) aos fármacos;

·o risco de ocorrência de efeitos adversos aumenta com a superdosagem.

Estou ciente de que posso suspender o tratamento a qualquer momento, sem que este fato implique qualquer forma de constrangimento entre mim e meu médico, que se dispõe a continuar me tratando em quaisquer circunstâncias.

Autorizo o Ministério da saúde e as Secretarias de Saúde a fazer uso de informações relativas ao meu tratamento desde que assegurado o anonimato.

Declaro, finalmente, ter compreendido e concordado com todos os termos deste Consentimento informado.

Assim, o faço por livre e espontânea vontade e por decisão conjunta, minha e de meu médico.

O meu tratamento constará do(s) seguinte(s) medicamento( s):

cloroquina

hidroxicloroquina

sulfassalazina

metotrexato

ciclosporina

leflunomida

agentes anti-citocinas:

adalimumabe

etanercepte

infliximabe

Observações:

1.O preenchimento completo deste Termo e sua respectiva assinatura são imprescindíveis para o fornecimento do medicamento.

2. Este Termo será preenchido em duas vias: uma será arquivada na farmácia responsável pela dispensação dos medicamentos e a outra será entregue ao paciente.